Extracto
Antecedentes
La creciente evidencia de estudios recientes ha puesto de manifiesto la asociación de microARN-21 (MIR 21) con los resultados en múltiples tipos de cáncer, pero los resultados inconsistentes se han reportado, que racionalizó un resumen y análisis de los datos disponibles para investigar el papel pronóstico de miR-21.
Materiales y Métodos
Elegible se identificaron estudios a través de varias estrategias de búsqueda y evaluaron la calidad. Los datos se obtuvieron a partir de estudios en cuanto a las características basales y estadísticas clave como la razón de riesgo (HR), intervalo de confianza del 95% (IC) y
valor de p
, los cuales fueron utilizados para calcular el tamaño del efecto combinado.
se incluyeron
Resultados
25 estudios en el meta-análisis para evaluar el papel pronóstico de miR-21 en tumores malignos. Elevada miR-21 se demostró el nivel de predecir moderadamente pobre supervivencia global (SG) (HR = 1.903 IC, 95%: 1,713 a 2,113,
P
= 0,000) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) (HR = CI 1.574, 95%: 1,139 a 2,175,
P
= 0,006) en el modelo de efectos fijos y aleatorios, respectivamente. Es importante destacar que el análisis de subgrupos reveló una asociación significativa entre el aumento del nivel de miR-21 en el tejido canceroso y estado de supervivencia peor. Por otra parte, la sobre expresión de miR-21 fue un factor pronóstico independiente para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y los pacientes con cáncer de páncreas, con el CR agrupado siendo 2.153 (IC del 95%: 1,693 a 2,739,
P
= 0.000 IC) y 1.976 (95%: 1,639 a 2,384,
P
= 0,000)
Conclusiones
El exceso de expresión de miR-21, especialmente en cancerosa. tejido, era efectivamente predictivo de peor pronóstico en diversos carcinomas. No invasiva circulante MIR-21, sin embargo, mostraron modesta capacidad de discriminar los resultados. Las principales preocupaciones acerca de miR-21 estandarización del ensayo y la selección de la muestra deben ser abordados por completo antes de su aplicación práctica en el manejo del cáncer de
Visto:. Zhu W, Xu B (2014) microARN-21 Identificado como predictor de cáncer resultado: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (8): e103373. doi: 10.1371 /journal.pone.0103373
Editor: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Centro de Cáncer & amp; Research Institute, Estados Unidos de América
Recibido: 25 Febrero, 2014; Aceptado: June 29, 2014; Publicado: 6 Agosto, 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhu, Xu. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales subvención [81372830], Beijing esperanza Fondo Especial Run [LC2013L09] y capital característica clínica Fondo de Investigación Aplicada [Z141107002514010]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los microARN (miRNA) representan una clase evolutivamente conservados de pequeñas moléculas de ARN no codificantes endógenas que son aproximadamente 18-25 nucleótidos de longitud y la expresión génica post-transcripcionalmente modular de una manera específica de la secuencia [1] - [ ,,,0],3]. Estas pequeñas reguladores principalmente de función a través de la vinculación con los sitios complementarios dentro de la región no traducida 3 '(UTR) del ARN mensajero diana (ARNm), que conducen a la supresión ya sea de la traducción o degradación de ARNm [4] - [6]. Se estima que miRNAs potencialmente puede regular hasta 30% de todos los genes que codifican proteínas humanos [7]. Desde la identificación inicial de miRNAs en 1993 [4], se ha hecho un progreso espectacular en la revelación de su papel en los procesos biológicos vitales tales como la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y control del ciclo celular [8], [9]. Durante la última década, estudios de perfiles han identificado miRNAs que se expresan de forma aberrante en una variedad de cánceres humanos, y su asociación con el cáncer ha llevado a la clasificación funcional de miRNAs en oncogénicos (oncomiRs) y miRNAs supresores de tumores. OncomiRs generalmente inhiben la expresión de genes supresores de tumores y /o genes que están involucrados en la apoptosis y la diferenciación celular [10], [11], entre los que miR-21 ha sido la exploró más ampliamente una en neoplasias humanas de diversos orígenes.
