Extracto
enfermedades complejas como el cáncer resulta de la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales. El estudio de estos factores singularmente no puede explicar el mecanismo patogénico subyacente de la enfermedad. enfoque multi-analítica, incluyendo la regresión logística (RL), árbol de clasificación y regresión (CART) y la reducción de dimensionalidad multifactorial (MDR), se aplicó en 188 casos de cáncer de pulmón y 290 controles para explorar las interacciones de orden superior entre los genes que metabolizan xenobióticos y los factores de riesgo ambientales . Fumar fue identificado como el factor de riesgo predominante por los tres enfoques analíticos. Individualmente,
CYP1A1 * 2A
polimorfismo se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (OR = 1,69; IC del 95% = 1,11 a 2,59, p = 0,01), mientras que
EPHX1
Tyr113His y
SULT1A1
Arg213His conferidas reducen el riesgo (OR = 0,40; IC del 95% = desde 0,25 hasta 0,65, p & lt; 0,001 y OR = 0,51; IC del 95% = desde 0,33 hasta 0,78, p = 0,002, respectivamente). En los fumadores,
EPHX1
Tyr113His y polimorfismos
SULT1A1
Arg213His reduce el riesgo de cáncer de pulmón, mientras que
CYP1A1 * 2A, 2C CYP1A1 *
y
GSTP1
Ile105Val imparte un mayor riesgo de apartamento para no fumadores. Si bien la exploración de interacciones no lineales a través del análisis de la compra, los fumadores que llevan la combinación de
EPHX1
113TC (Tyr /His),
SULT1A1
213GG (Arg /Arg) o AA (Su /Su) y
GSTM1
genotipos nulos mostraron el mayor riesgo de cáncer de pulmón (OR = 3,73; IC del 95% = 1,33 a 10,55, p = 0,006), mientras que el efecto combinado de
CYP1A1 * 2A
6235CC o TC ,
SULT1A1
213GG (Arg /Arg) y masticar betel quid mostró máximo de riesgo en los no fumadores (OR = 2,93; IC del 95% = 1,15 a 7,51, p = 0,01). MDR análisis identificó dos modelos de predicción distintas para el riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores (tabaco de mascar,
EPHX1
Tyr113His, y
SULT1A1
Arg213His) y los no fumadores (
CYP1A1 * 2A
,
GSTP1
Ile105Val y
SULT1A1
Arg213His) con precisión de la balanza de pruebas (TBA) de 0,6436 y 0,6677, respectivamente. Interacción entropía interpretaciones de MDR resultados mostraron interacciones no aditivas de tabaco de mascar con
SULT1A1
Arg213His y
EPHX1
Tyr113His en fumadores y
SULT1A1
Arg213His con
GSTP1
Ile105Val y
CYP1A1 * 2C
en los no fumadores. Estos resultados identifican distintas entre genes y medio ambiente gen interacciones en los fumadores y no fumadores, lo que confirma la importancia de la interacción multifactorial en la evaluación del riesgo de cáncer de pulmón
Visto:. Ihsan R, Chauhan PS, Mishra AK, Yadav DS, Kaushal M, Sharma JD, et al. (2011) Los múltiples enfoques analíticos revelan Distintos interacciones genético-ambientales en fumadores y no fumadores en el cáncer de pulmón. PLoS ONE 6 (12): e29431. doi: 10.1371 /journal.pone.0029431
Editor: Courtney G. Montgomery, Oklahoma Medical Research Foundation, Estados Unidos de América
Recibido: 4 Julio, 2011; Aceptado: 28 Noviembre 2011; Publicado: 19 de diciembre 2011
Derechos de Autor © 2011 Ihsan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por becas de Consejo indio de Investigación médica (ICMR), Nueva Delhi, India (49/4 /RMRC /NE /2005-NCD-II /III). Rakhshan Ihsan es un beneficiario de una Beca de Investigación Senior de la Comisión de Becas Universitarias (UGC), Nueva Delhi, India (Ref. No. 10-2 (5) /2005 (ii) -E.U.II). Pradeep Singh Chauhan es un beneficiario de una beca de investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas e Industriales (CSIR), Nueva Delhi, India (Ref. No. 09/630 (0014) /2006-EMR-1). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es el cáncer más comúnmente diagnosticado y la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. En la India constituye el 6,2% de todos los cánceres con aproximadamente 58.000 casos incidentes reportados en 2008 y es el cáncer más frecuente en los hombres [2]. (NE) el noreste de parte de la India está mostrando un aumento constante de la incidencia del cáncer y el cáncer de pulmón es uno de los diez sitios principales, con la mayor tasa ajustada por edad de incidencia (AAR) en el estado de Mizoram (24,5 en hombres y 26,3 en mujeres). distrito Aizwal solo muestra un AAR de 36,0 en los hombres y 38,7 en las mujeres que es casi tres a diez veces mayor que Delhi [3]. La incidencia de cáncer de pulmón también es alta entre los hombres en los distritos y Silchar Imphal. Las altas tasas de incidencia sugieren papel tanto de genética, así como los factores ambientales como el tabaquismo, el consumo de tabaco y el consumo de carcinógenos en la dieta.
