Extracto
Objetivo
Los estudios publicados han arrojado resultados inconsistentes sobre la relación entre el estado de p53 y el pronóstico de no músculo cáncer de vejiga invasivo (CVNMI) tratados con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG ) La terapia intravesical. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para evaluar el valor pronóstico de p53 en CVNMI tratados con BCG.
Métodos
se buscaron la literatura relevante en PubMed, EMBASE, CNKI, y Wanfang china bases de datos. Los cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se combinaron como el tamaño del efecto (ES) en todos los estudios para la supervivencia libre de recurrencia (SLR) y la supervivencia libre de progresión (SLP).
Un total de 11 estudios, que consta de 1.049 participantes, cumplieron con los criterios. En general, no hay una clara relación entre el estado de p53 y RFS o PFS para los pacientes tratados con BCG CVNMI (HR: 1,40 IC del 95%: 0.91-2.16; HR: 1,37 IC del 95%: 0.90-2.09, respectivamente). Se observó heterogeneidad obvia entre los estudios (I
2 = 69,5%,
P = 0,001
; I
2 = 44,7%,
P = 0,081
, respectivamente). En el análisis estratificado por región, la sobreexpresión de p53 fue un predictor de RFS pobres en las poblaciones de Asia (HR: 1,57 IC del 95%: 01/08 a 02/27). Además, después de excluir los estudios que posiblemente contribuyeron a la heterogeneidad mediante el gráfico de Galbraith, la asociación global para RFS fue estadísticamente significativa (RR: 1,38 IC del 95%: 1,08 a 1,77), sin evidencia de heterogeneidad (I
2 = 0.0 %,
P = 0,499
).
Conclusión
Este meta-análisis sugiere que la sobreexpresión de p53 en pacientes tratados con BCG CVNMI puede estar asociada con RFS, especialmente en las poblaciones asiáticas . Debido a la heterogeneidad y otras limitaciones, nuevos estudios con criterios rígidos y grandes poblaciones están siendo garantizados para confirmar nuestros hallazgos
Visto:. Zhou X, Zhang G, Y Tian (2015) Estado de p53 se correlaciona con el riesgo de la recurrencia de cánceres no músculo invasivo de vejiga tratados con el bacilo de Calmette-Guérin: Un meta-análisis. PLoS ONE 10 (3): e0119476. doi: 10.1371 /journal.pone.0119476
Editor Académico: Masaharu Seno, Universidad de Okayama, Japón
Recibido: 26 Octubre, 2014; Aceptado: January 13, 2015; Publicado: 5 Marzo 2015
Derechos de Autor © 2015 Zhou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (subvención Nº 81.373.637) y el Internacional S & amp; T Programa de Cooperación de China (ISTCP) (subvención Nº 2014DFE30010). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de vejiga ocupa el noveno lugar en la incidencia del cáncer en todo el mundo [1]. Hubo un total de 386,300 nuevos casos y 150.200 muertes por cáncer de vejiga ocurrido en 2008 [2]. Entre estos, aproximadamente el 70% de los tumores de vejiga son no musculares cánceres de vejiga invasivo (NMIBCs) en el momento de la presentación [3]. Recientemente, después de la resección transuretral inicial de los tumores de vejiga (RTUV), tratamiento adyuvante intravesical con bacilo de Calmette-Guérin (BCG) fue seleccionada como la terapia de primera línea para los pacientes con CVNMI. Sin embargo, la predicción de qué pacientes están destinados a fracasar el tratamiento con BCG sigue siendo una tarea muy difícil [4].