la evidencia sobre el papel pro-neoplásica de miR-21 a partir de estudios clínicos fundamentales y es alentador. Cuando altamente expresado, se observó mir-21 para promover la proliferación celular, la supervivencia, la invasión y la migración en múltiples líneas celulares de cáncer [12] - [14]. Mientras tanto, knock-down de miR-21 mediante oligonucleótidos antisentido causado notable disminución en la supervivencia de las células cancerosas en el crecimiento in vitro y el tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto murino, que fue acompañada por la expresión disminuido de proteína anti-apoptótica Bcl-2 y mejorada apoptosis [15] - [20]. Desde el primer informe sobre su sobre-expresión en el glioblastoma en 2005 [16], miR-21 se ha encontrado hasta reguladas en una amplia gama de tumores malignos [21] - [24], lo que indica su papel diagnóstico de pacientes con cáncer de distinción de individuos sanos. Más importante aún, los estudios recientes que investigan su asociación con los resultados del cáncer han dado a conocer el valor pronóstico de miR-21, con su alta expresión de la predicción de peor supervivencia en enfermedades malignas como el cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, etc. [25] - [31]. Sin embargo, el consenso no se ha alcanzado en cuanto a la fiabilidad de miR-21 como un biomarcador pronóstico en el cáncer debido a algunos resultados opuestos [32] - [35]. Teniendo en cuenta la debilidad de un estudio individual, es necesario llevar a cabo un meta-análisis para hacer frente a la inconsistencia de la literatura con un resumen de los hallazgos disponibles de forma sistemática.
En el presente estudio, se realizó un metanálisis para evaluar el pronóstico importancia de miR-21 en el cáncer. Desde preliminar, la evidencia existente sobre la asociación de miR-21 con la supervivencia de páncreas y CPNM, se realizó un subgrupo específico del cáncer analiza para aclarar la correlación de miR-21 con estos dos tumores malignos. Como para el cáncer colorrectal sin embargo, la gran mayoría de los estudios disponibles demostró que el miR-21 sobre-expresión podría predecir la supervivencia de los pobres en el cáncer colorrectal, lo que hizo menos necesario volver a probar hallazgo previo en nuestro estudio. Además, también se exploraron implicaciones para la investigación futura y la viabilidad de su aplicación en la práctica clínica.
Materiales y Métodos
El meta-análisis se llevó a cabo siguiendo las directrices de los meta-análisis de estudios observacionales en el grupo de Epidemiología (MOOSE) [36].
estrategia de búsqueda y estudio de selección
MEDLINE, y en la Cochrane Library bases de datos electrónicas se realizaron búsquedas sistemáticas para identificar los estudios relevantes publicados desde 1966 al 19 de diciembre 2013 utilizando los siguientes tres conjuntos de palabras clave y su combinación: "microARN 21", "cáncer o carcinoma o tumor o neoplasia o cáncer" y "pronóstico o supervivencia o la mortalidad o la muerte o la recaída o recurrencia o metástasis o el resultado". Los títulos y resúmenes de las publicaciones fueron revisados cuidadosamente. Además, una búsqueda manual se realizó utilizando referencias de la literatura relevante para identificar más estudios elegibles.
Los estudios elegibles inscrito participantes con diagnóstico de un determinado tipo de tumor sólido, que mide la expresión de miR-21 en tejidos cancerosos o sistema circulatorio e investigó la asociación entre el nivel de expresión de miR-21 y el estado de supervivencia. Los artículos fueron excluidos si fueran artículos no están en inglés, artículos de revisión, cartas, análisis económicos, o estudios de laboratorio. Otros criterios de exclusión incluyeron estudios que analizan un conjunto de miRNAs en conjunto, los estudios que se dividen los pacientes de acuerdo a la no dicotómica de miR-21 niveles de expresión y estudios que carecen de información clave, como razón de riesgo (HR), intervalo de confianza del 95% (IC) y
P
valor. Cuando se identificaron varias publicaciones acerca de un estudio, sólo aquellos que representen la última referencia e informando de los resultados se incluyeron.