Las personas que poseen la capacidad de metabolizar modificado carcinógenos como los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), que son ubicuos ambiental , la dieta, y los carcinógenos del tabaco tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Por lo tanto las variantes genéticas en los genes que metabolizan xenobióticos pueden influir en su despacho de la circulación y determinar la respuesta a este tipo de sustancias cancerígenas. La fase I de xenobióticos como las enzimas del citocromo P-450s metabolizar (
CYP
s), alcohol deshidrogenasa (
ALDH
) y hidroxilasa epóxido (
EPHX
) por lo general a través de activar los procancerígenos oxidación y deshidrogenación convirtiendo de esta manera ellos en metabolitos reactivos. Fase II de las enzimas metabólicas como la glutatión S-transferasas (
GST
), sulfotransferasa (
RESULTAR
) y N-acetiltransferasa (
NAT
) por lo general como resultado la inactivación o detoxificación de estos metabolitos reactivos. Equilibrio entre la expresión y los niveles de actividad de estas enzimas que metabolizan xenobióticos, tanto de fase I y II a determinar el nivel relativo de detoxificación de carcinógenos. Sin embargo, también se conocen estas vías para activar los productos químicos tóxicos y cancerígenos a formas electrófilos que reaccionan irreversiblemente con macromoléculas como las proteínas y los ácidos nucleicos que conducen a la carcinogénesis.
Se han estudiado
polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en genes que metabolizan xenobióticos extensamente con riesgo de cáncer de pulmón. La mayoría de estos estudios epidemiológicos moleculares en cuenta sólo los efectos principales de estos SNP y su fuerza observada de las asociaciones podría ser impugnada por la penetrancia de la variante genética. Además, un solo locus no puede explicar la susceptibilidad genética de una enfermedad compleja como el cáncer que implica múltiples variaciones genéticas y las interacciones gen-ambiente. evidencias actuales sugieren que las interacciones de orden superior en el enfoque multigenic permiten delimitación más precisa de los grupos de riesgo [4], [5].
En el presente estudio, dos enfoques de minería de datos, CART y MDR se aplicaron junto con LR de detectar de orden superior entre genes y medio ambiente gen interacciones. Tanto CART y MDR asumen métodos libres y no paramétricos modelo de estimación de las interacciones no lineales con bajos falsos positivos, incluso en muestras relativamente pequeñas. La validación del modelo a través de pruebas de permutación y falsos positivos probabilidades informe también se hace para superar la estimación inexacta. gráficos de interacción entropía se construyeron para interpretar los efectos de combinación identificados por MDR. A fin de analizar los posibles efectos de la
EPHX1
y
CYP1A1
SNPs, se estimaron las frecuencias de haplotipos y sus riesgos imparten hacia el cáncer de pulmón.
