Extracto
cáncer renal metastásico se manifiesta varias firmas de expresión génica. Desviación en la expresión de miRNAs maduros se ha relacionado con cánceres humanos. Importancia de miR-21 en carcinomas de células renales se propone de estudios de perfiles utilizando muestras de tejido tumoral. Sin embargo, todavía no se ha demostrado el papel de la función de miR-21 en la causa de la proliferación de células de cáncer renal y la invasión. El uso de células cultivadas de carcinoma renal, que demuestran una mayor expresión de miR-21 madura junto con pre-y pri-miR-21 por el aumento de la transcripción en comparación con las células epiteliales de los túbulos proximales normales. La sobreexpresión de miR-21 Esponja para saciar endógenos de miR-21 niveles inhibió la proliferación, la migración y la invasión de las células de cáncer renal. En la ausencia de mutación en el gen supresor de tumores PTEN, los niveles de proteína PTEN son frecuentemente downregulated en el cáncer renal. Se demuestra que el miR-21 metas PTEN ARNm 3 'sin traducir región para disminuir la expresión de la proteína PTEN y aumenta la fosforilación de Akt en las células de cáncer renal. Regulación a la baja de PTEN, así como la sobreexpresión de la quinasa Akt constitutivamente activa impidió la inhibición inducida por la esponja de miR-21 de la proliferación de células de cáncer renal y la migración. Por otra parte, se muestra que el miR-21 Esponja inhibe la fosforilación de la inactivación de la proteína supresora de tumores tuberina y atenúa la activación TORC1. Por último, demostrar que la expresión de TORC1 constitutivamente activa atenuada mediada por la supresión de la esponja de miR-21 de la proliferación y migración de las células de cáncer renal. Nuestros resultados revelan una capa de la regulación post-transcripcional de PTEN por la activación transcripcional de miR-21 para forzar al canónica oncogénico Akt /TORC1 conducto de señalización para conducir la proliferación de células de cáncer renal y la invasión
Visto:. Dey N, Das F, Ghosh-Choudhury N, Mandal CC, Parekh DJ, Block K, et al. (2012) microARN-21 gobierna TORC1 activación de la proliferación de células de cáncer renal y la invasión. PLoS ONE 7 (6): e37366. doi: 10.1371 /journal.pone.0037366
Editor: Soumitro Pal, el Hospital de Niños de Boston & amp; Escuela de Medicina de Harvard, Estados Unidos de América
Recibido: Diciembre 22, 2011; Aceptado: April 20, 2012; Publicado: 4 de Junio, 2012
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Financiación:. Un Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH) RO1 DK50190 subvención a GGC apoya este trabajo. Parte de este trabajo también fue apoyado por el Servicio de Investigación VA subvención Mérito de la opinión de GGC. GGC también es apoyado por juvenil Fundación de Investigación de Diabetes 1-2008-185 subvenciones y es beneficiario de VA Scientist Award Carrera Superior de Investigaciones. NGC es apoyado por VA Merit Review, NIH RO1 AR 52425 subvenciones y el Premio Ronald P. Williams ortopédica Oncología del Desarrollo de Investigación de Terapia del Cáncer y el Centro de Investigación, San Antonio, Texas. KB, BSK y HEA son apoyados por subvenciones, NIH RO1 CA 131272 (KB), NIH RO1 DK 077.295 (BSK), NIH RO1 DK078971 (HEA), NIH rc2a 036613 (BSK) y el Premio VA Investigación Servicio de Carrera Scientist (KB) y Merit Review Premios (KB, BSK y HEA)
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el carcinoma de células renales representa el más común. tumor maligno del riñón; alrededor de 70.000 nuevos casos han sido reportados en el año 2011 (www.cancer.gov). Entre los cinco subtipos, el carcinoma renal de células claras (CCR) representa alrededor del 70% de los casos [1]. Alrededor del 30% de los pacientes con CCR desarrollar enfermedad invasiva frecuentemente metastatiza al hueso, pulmón, cerebro e hígado [2], [3]. La pérdida de la expresión de la proteína VHL (von Hippel-Lindau) debido a la mutación de línea germinal, la mutación somática biallellic o hipermetilación de su locus del gen representa un alto riesgo para el carcinoma renal de células claras, hemangiomas y feocromocitomas [4], [5]. expresión VHL defectuosa provoca la estabilización de HIFa factores de transcripción, que contribuyen al aumento de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para mantener la naturaleza vascular del tumor. Además, HIFa regula la respiración anaeróbica se encuentra a menudo en el CCR [5]. función HIFa-independiente de VHL se ha informado en la conducción de carcinoma renal, incluyendo la regulación de la senescencia [5], [6]. Por otra parte, los tumores renales positivo BVS utilizan mecanismos alternativos para aumentar los factores de transcripción HIFa para la expresión de VEGF, y, HIFa independiente de la regulación al alza del receptor del factor de crecimiento [5], [7].
miRNAs son oligonucleótidos no codificantes cortos con complementariedad imperfecta predominantemente a la región 3 'no traducida (UTR) del ARNm diana [8], [9], [10]. Cerca de 1000 miRNAs en los seres humanos regulan la expresión de un tercio de la codificación de la proteína total de transcriptoma a nivel postranscripcional y traslacional [9]. miRNAs predominantemente actúan mediante la inhibición de la traducción del ARNm a pesar de la degradación del ARNm y la escisión de mRNA también pueden contribuir a la regulación por disminución de los niveles de proteína. inadecuada expresión de miRNAs se han relacionado con la oncogénesis [10], [11]. miRNAs son codificados por las secuencias intrónicas y intergénicas, así como de exones en el genoma [12]. Se sintetizan predominantemente por la transcripción II dependiente de RNA polimerasa para producir pri-miARN horquilla, que se une complejo Drosha /DGCR8. La doble cadena ARN-proteína de unión a DGCR8 reconoce las bases proximales (~ 10 pb) de la pri-miARN madre seguida de su escisión por la enzima Drosha RNasa III para liberar la horquilla corta pre-miARN [13]. Exportin-5 y su socio Ran-GTP inducen la exportación nuclear de la pre-MIR al citoplasma, donde es procesada por el dicer RNasa III /PTRL para producir $ ~ $ 22 nucleótidos pequeños ARN dúplex. La hebra guía a continuación, se incorpora en efector Argonaute complejo para formar RISC (complejo de silenciamiento inducido por ARN) y para unirse con la complementariedad imperfecta con el ARNm para la represión de traducción [12].
informes recientes establecido un papel firme de específica miARN firma en la tumorigénesis renal. perfiles de los experimentos mostraron que más miRNAs están regulados a la baja en el CCR de upregulated [