Evaluación de la calidad
Después de una lista de comprobación de revisión crítica del Centro Cochrane holandés propuesto por el alce, se evaluó sistemáticamente la calidad de todos los estudios incluidos [36]. Los principales elementos a evaluar son los siguientes: (i) descripción clara de la población de estudio y el origen del país, (ii) descripción clara del tipo de enfermedad, (iii) descripción clara del diseño del estudio, (iv) una definición clara de los resultados del cáncer, ( v) una explicación clara de la medición de miR-21, (vi) una clara definición de valor de corte de nivel de miR-21 y (vii) la duración suficiente del seguimiento. Si un estudio no pudo especificar información sobre cualquier aspecto indicado anteriormente, se excluiría a fin de no poner en peligro la calidad de los meta-análisis.
La extracción de datos y la conversión
Los datos se obtuvieron a partir de todos los estudios elegibles, por duplicado, por dos revisores independientes. Las discrepancias se resolvieron mediante consulta con un tercer revisor. Los datos fueron recogidos en relación a los siguientes aspectos: (i) datos de la publicación: el apellido del primer autor, año de publicación y el estudio de diseño; (Ii) las características basales de la población de estudio: país, tamaño de la muestra, el sitio y la estadificación del cáncer; (Iii) la muestra de miR-21 de ensayo, el método y el valor de corte de nivel de miR-21 y (iv) recursos humanos del aumento de miR-21 para la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de recaída (RFS) o la supervivencia libre de enfermedad ( DFS), así como su IC del 95% y
P
valor. En la mayoría de los casos, directamente derivados de recursos humanos e IC del 95% desde el artículo original, con un HR & gt; 1 se asocia con un riesgo elevado de mortalidad o recurrencia. Si HR y 95% CI estaban ausentes, se extrajeron el número total de muertes o recurrencias observadas y el tamaño de la muestra en cada grupo para el cálculo de los recursos humanos como se describe anteriormente [37]. Si sólo las curvas de Kaplan-Meier estaban disponibles, los datos se extrae de los gráficos de supervivencia y luego un HR estimada se calculó como se describe anteriormente [37].
El análisis estadístico
Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios incluidos mediante la prueba Q de Cochran y estadística de I cuadrado Higgins. Un modelo de efectos aleatorios (Der Simonian y Laird método) fue adoptado como el método de la unión si se observó una heterogeneidad significativa (
P Hotel & lt; 0,05), mientras que el modelo de efectos fijos se aplicó en ausencia de heterogeneidad entre los estudios (
P Hotel & gt; 0,05). El sesgo de publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo con prueba del indicador del sesgo Egger [38]. Se realizó un análisis de sensibilidad (análisis de influencia) para probar la robustez del tamaño del efecto combinado era a la eliminación de los estudios individuales. Un estudio individual se sospecha que tienen una influencia excesiva si la estimación puntual fue fuera del IC del 95% del tamaño del efecto combinado después de que se eliminó del análisis. Se realizó un análisis de subgrupos en función del tipo de muestra recogida y el sitio del cáncer. Todos los
P
valores fueron de dos caras, con
P Hotel & lt; 0,05 considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis se realizaron utilizando Stata version12.0 (Stata, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Literatura y detección estudian las características
La figura 1 presenta el proceso de la consulta de publicaciones y la selección de los estudios. Después preliminar de búsqueda en línea, 594 artículos originales relativos a mir-21 y pronóstico del cáncer se recuperaron de EMBASE, MEDLINE y las bases de datos de la biblioteca Cochrane. 548 documentos fueron excluidos del presente estudio después de la revisión manual de los títulos, resúmenes y palabras clave porque eran artículos de revisión, cartas, estudios de laboratorio, las contribuciones no están en inglés o irrelevantes para el análisis actual. Los textos completos de los 46 artículos restantes fueron cuidadosamente revisados y valorados, y 22 artículos fueron retirados aún más debido a la clasificación no dicotómica de miR-21 niveles de expresión o falta de estadísticas clave, tales como recursos humanos, IC del 95% y
P
valor. De los 29 estudios candidatos de 24 trabajos publicados, un estudio evaluó una serie de miRNAs en su conjunto [39] 1, el artículo no ha proporcionado información concreta sobre el cáncer puesta en escena [40], y 2 estudios fueron considerados inelegibles debido a la generalización comprometida ya que el los datos se deriva de los pacientes de cáncer restringidas a una cierta etapa [41], [42]. Finalmente, 25 estudios en todo fueron incluidos en el meta-análisis para evaluar el papel pronóstico de miR-21 en tumores malignos.