Materiales y Métodos
los sujetos del estudio
Este estudio consistió en 188 casos de cáncer de pulmón diagnosticados histopatológicamente registrados en el Instituto Dr. Bhubaneswar Borooah cáncer, Guwahati, hospital Civil, Aizawl, y el hospital Memorial Namgyal Thutob Sir, Gangtok, los centros colaboradores en el noreste India. Se incluyeron los casos incidentes durante el período de diciembre de 2006 al 2009 y dispuestos a participar en el estudio. 290 voluntarios, edad (± 5 años) e individuos del sexo emparejados fueron seleccionados entre los asistentes no relacionados que acompañaron a los pacientes con cáncer. Esto proporcionó una fuente de controles de fácil acceso y cooperativa del mismo entorno socioeconómico como los casos reduciendo los sesgos de confusión. A medida que nuestros centros colaboradores fueron los hospitales públicos una gran mayoría de los sujetos pertenecían a bajar al nivel socioeconómico medio. datos y características como la edad, sexo, tabaquismo, uso de tabaco, betel y alcohol demográficos, se obtuvieron de los sujetos en un cuestionario estándar que se utiliza para todos los centros, en una entrevista en persona por un colector de datos capacitado. La mayoría de los casos y los controles eran alfabetos con la enseñanza primaria completa y algunos hasta el nivel universitario. La historia ocupacional de los participantes en el estudio reveló que la mayoría de ellos eran trabajadores agrícolas o participando en pequeños puestos de trabajo y la naturaleza de estos puestos de trabajo no les expuestos a los riesgos ocupacionales. Cualquier historial de enfermedad pasada o presente Se preguntó sobre si se está realizando o cualquier medicación en el momento de la inscripción. Se incluyeron pacientes con un solo pulmón como su sitio primario de cáncer. Cualquier sujeto con antecedentes de tumores malignos familiar o enfermedad infecciosa pulmonar fue excluida tanto de casos y controles. controles finales seleccionados fueron incluidos en la base de antecedentes de ninguna enfermedad evidente y los que no tomaban ninguna medicación en el momento de la contratación. Todos los temas siempre el consentimiento informado por escrito para la participación en esta investigación que se realiza bajo un protocolo aprobado por el comité de ética institucional del Centro de Investigación Médica Regional, Región Nordeste (Consejo Indio de Investigación Médica). Los fumadores, los bebedores masticadores y se clasificaron en dos categorías nunca y nunca. Para fumar, una persona que nunca habían fumado o fumaban menos de 100 cigarrillos en su vida y no eran fumadores en el momento de la presentación de informes se consideró no fumador o no fumador. Nunca fumadores o fumadores categoría incluye los fumadores actuales, y los que habían dejado de fumar en & lt; de 1 año de la presentación de informes [6]. Se recogieron 5 ml de sangre en viales de EDTA y se almacenaron en -70 ° C hasta su procesamiento.
Genotipado
ADN genómico se aisló usando el kit de aislamiento de ADN de sangre Qiagen (Qiagen GmbH, Alemania) y se almacenan a -30 ° C hasta su posterior análisis. Los detalles de SNPs seleccionados para el estudio se resumen en la Tabla S1. Las variantes de deleción en
GSTM1
y
GSTT1
fueron determinadas por el protocolo múltiplex reacción en cadena de polimerasa y SNPs en
CYP1A1
,
EPHX1, GSTP1, SULT1A1
eran determinado por ensayos de longitud de los fragmentos de restricción polimórficos reacción en cadena de polimerasa como se describe anteriormente [7] - [12]. 10% de los casos y los controles seleccionados al azar se genotipo dos veces para cada SNP, sin embargo no se observaron discrepancias.
Análisis estadístico
Los casos fueron emparejados individualmente con los controles en función de la edad (± 5 años), el sexo y la etnicidad, en una relación de aproximadamente 1:1.5. Diferencia en la distribución de las características demográficas y genotipo frecuencias entre casos y controles fueron evaluados utilizando la Chi cuadrado (χ
2) y la prueba exacta de Fisher cuando sea apropiado. Hardy-Weinberg (HWE) se evaluó mediante el uso de la etiqueta
2-test χ. Las estimaciones de riesgo para el cáncer, impartida por los genotipos y otras variables como el consumo de tabaco, tabaco de mascar, mascar betel quid y el consumo de alcohol se determinaron mediante la derivación de la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) usando multivariable condicional Regresión logística. Para todas las pruebas en dos p & lt caras; 0,05 se consideró estadísticamente significativo. El análisis de datos se realizó en el intercooler Stata 8,0 paquete de software estadístico (Stata Co., College Station, TX).
Análisis de haplotipos
Los haplotipos se construyeron a partir de los datos de genotipo diploide unphased utilizando la expectativa a base de Maximización algoritmo. haplotipos individuales y sus frecuencias de población estimadas fueron inferidas y las estimaciones de desequilibrio de ligamiento (D ') entre los SNPs se calcularon utilizando el software ver.4.1 Haploview.