marcadores tumorales moleculares tienen una promesa considerable para predecir con precisión la recurrencia y progresión de los pacientes tratados con la terapia CVNMI intravesical de BCG. La desregulación de la maquinaria del ciclo celular es común en cáncer de vejiga, que implica alteraciones en diversas proteínas, tales como la ciclina D1, Rb, p16, p21, p27, y p53 [5,6]. El valor de la sobreexpresión de p53 de tratamiento previo en el pronóstico de los pacientes tratados con BCG CVNMI ha sido ampliamente estudiado y discutido. Como resultado, la mayoría de los informes son en consenso de que p53 no está asociada con el pronóstico [7-11]. Sin embargo, varios estudios han sugerido diferentes resultados. Por ejemplo, tres estudios independientes informaron de una fuerte asociación positiva entre la sobreexpresión de p53 y el riesgo de recurrencia en pacientes tratados con BCG CVNMI intravesical [12-14], mientras que Oderda et al. 'Estudio sugiere una asociación negativa entre ellos [15]. Además, los estudios realizados por López-Beltrán et al. y Lacombe et al. indicó que el aumento de la expresión de p53 se asoció con el riesgo de progresión [16,17].
El meta-análisis es un método útil para superar el problema pequeño tamaño de la muestra de los estudios individuales y mejorar el bajo poder estadístico [18, 19]. Teniendo en cuenta los resultados inconsistentes de los artículos publicados, se realizó un metanálisis integral de todos los estudios publicados para determinar el valor de p53 como marcador pronóstico para los pacientes tratados con BCG CVNMI instilaciones intravesicales.
Métodos
estrategia de búsqueda
Esta revisión sistemática y meta-análisis se realizó de acuerdo a los siguientes Puntos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) declaración [20] (S1 PRISMA lista de verificación). Artículos publicados que estudian el valor pronóstico de p53 en CVNMI tratados con BCG fueron identificados a partir de PubMed, EMBASE, CNKI, y bases de datos china Wanfang con los siguientes términos de búsqueda: "El cáncer de vejiga o de carcinoma de vejiga o neoplasia de vejiga o tumores de la vejiga", "Bacillus Calmette Guérin o BCG ", y" p53 o TP53 ". La última búsqueda se realizó el 30 de noviembre de 2014. Las referencias de los artículos recuperados y críticas también fueron seleccionados para estudios pertinentes adicionales. Las publicaciones elegibles fueron seleccionados por dos revisores y artículos controvertidos fueron adjudicados por un tercer revisor
Los criterios de inclusión
Se aplicaron los siguientes criterios para identificar los artículos elegibles:. (A) evaluar la relación entre el estado de p53 y el pronóstico de los pacientes tratados con BCG CVNMI; (B) para detectar el estado de p53 en los tejidos de tumor primario mediante inmunohistoquímica (IHC); (C) proporcionar datos suficientes para estimar las razones de riesgo (HR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC); publicaciones y (d) en Inglés o chino. Para los estudios de superposición, el estudio más reciente y detallada era elegible para su inclusión en este metanálisis
Datos de extracción
De acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente, dos revisores extrajeron de forma independiente los siguientes datos.: el apellido del primer autor, año de publicación, país en el que se realizó el estudio, el número de pacientes analizados, la edad de los pacientes, el tiempo de seguimiento, estadio de la enfermedad, el valor de corte, y los datos de pronóstico. Las discrepancias se resolvieron mediante una discusión consenso entre todos los autores.
Métodos estadísticos
El impacto de la expresión de p53 en la supervivencia se cuantificó con los CR combinados e IC 95%. La HR y 95% IC de cada estudio se extrajeron directamente de cada publicación. Si no directamente disponibles, se calcularon a partir de los datos disponibles en los artículos utilizando los métodos descritos por Parmar et al. [21]. En este meta-análisis, se aplicó el modelo de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird [22], que considera tanto dentro del estudio y entre los estudios variación. Por convención, un HR & gt; 1 correspondió a un mal resultado para el aumento de la p53, mientras que HR & lt; 1 indica un pronóstico favorable. El impacto del aumento de la expresión de p53 en la supervivencia fue considerado estadísticamente significativo si el IC del 95% no superó 1. análisis de subgrupos por diferentes métodos analíticos (región, tamaño de la muestra, el tiempo de seguimiento, etapa, de corte, año de publicación, y el paciente edad) se realizaron. También se realizó un meta-análisis acumulativo clasificando los estudios de acuerdo con el año de publicación [23].