Las principales características e información básica de los estudios elegibles se resumen en la Tabla S1. Los estudios incluyeron a 3.038 pacientes de los Estados Unidos, el Reino Unido, Canadá, Italia, Noruega, Grecia, Dinamarca, China, Taiwán y Japón. Todos los estudios eran retrospectivos, que se ocupa de una amplia gama de carcinomas incluyendo el cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, melanoma, glioma, cáncer gástrico, cáncer oral, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales y cáncer de próstata. La mayoría de los estudios examinó la expresión de miR-21 en el tejido canceroso, pero 6 estudios específicos suero de la sangre como una fuente de interés. Cabe destacar que, en un estudio Ota y sus colegas intentaron para cuantificar el nivel de miR-21 en la médula ósea obtenidas de pacientes con cáncer de mama. La hibridación in situ (ISH) se aplicó en dos estudios aunque cuantitativa en tiempo real PCR (qRT-PCR) se mantuvo como la forma predominante de la detección de miR-21. 15 estudios adoptaron el cambio veces la mediana como el valor de corte de miR-21 expresión, con 2 veces, 5 veces y media veces el cambio utilizado en los otros estudios. 7 de los 25 estudios se exploró la asociación de miR-21 con la supervivencia libre de enfermedad (DFS), la supervivencia libre de recaída (RFS) o el tiempo hasta la progresión (TTP), y 18 se centró en su relación con la supervivencia global (OS) de cáncer pacientes.
Mir-21 y la supervivencia global
Figura 2A muestra el diagrama de bosque del análisis sobre mir-21 y la SG. 18 estudios en todo fueron sometidos a análisis. El modelo de efectos fijos se utilizó para calcular el tamaño del efecto combinado debido a la ausencia de heterogeneidad entre los estudios (I
2 = 33,0%,
P = 0,087)
. Mir-21 de alta expresión se ha demostrado para predecir pobres moderados OS independencia de la obra de cáncer (HR = 1.903 IC, 95%: 1,713 a 2,113,
P
= 0,000). Posteriormente se realizó un análisis de subgrupos según los tipos de muestra para el ensayo de miR-21, es decir, el tejido canceroso y suero sanguíneo. A los 14 estudios que utilizan tejidos congelados o frescos, por el modelo de efectos fijos, el CR agrupado para el sistema operativo fue de 1.986 (IC del 95%: 1,760 a 2,241,
P
= 0,000), lo que sugiere que la sobreexpresión de MIR- 21 en tejidos de cáncer fue predictivo de un resultado peor. En cuanto a los 4 estudios de suero de orientación MIR-21, resultó que el nivel elevado de miR-21 en suero se asocia con el pronóstico no deseable, con el HR combinado para el sistema operativo siendo 1,669 (IC del 95%: 1,351 a 2,062,
P
= 0.000).
fijo (A) y al azar el modelo B) efecto (se utilizó como método de combinación, respectivamente. Los estudios se estratificaron basado en el tipo de muestra: 1 para el tejido canceroso y 2 para la circulación de miR-21. * Análisis sobre mir-21 y DFS después de la omisión del estudio realizado por Jiang et al.
Mir-21 y la supervivencia libre de enfermedad
La figura 2B muestra los resultados del análisis de 7 Los estudios acerca de DFS. No se detectó heterogeneidad evidente entre los siete estudios (I
2 = 66,1%,
P
= 0,007), que racionalizan la exploración adicional de revelar los factores que contribuyen a esta heterogeneidad. El HR combinada se calcula que es (IC del 95%: 1,139 a 2,175,
P
= 0,006) 1,574 por el modelo al azar, proporcionando indicios de que el aumento de expresión de miR-21 se correlacionó con una menor SLE de pacientes con cáncer.