Identificación de Alto Orden Interacciones
interacciones de alta resolución fuera se determina usando CART, MDR y la entropía interacción gráficos.
Carro.
un método de partición recursiva binaria se utilizó para producir un árbol de decisión que identifica las combinaciones específicas de los factores que contribuyen asociados con el riesgo de cáncer de pulmón mediante el Carro de software disponible en el mercado (versión 6.6, Salford Systems) [13]. Árbol división se llevó a cabo hasta nodos terminales alcanzaron un tamaño mínimo especificado previamente de 10 sujetos. árbol óptimo se selecciona mediante un error estándar (SE-1) y la regla 10 veces la validación cruzada. Los subgrupos de individuos con patrones de riesgo diferenciales fueron identificados en los diferentes orden de los nodos, lo que indica la presencia de gen-gen y gen-medio ambiente. Se utilizó la prueba exacta de Fischer para calcular el riesgo relativo en cada nodo terminal del árbol.
MDR.
El software fue desarrollado por MDR Ritchie et. Alabama. en 2001 [4] y revisado por Moore et al [14]. El genotipo y los factores ambientales se agruparon en grupos de alto y bajo riesgo, la reducción efectiva de la predicción de factores múltiples de n dimensión a una dimensión utilizando software MDR (versión 2.0 beta) (http://www.epistasis.org). Hemos aplicado el algoritmo sintonizado ReliefF (césped) de filtro para eliminar los SNP ruidosos y evitar el sobreajuste de los datos. Los mejores modelos para cada locus fueron seleccionados por la repetición del análisis para un máximo de 10 semillas y la aplicación de 10 pliegues de validación cruzada cada vez. La significación estadística de los mejores modelos seleccionados para cada locus se determina usando pruebas de permutación 1000 veces. por lo tanto, los valores de p obtenidos para TBA y la consistencia de la validación cruzada (CVC), fueron considerados estadísticamente significativos en los niveles de 0,05.
Falso Positivo Informe de probabilidad (FPRP): perfil
Los informes de los estudios de interacción entre genes y medio ambiente son desafiado a menudo por los descubrimientos falsos positivos especialmente cuando los resultados son generados por múltiples comparaciones. Para estimar el FPRP y para evaluar la robustez de los resultados del análisis MDR se utilizó el enfoque bayesiano descrito por wacholder et. Alabama. [15]. El método requiere antes de probabilidades de que la variante de la enfermedad y la asociación genética es real. Como probabilidad previa puede ser una medida subjetiva y puede estar influenciada por varios factores, por lo general una amplia gama es reportado por estudios. Teniendo en cuenta los datos epidemiológicos pobres de la población de estudio y de asociación de los SNPs incompatible con el riesgo de cáncer de pulmón que establecemos una gama bastante amplia de probabilidades previas (10
-6 a 10
-1) con un poder estadístico para detectar un estimado OR de 1,5 y 2,0 y el nivel de α igual a la p-valor observado. El punto de corte se FPRP estrictamente mantuvo a 0,2.
Interacción entropía gráficos
interacción gráficos se construyeron para visualizar e interpretar los resultados obtenidos a partir de la MDR utilizando naranja de software de aprendizaje de máquina paquete [16]. la interacción gráficos utilizan estimaciones de entropía tal como se describe por Jakulin et al. [17] para la determinación de la ganancia en la información sobre un (por ejemplo, el estado de casos y controles) variable de clase de la fusión de dos variables juntas más de la proporcionada por las variables de forma independiente. Esta medida de la entropía es útil para la construcción de la interacción gráficos que facilitan la interpretación de la relación entre las variables. interacción gráficos se componen de un nodo para cada variable con conexiones por pares entre ellos. El porcentaje de entropía eliminado (es decir, ganancia de información) por cada variable se visualiza para cada nodo. El porcentaje de entropía eliminado para cada producto cartesiano por pares de variables se visualiza para cada conexión. Por lo tanto, los principales efectos independientes de cada SNP se pueden comparar con el efecto de interacción. entropía positiva (trazado en verde) indica que la interacción no lineal, mientras que la entropía negativa (trazada en rojo) indica la redundancia. valor de entropía igual a cero indica la independencia o una mezcla de sinergia y la redundancia.