subgrupos y análisis de sensibilidad de los estudios DFS
con el fin de especificar el origen de la heterogeneidad de los estudios DFS fueron estratificados basan en los tipos de especímenes, sin embargo, la heterogeneidad prominente fue identificado de nuevo dentro de ambos grupos (2 Los estudios en que circula grupo MIR-21 I
2 = 78,9%,
P = 0,029
; 5 estudios en el tejido MIR-21 el grupo I
2 = 69,1%,
P
= 0,012) (Fig. 2B). Sin embargo, la heterogeneidad sustancial también podría atribuirse a la amplia gama de orígenes de las cohortes del estudio, por lo que a continuación se introdujeron en el análisis de subgrupos de los estudios realizados por los países de la población estudiada (países asiáticos y no asiáticos). A un grado enorme heterogeneidad se disolvió dentro de los tres estudios no asiáticos (I
2 = 0,0%,
P = 0,791
) en lugar de los cuatro estudios asiáticos (I
2 = 78,5%,
P
= 0,003), y elevado miR-21 se manifestó como más indicativo de DFS acortada en pacientes con cáncer no asiáticos (HR = 1,951, IC del 95%: 1,257 a 3,027,
P =
0,003) que las cohortes de Asia (HR = 1,445 IC del 95%: 0.952-2.193,
P = 0,084
)
Figura S1 expuso los resultados del análisis de sensibilidad, a través del cual se descubrió que. el estudio realizado por Jiang et al [43] tuvo una influencia excesiva sobre el CR agrupado para DFS de todos los cánceres. Después de la exclusión del estudio realizado por Jiang et al, la heterogeneidad entre los estudios DFS fue significativamente disminuido (I
2 = 50,4%,
P = 0,073
), y no se observó ninguna diferencia entre el eminente CR agrupado recientemente derivados (1.753, 95% CI: 1,258 a 2,442,
P
= 0,001) y la original (IC 1.574, 95%: 1,139 a 2,175,
P
= 0,006), lo que implicaba la resultado combinado fue considerablemente más robusta (Fig. 2B).
análisis de cáncer-específica
a continuación nos dispusimos a arrojar luz sobre el papel pronóstico de miR-21 en ciertos tipos de cáncer. La figura 3A representa el diagrama de bosque del análisis de los estudios de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Tres estudios que incluían a 405 pacientes de EE.UU., China, Japón y Noruega pasaron por análisis. la heterogeneidad entre los estudios estaba ausente (I
2 = 0,0%,
P = 0,701
). Obviamente, la sobre-expresión de miR-21 fue un factor pronóstico independiente para pacientes con CPNM, con ser el CR agrupado 2.153 según el modelo de efectos fijos (IC del 95%: 1,693 a 2,739,
P
= 0,000). Cuando se trataba de cáncer de páncreas, 8 estudios con 831 participantes de EE.UU., el Reino Unido, Italia, China y Japón fueron puestos a análisis, que muestra una gran homogeneidad (I
2 = 0,0%,
P =
0,530). modelo de efectos fijos y se aplicó el CR agrupado fue 1.976. (IC del 95%: 1,639 a 2,384,
P
= 0,000), mostrando asociación significativa entre el aumento del nivel de miR-21 y el estado de la supervivencia del cáncer de páncreas peor (figura 3B ). Además, los estudios sobre el NSCLC y cáncer de páncreas fueron estratificados además por el tipo de muestra, y se descubrió que tanto el tumor y circulan MIR-21 sobre-expresión se mantuvo predictivo de los resultados del cáncer indeseable.
modelo de efectos fijos se utilizó como el método de la unión. Los estudios se estratifican basan en el tipo de muestra:. 1 para el tejido canceroso y 2 para la circulación de miR-21
El sesgo de publicación
Finalmente, el sesgo de publicación de los estudios incluidos se evaluó mediante gráfico de embudo y la prueba de Egger, que se resume en la figura 4. la figura 4D exponen los resultados de la prueba de Egger, que fue utilizado para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. El sesgo de publicación no se detectó en el análisis global de 25 estudios matriculados (
P = 0,055)
. A los dieciocho estudios OS prueba de Egger no reveló evidencia de sesgo de publicación (
P = 0,150
), mientras que con los estudios de siete DFS existía un sesgo de publicación (
P = 0,048
). Similares resultados se demostraron en el gráfico en embudo (Fig. 4A-C).
gráficos de embudo previstas estimación gráfica de sesgo para los estudios generales (A), estudios de OS (B) y los estudios de DFS (C), respectivamente. se resumen las principales estadísticas de la prueba de Egger (D).