Resultados
Características de los sujetos de estudio
La distribución por sexo y etnia fue similar para los casos y los controles . La distribución de frecuencias de machos y hembras fueron 77,1% y 22,9% en los casos y 76,2% y 23.85 en los controles, respectivamente. La media de edad de los casos y controles fue de 60,41 ± 10,58 (rango 30-82 años) y 57,19 ± 10,75 (rango 32-85 años), respectivamente. La distribución de todos los SNPs en el control estaba de acuerdo con HWE (p & gt; 0,05), sin embargo alelos de
EPHX1
Tyr113His y
SULT1A1
Arg213His polimorfismos en los casos no siguió HWE (p & lt; 0,001 y p = 0,004, respectivamente).
Asociación de factores genéticos y ambientales, con el riesgo de cáncer de pulmón por el análisis LR
La distribución y principales efectos de los factores genéticos y ambientales se resumen en la Tabla 1. Los hábitos de riesgo tales como fumar, mascar tabaco y mascar betel quid fueron predominantes entre los casos. Sin embargo, sólo fumar y masticar betel quid se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (OR = 3,06; IC del 95% = 1,94 a 4,83; p & lt; 0,001 y OR = 1,86; IC del 95% = 1,21 a 2,84; p = 0,004, respectivamente) . distribución de los genotipos de
CYP1A1 * 2A
,
EPHX1
Tyr113His,
SULT1A1
Arg213His y
GSTT1 nulo
polimorfismo fueron significativamente diferentes en los casos de los controles (p = 0,014, p & lt; 0,001, p = 0,01 y p = 0,04, respectivamente). Principales efectos de los genotipos de susceptibilidad al cáncer de pulmón se evaluaron mediante regresión logística multivariable condicional. genotipo heterocigótico en
CYP1A1 * 2A
se asoció con un mayor riesgo (OR = 1.69,95% CI = 1,11-2,59; p = 0,01), mientras que los genotipos heterocigóticos en
EPHX1
Tyr113His y
SULT1A1
Arg213His imparte riesgo reducido hacia el cáncer de pulmón (OR = 0,40; IC del 95% = 0,25 a 0,65, p & lt; 0,001 y OR = 0,51; p = 0.33x-0,78, p = 0,002, respectivamente).
CYP1A1 * 2A
y
EPHX1
His139Arg polimorfismos se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en el modelo genético dominante, mientras que
EPHX1
Tyr113His y
SULT1A1
Arg213His impartida menor riesgo en el modelo genético recesivo (Tabla S2).
análisis de haplotipos
la Tabla 2 resume las asociaciones entre las distribuciones de frecuencia de los haplotipos en
CYP1A1 y
EPHX1
genes y el riesgo de cáncer de pulmón. Las razones de probabilidad se calcularon utilizando el haplotipo más común como grupo de referencia. En
CYP1A1
, "TA" haplotipo fue el más frecuente entre los casos y controles y mostraron asociación significativa. Sólo
CYP1A1
-CG haplotipo imparte un mayor riesgo de cáncer de pulmón (OR = 1,49; IC del 95% = 1,00 a 2,21, p = 0,04). En
EPHX1
, el haplotipo "TA" era el más común con frecuencias de 44.79% y 45.04% en los casos y controles, respectivamente. No se encontró haplotipo que se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón.
Riesgo asociado a los SNPs estratificados por fumar
Dado que el tabaquismo es un factor de riesgo bien establecido para el cáncer de pulmón y fue el más fuerte factor de riesgo independiente en LR, que estratifica aún más los datos de consumo de tabaco. La distribución y el riesgo asociado a factores genéticos después de la estratificación se muestran en la Tabla 3. Los genotipos heterocigotos y homocigotos variantes de
CYP1A1 * 2A
polimorfismo imparte riesgo significativo en los no fumadores (OR = 2,88; IC del 95% = 1,22-6,81 , p = 0,016 y OR = 4,35; IC del 95% = 1,47 a 12,84, p = 0,008). Además,
CYP1A1 * 2C
variante de genotipo y
GSTP1
genotipo heterocigoto Ile105Val se asociaron significativamente con un mayor riesgo en los no fumadores (OR = 11,81; IC del 95% = 1,24 a 111,98; p = 0,03 y OR = 2,40; IC del 95% = 1.15 a 5.3, p = 0,01). genotipos heterocigóticos en
EPHX1
Tyr113His y
SULT1A1
Arg213His se asociaron con un 66% y un 55% de reducción del riesgo en los fumadores (OR = 0,34; IC del 95% = desde 0,18 hasta 0,63, p = 0,001 y OR = 0,45; IC del 95% = 0,25-0,80, p = 0,007, respectivamente). Sin embargo genotipo heterocigótico en
EPHX1
His139Arg confirió un riesgo significativo en los fumadores (OR = 1,92; IC del 95% = 1,07 a 3,45, p = 0,02).
Análisis Carro
la figura 1 muestra el modelo seleccionado Carro construido en todas las variantes genéticas investigadas y los factores de riesgo ambientales. El árbol final contenía ocho nodos terminales. La primera división del nodo raíz estaba en el hábito de fumar, lo que indica que el tabaquismo es el principal factor de riesgo para el cáncer de pulmón. Entre los fumadores, las escisiones posteriores mostraron interacciones entre los
EPHX1
Tyr113His,
SULT1A1
Arg213His y
GSTM1
. En los no fumadores de primera división fue en
CYP1A1 * 2A
de estado, que estaba en concordancia con el análisis LR donde
CYP1A1 * 2A
mostró fuerte asociación al riesgo sólo en los no fumadores. Otras interacciones fueron predichas por
SULT1A1
Arg213His polimorfismo y de betel quid de estado. nodo terminal 7, que consta de por lo menos porcentaje de casos en los no fumadores, se tomó como referencia para calcular o para otros nodos terminales. Entre los fumadores se observó riesgo máximo para el nodo 1 del terminal que consiste en
EPHX1
113TT (Tyr /Tyr) o -113CC (HIS /Sus genotipos) (OR = 4,38; IC del 95% = 2.12 a 9.15) y para el nodo terminal 2 con la combinación de
EPHX1
113TC (Tyr /His),
SULT1A1
213GG (Arg /Arg) o AA (Su /Su) y
GSTM1
genotipos nulos (o = 3,73; IC del 95% = 1,33 a 10,55, p = 0,006). En los no fumadores de alto riesgo se observó para el nodo terminal 5, que comprende de
CYP1A1 * 2A
6235CC o TC,
SULT1A1
213GG (Arg /Arg) y mascar betel quid (OR = 2,93; 95 % CI = 1,15 a 7,51, p = 0,01). También se llevó a cabo en paralelo a la, análisis Carro por encima de los conjuntos de datos separadas de fumadores y no fumadores. Sin embargo, no se detectó ninguna interacción de orden superior en estos análisis (datos no mostrados)
.
Los nodos terminales están bordeadas de espesor.
* W: Tipo de genotipo salvaje; V: genotipo variante, TN: Nodo Terminal,
#p valor & lt; 0,05
se aplicó Análisis MDR
MDR análisis para explorar más gen-gen y gen-ambiente interacciones. Los mejores modelos de predicción de hasta 4 órdenes de interacción, junto con su CVC y TBA se resumen en la Tabla 4. El análisis se ejecuta por separado para los datos totales presentados y conjuntos de datos estratificados en el consumo de tabaco. Para conjunto de datos total, el tabaquismo fue el mejor modelo de un locus con mayor CVC (10/10) y prueba de precisión de 0,6114, que fue estadísticamente significativa (p & lt; 0,001) determinada por pruebas de permutación 1.000 veces. Para una interacción 2-locus, la combinación de fumar y
EPHX1
Tyr113His fue más significativo con CVC de 10/10 y TBA de 0,6407 (p & lt; 0,001). El modelo 3 locus consistía en fumar,
EPHX1
Tyr113His y
EPHX1
His139Arg con TBA de 0,6497 (p & lt; 0,001) y CVC de 10/10. El modelo de interacción 4 loci de fumar,
EPHX1
Tyr113His,
EPHX1
His139Arg y
SULT1A1
Arg213His, fue el mejor modelo identificado, con la máxima CVC (10/10) y TBA (0,6503, p & lt; 0,001). Este modelo tenía un valor de chi-cuadrado de 66,31 (p & lt; 0,0001) y un OR de 4,93 (IC del 95% = 3,32-7,33). En los fumadores el mejor modelo de interacción era el modelo de tres loci que consiste en masticar tabaco,
EPHX1
Tyr113His y
SULT1A1
Arg213His tener máxima CVC (10/10) y TBA (0,6436, p & lt; 0,001) entre todos los modelos mencionados. El modelo imparte 3,5 veces mayor riesgo de cáncer de pulmón (95% CI = 2,69-7,69). En los no fumadores el mejor modelo fue el modelo que comprende tres loci de
CYP1A1 * 2A
,
GSTP1
Ile105Val y
SULT1A1
Arg213His con CVC de 10/10 y TBA de 0,6677 (p & lt; 0,005). y un OR de 7,32 (IC del 95% = 3,24 a 16,53) guía empresas
Falso informe positivo de probabilidad (FPRP)
la Tabla 5 muestra los FPRPs para el 3 mejores modelos obtenidos del análisis de la MDR. El modelo predictor de 4 loci en total conjunto de datos y el modelo 3-loci en los fumadores mostró una excelente fiabilidad incluso asumiendo muy bajas probabilidades previas (de 10
-3 a la 10
-6) para detectar OR de 1,5 y 2,0 . Sin embargo, el mejor modelo seleccionado en la categoría fumador no mostró verdadera asociación única a alta probabilidad de 10
-1 para detectar OR = 1,5 y hasta 10
-2 para detectar OR = 2,0.