Discusión
En la actual meta-análisis que agruparon los estudios de alta calidad mundial y atañen a mir-21 y el pronóstico del cáncer, que era demostrado que la sobre expresión de miR-21, especialmente en los tejidos cancerosos, era efectivamente de predicción de la supervivencia pobre en una variedad de tipos de cáncer, tanto en términos de OS y DFS. Para el NSCLC y el cáncer de páncreas, se verificó asociación significativa entre la concentración elevada de miR-21 y peor supervivencia a largo plazo
.
Los estudios de ajuste SG como criterio principal de valoración fueron en gran medida homogénea, lo que hizo que sea relativamente seguro concluir que alto nivel de tejido o de circulación MIR-21 fue predictivo de OS reducida. Sin embargo se debe tener cuidado al interpretar los resultados del análisis de los estudios de DFS, que presentaban una heterogeneidad importante. En el análisis de subgrupos según el tipo de muestra, nivel de miR-21 en tejidos cancerosos (HR = 1,725 IC del 95%: 1.073-2.775,
P = 0,024
) en lugar de suero de la sangre (HR = 1,403, 95% CI: 0,769 a 2,558,
P = 0,269
) se asoció con una disminución de DFS en múltiples tipos de cáncer. Para resumir, promovido MIR-21 nivel en tejidos de cáncer se relaciona con un mayor riesgo de recaída y mortalidad mientras que la fuerza predictiva de hacer circular MIR-21 sólo se aplica a OS dado el análisis de los estudios disponibles.
Desde el reconocimiento inicial de la asociación de miR-21 con el cáncer en 2005 [16], miR-21 se ha destacado como los miRNAs más ampliamente exploradas. Estudios recientes que involucran líneas celulares de cáncer y modelos de xenoinjertos han implicado el papel oncogénico de miR-21. La evidencia acumulada ha apoyado MIR-21 como un biomarcador de diagnóstico y pronóstico potencial en diversos carcinomas. En nuestro estudio de meta-análisis, se concluyó preliminarmente que el nivel MIR-21 facilita la predicción de la supervivencia a largo plazo en los cánceres, incluyendo el NSCLC y el cáncer de páncreas, lo que valida aún más el valor pronóstico de este oncomir. Como cuestión de hecho, la asociación de destacar entre aberrante MIR-21 expresión y la supervivencia de los pobres podría ser mejor iluminado por su papel indispensable en la carcinogénesis y la cascada metastásica. Los últimos hallazgos han arrojado luz sobre los mecanismos oncogénicos subyacentes de miR-21, que ejercieron una profunda influencia sobre las características básicas de cáncer, incluyendo la proliferación celular, apoptosis, diferenciación, invasión y la migración [8] - [11]. El gen miR-21 se encuentra en el cromosoma 17q23.2 dentro del sitio frágil común FRA17B, que se observa con frecuencia que se amplifica en numerosos tumores malignos [21]. De gran importancia, el efecto oncogénico de miR-21 podría ser explicado principalmente por sus objetivos transcripcional y vías de señalización corriente abajo. Hasta el momento, objetivos validados de miR-21 incluyen la muerte celular programada 4 genes (PDCD4), tropomiosina 1 (TPM1), fosfatasa y tensina homólogo (PTEN), proteína de condensación de los cromosomas G (NCAPG), reticulon 4 isoforma A (RTN4) y otra genes relacionados con el cáncer [12] - [15], [17], [44] - [46]. En total, las vías celulares vitales que regulan la proliferación celular, la apoptosis y el ciclo celular, tales como Ras [47], p53 [48], PI3K-Akt-mTOR vía [49], así como genes diana componen una intrincada red de miR-21 de modulación .