interacción entropía gráficos
Después de identificar las combinaciones de alto riesgo utilizando el enfoque MDR, se aplicó el algoritmo de interacción entropía para interpretar la relación entre las variables. Los gráficos se construyeron sobre MDR resultados obtenidos del análisis en conjunto de datos total (Figura S1) y el conjunto de datos estratificada por fumar (Figura 2). En los fumadores,
EPHX1
Tyr113His tuvieron un gran efecto independiente (4,64%) y una interacción no aditivo con el tabaco de mascar (entropía 1,79%). entropía considerable se asoció con
SULT1A1
Arg213His (1,88%) y su interacción con el tabaco de mascar más alejado 1.49% de la entropía del grupo de casos y controles. Sin embargo, no se detectó ninguna interacción no lineal entre los dos SNPs en el modelo. Encontramos pequeños porcentajes de la entropía en el estado de casos y controles se explica por el consumo de alcohol (0,56%) y el tabaco de mascar (0,70%) de forma independiente, pero un gran porcentaje de la entropía se explica por la interacción entre estos dos factores ambientales (2,47%). En los no fumadores,
2A CYP1A1 *
mostró más fuerte efecto principal con la eliminación de la entropía del 4,7%.
GSTP1
Ile105Val también tuvieron un fuerte efecto independiente (eliminación entropía = 3,28%) y su interacción con
SULT1A1
Arg213His más alejado del 3,02% de la entropía. Se observó una fuerte interacción sinérgica entre el
SULT1A1
Arg213His y
CYP1A1 * 2C
como la combinación elimina un 2,61% adicional de la entropía total.
El modelo de interacción describe el porcentaje de la entropía (ganancia de información, etc.) por cada variable (efecto principal: representado por nodos) y por cada combinación de pares de atributos (efecto de interacción: representado por conexiones). Los atributos se seleccionan sobre la base de los resultados obtenidos MDR en el caso de los fumadores (A) y (B) no fumadores. Etiquetas: Ex3:
EPHX1
Tyr113His, Alc: el consumo de alcohol, por confirmar: el tabaco de mascar cios:
SULT1A1
Arg213His, 2A:
CYP1A1 * 2A, España 2C:
CYP1A1 * 2C
, P1:
GSTP1
Ile105Val
Discusión
El presente estudio se utilizaron varios métodos analíticos para evaluar las asociaciones primera y luego explorar posibles. interacciones de los genes que metabolizan xenobióticos con factores ambientales en el riesgo de cáncer de pulmón. Los enfoques de minería de datos aplicadas tienen la capacidad de buscar e identificar las interacciones con independencia de la importancia de los efectos principales. El hallazgo más importante de este estudio es el gen-gen y el medio ambiente gen identificado de manera consistente las interacciones de los tres enfoques estadísticos.