a medida que la creciente evidencia de los estudios retrospectivos indicó MIR-21 como marcador tumoral prometedor, una serie de análisis cuantitativos se llevaron a cabo sobre la base de los estudios publicados para ayudar a determinar su valor diagnóstico y pronóstico. Un metaanálisis realizado por Xia et al demostraron que en el cáncer colorrectal alto nivel MIR-21 fue moderadamente predictivo de la supervivencia global desfavorable (HR = 1,76; IC del 95%: 1,34 a 2,32,
P
= 0,000) [ ,,,0],50]. Sobre la base de 17 estudios, Fu et al informaron de una revisión sistemática y meta-análisis que el miR-21 sobreexpresión predice la supervivencia global y libre de enfermedad peor en varios tipos de cáncer, incluyendo carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas (HNSCC) y el sistema digestivo cánceres, con el CR agrupado siendo 1,69 (IC del 95%: 1,33 a 2,16,
P Hotel & lt; 0,001) para el sistema operativo y CI 1,48 (95%: 01.03 a 02.11,
P Hotel & lt; 0,033) para la DFS [51]. Resultados similares fueron obtenidos por Wang et al en su meta-análisis sobre el significado pronóstico de hacer circular el miR-21 en el cáncer humano, que incluyó seis estudios y estimó que el HR combinado para ser 2,37 (IC del 95%: 1,83 a 3,06,
P
= 0,000) [52]. Los datos derivados de los estudios mencionados anteriormente, sin embargo, deben ser traducidos con cautela debido a la heterogeneidad entre los dramática-estudio y la capacidad de la muestra, que justificó su posterior análisis para validar el papel pronóstico de miR-21. En comparación con los meta-análisis anteriores, la actual involucrados hasta 25 estudios de alta calidad, incluyendo numeral recientemente publicados, la mayoría de los que se centraron en el cáncer de páncreas. Como cuestión de hecho, las opiniones están divididas en cuanto a la asociación de la expresión miR-21 con el resultado del cáncer de páncreas y en últimas años de investigación extensa traslacional ha arrojado luz sobre esta controversia. En el presente trabajo, se realizó un análisis de subgrupos de los estudios de cáncer de páncreas, lo que sumado evidencia convincente de que el miR-21 sobre-expresión predijo redujo la supervivencia, independientemente de su tipo de muestra. En particular, hemos creado e implementado criterios de inclusión y exclusión exigentes para garantizar la calidad de los estudios involucrados y por lo tanto la fiabilidad de los resultados agrupados. Por ejemplo, si un estudio aborda s serie de miRNAs y no evaluó cada miARN por su correlación con la supervivencia de forma independiente, que no sería seleccionada por ser menos representativo y relevante para nuestra investigación. A diferencia de los meta-análisis anteriores, el presente trabajo prestado gran atención a los detalles del diseño del estudio y la presentación de datos en la evaluación de la calidad. Un estudio se presume que exhibir generalización comprometida y luego rechazada si no especificaba el estadio del cáncer de sus participantes o que simplemente se trataba de pacientes de una determinada etapa. Por otra parte, con el fin de garantizar la homogeneidad de los estudios matriculados y en consecuencia la fiabilidad del resultado agrupado dos estudios [42], [53] que mide el miR-21 expresión continua fueron excluidos, pero los dos estudios informó que los altos niveles de miR-21 se relacionó con escasa supervivencia en el cáncer, lo que era coherente con nuestra conclusión en el metanálisis actual. De importancia, el sistema operativo incluido y estudios DFS ambos fueron puestos a análisis estratificado de acuerdo a las fuentes de miR-21. Por lo que sabemos, nuestro estudio fue único al proceder de este análisis de subgrupos y la evidencia cuantitativa inicial suministrada sobre el valor pronóstico de circulante y tisular MIR-21, respectivamente. Además, en presencia de heterogeneidad entre los estudios DFS, se realizó la mayor sensibilidad y análisis de subgrupos, que era obviamente ausente de los meta-análisis anteriores pertinentes, para rastrear el origen de la heterogeneidad. Por eso quiere decir que cumplimos una exploración exhaustiva y llegamos a conclusiones objetivas e imparciales.
No obstante, el presente estudio meta-análisis tiene varias limitaciones. Para empezar, existía una heterogeneidad significativa entre los estudios DFS, que se debió principalmente a una relativa escasez de estudios que evalúan DFS como un resultado. La divergencia de estudios incorporaron también se atribuye probablemente a la diferencia en las características demográficas de los participantes, el sitio del cáncer, la duración del seguimiento, tipo de muestra, el método de ensayo y el valor de corte de nivel de miR-21. En el análisis de subgrupos de los estudios DFS, la heterogeneidad fue eliminado en los estudios no asiáticos (I
2 = 0,0%), y se descubrió que el aumento de miR-21 expresión se correlacionó con DFS acortada en pacientes con cáncer no asiáticos. Con el fin de minimizar la influencia de confusión de la heterogeneidad, se utilizó el modelo de efectos aleatorios en el agrupamiento de tamaño del efecto. Por otra parte, en la conclusión final de nuestro análisis nos falló para especificar la definición de miR-21 sobre-expresión debido a la inconsistencia en los valores de corte de miR-21 de nivel entre los estudios incluidos. Por otra parte, los resultados del análisis de los estudios de NSCLC deben ser interpretados con precaución debido a la relativamente pequeño tamaño de la muestra (405 participantes). Además, en el análisis de DFS estudia la investigación realizada por OTA y otros, que cayó en la que circula MIR-21 subgrupos, se mide el nivel MIR-21 en la médula ósea y el resultado derivado podría no aplicarse adecuadamente a las que circula el miR-21. Por último, pero no menos importante, se detectó sesgo de publicación en los estudios de DFS, que indica que los estudios con resultados positivos tenían más probabilidades de ser comunicados y publicados que pueda introducir sobre-estimación del CRI agrupado.
Junto con los resultados anteriores, nuestro estudio ha proporcionado pruebas convincentes de apoyo MIR-21 como un biomarcador pronóstico prometedor para el cáncer. Sin embargo, varias consideraciones tienen que ser entregados a través de su aplicación clínica. En primer lugar, se debe dar prioridad a la normalización de miR-21 Procedimiento de ensayo, incluyendo los métodos de ensayo (QRT-PCR, ISH, IHC, etc.), selección de ARN de referencia interno y lo más importante, el valor de corte del MIR 21 nivel de expresión. En gran medida, la divergencia de resultados contemporáneos sobre el valor pronóstico de miR-21 podría ser acreditado a la inconsistencia metodológica. El enfoque para establecer valor de corte de miR-21 expresión variaba entre los diferentes estudios, lo que obviamente es la principal preocupación debía ser resuelto antes de su aplicación clínica. Determinación de los patrones globales de expresión de miR-21 se logro significativamente puntual de consenso final. Además, en nuestro estudio de circulación mir-21 sólo se muestra modesta capacidad de discriminar los resultados, aunque se ha propuesto activamente como un indicador no invasivo de pronóstico de tumores malignos en numerosos últimos años. Controversia existía en abundancia sobre la eficacia auténtica de células libres de miR-21 en la diferenciación de los resultados. De acuerdo con Chen et al [54], extracelular mir-21 probablemente se originó a partir de células normales y /o lisadas-tumorales en los fluidos corporales, lo que sin duda crean interferencias en los resultados obtenidos. son necesarios para hacer frente a esa discrepancia y aclarar el valor pronóstico de hacer circular MIR-21 más estudios.
En resumen, nuestro estudio ha demostrado que la sobre expresión de miR-21 era efectivamente predictivo de peor pronóstico en diversos carcinomas. Aumento del nivel de miR-21 en tejidos cancerosos se asoció con una reducción OS y DFS aunque elevados circulantes MIR-21 era sólo indicativos de mala OS. En el futuro se justifican más estudios clínicos para confirmar el papel pronóstico de miR-21 antes de su aplicación práctica en el manejo del cáncer.
Apoyo a la Información
Figura S1.
Los análisis de sensibilidad de los estudios relativos a mir-21 y DFS
doi:. 10.1371 /journal.pone.0103373.s001 gratis (TIF)
Tabla S1.
Resumen de las características de los estudios matriculados
doi:. 10.1371 /journal.pone.0103373.s002 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0103373.s003 gratis (DOC)