El tabaquismo es el factor etiológico primario en el cáncer de pulmón. Lo mismo se vio reflejado en el presente estudio como el tabaquismo mostró una fuerte asociación en LR, el mejor modelo de un factor en la MDR y formó primera escisión en CART. La interacción de los
EPHX1
Tyr113His y
SULT1A1
Arg213His fue identificado consistentemente en los fumadores. Tanto
EPHX1
Tyr113His y
SULT1A1
Arg213His conferido reduce el riesgo de subconjunto fumador en LR. Los dos polimorfismos junto con
EPHX1
His139Arg forman el mejor modelo de predicción en el análisis de la MDR en los fumadores y también formaron escisiones posteriores dentro de los fumadores en el carrito. enzima EPHX1 catabolizes epóxidos de HAP en dihydrodiols, lo que implica la generación de metabolitos cancerígenos más reactivos. La sustitución de una variante Su alelo en el codón 113 (
EPHX1
Tyr113His) disminuye la actividad de esta enzima [18] se reduce así el riesgo de cáncer. Los estudios sobre el cáncer de pulmón sugieren efecto protector para
Su
113 (tipo lento) en comparación con
Tyr
113 (tipo rápido) que imparte mayor riesgo Caner pulmón [19] - [21]. El alelo variante también se ha sugerido para disminuir el riesgo de cáncer de ovario [22]. Hemos informado anteriormente resultados similares de la misma población en el cáncer de esófago que muestra
Sus
113 alelo que se asocia con un riesgo significativamente menor en los fumadores [23]. Como reflejo de la misma, en el análisis Carro nodo terminal 1 del imparte más de 4 veces de alto riesgo para los fumadores, posiblemente debido elevada proporción de la naturaleza
Tyr
113 genotipo homocigótico. reacción de sulfonación de
SULT1A1
es una reacción de desintoxicación, sin embargo, también implica bioactivación de ciertos procarcinógenos, incluyendo aminas heterocíclicas y PAH para formar aducto carcinógeno-DNA [24], [25]. Los estudios in vitro modelo sugieren que la sustitución de histidina en la posición 213 en la secuencia de aminoácidos está asociada con una disminución de afinidad por el sustrato y un nivel más bajo de la proteína [26], que podría proteger contra la carcinogénesis química de los HAP en cáncer de pulmón [27]. Resultados en asociación de
SULT1A1
Arg213His y el riesgo de cáncer son incompatibles, de nula asociación con el riesgo de cáncer colorrectal [28] y el cáncer de próstata [29] para aumentar el riesgo de cáncer de mama asociado con
Su
213 alelo [30]. Otro estudio sobre el cáncer colorrectal mostró una reducción significativa del riesgo para las personas con
Sus
213 alelo [31]. Un meta-análisis de Kotnis et al [32] mostró un efecto protector significativo del polimorfismo en siete estudios de cánceres genitourinarios.
Entre los no fumadores
CYP1A1 * 2A
y
GSTP1
Ile105Val fueron los polimorfismos identificados más importantes para el desarrollo del cáncer de pulmón. El alelo variante, tanto de los polimorfismos confieren un riesgo significativo en el subgrupo de no fumadores en el análisis LR. Del mismo modo, la MDR 3 loci modelo de
CYP1A1 * 2A
,
GSTP1
Ile105Val y
SULT1A1Arg213His
polimorfismos fue el mejor predictor de riesgo en los no fumadores. El
CYP1A1
6235T & gt; C MspI (
CYP1A1 * 2A
) polimorfismo, se asocia con una mayor actividad enzimática hacia el benzopireno [33], [34]. resultados equívocos investigaciones sobre la asociación entre el
CYP1A1
polimorfismos y el cáncer de pulmón han producido [35], [36]. Similar a nuestros resultados, un estudio realizado por Taioli et. Alabama. [37] informó de asociación de
CYP1A1 * 2A
alelo variante con cáncer de pulmón, sin embargo después de la estratificación por fumar la asociación se mantuvo confinada sólo a los no fumadores. Además, en un análisis combinado de 11 estudios sobre
CYP1A1 * 2C
polimorfismo en el cáncer de pulmón, Le Marchand et al [38] encontraron que pueda ser asociada con el riesgo en los no fumadores, un hallazgo que corrobora los resultados. Otro estudio realizado por José et al [39] sobre el cáncer de pulmón no encontró ninguna asociación de cualquier
CYP1A1
polimorfismo con los fumadores. Resultados similares fueron reportados en el cáncer colorrectal, donde los genotipos heterocigóticos y variantes de ambos CYP1A1 * 2A y 2C CYP1A1 * conferido riesgo en combinaciones con NAT2 solamente entre los no fumadores [40]. Alabama.