La heterogeneidad estadística entre los estudios se evaluó mediante la prueba Q-Chi cuadrado de base y yo
2 Estadística [ ,,,0],24]. Un
P
valor & lt; 0,10 fue considerado estadísticamente significativo. El valor de I
2 se utilizó para evaluar el grado de heterogeneidad (sin heterogeneidad: I
2 & lt; 25%; heterogeneidad moderada: I
2 = 25-50%, y grande o extrema heterogeneidad: me
2 & gt; 50%). Además, se utilizó el gráfico de Galbraith para detectar las posibles fuentes de heterogeneidad [25], y se llevó a cabo un nuevo análisis después de excluir los estudios que posiblemente contribuyeron a la heterogeneidad. Se utilizó Además, máxima verosimilitud restringida (REML) basado en el análisis de meta-regresión de efectos aleatorios para explorar las posibles fuentes de heterogeneidad [26,27].
Estimación del sesgo de publicación
La potencial de sesgo de publicación se estimó mediante el gráfico en embudo de Begg [28], la prueba de Egger [29], y el método de ajuste y relleno [30].
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado representante de un sesgo de publicación estadísticamente significativa. Todos los análisis estadísticos se realizaron con STATA 11.0 (StataCorp, College Station, Texas, EE.UU.) utilizando dos caras
P
valores.
Resultados
Selección de estudios
Como se muestra en la Fig. 1, se identificaron un total de 187 artículos utilizando la estrategia de búsqueda como se describió anteriormente. Después de leer detenidamente los títulos y los resúmenes, 166 estudios que no eran relevantes para nuestro objetivo fueron excluidos. Tras un examen más de los 21 artículos restantes, 3 fueron excluidos debido a que no todos los pacientes incluidos fueron tratados con BCG, 3 fueron excluidos debido a que no proporcionaron datos suficientes para calcular el IDH, 3 fueron excluidos debido a que no incluyeron el análisis de supervivencia, y 1 fue excluido porque tenía los datos que se superponen con otros estudios. Después de la selección, un total de 11 artículos fueron incluidos en la evaluación del valor pronóstico de la condición de p53 en pacientes tratados con BCG CVNMI.
Características de los estudios elegibles
La clínica características de estos 11 estudios elegibles se resumen en la Tabla 1. estos fueron publicadas estudios entre 1996 y 2013. los tres artículos pacientes evaluados desde Corea, 2 de Italia, 2 de Francia, 1 de los EE.UU., 1 de Singapur, 1 de España, y 1 a partir de dos países (países Bajos y Canadá). El número total de pacientes fue de 1.049, con tamaños de muestra de estudio que van desde 27 a 275 pacientes. El período de seguimiento fue de al menos 24 meses y el período de seguimiento de 5 estudios fue de al menos 60 meses. La definición del valor de corte para la expresión de alto p53 era variada y 6 estudios utilizó el porcentaje de células teñidas no menos de 20%. Los CR y los IC del 95% se registraron para cada estudio utilizando datos reportados o los métodos descritos anteriormente. la supervivencia libre de recurrencia (RFS) se informó en 9 estudios y la supervivencia libre de progresión (SLP) informó en 8 estudios.
Impacto de la expresión de p53 en RFS
Nueve artículos contenía información en la correlación entre la expresión de p53 y RFS en pacientes CVNMI tratados con BCG. Los datos combinados de todos estos estudios indicaron que la sobreexpresión de p53 no fue estadísticamente asociado con RFS con una estimación combinada HR de 1,40 (IC del 95%: 0,91 a 2,16) (Fig. 2A). Se observó heterogeneidad obvia (I
2 = 69,5%,
P
= 0,001). Sin embargo, el análisis de subgrupos según la región mostró que el aumento de la expresión de p53 se correlacionó significativamente con la SSR en las poblaciones de Asia (HR: 1,57 IC del 95%: 1.8 a 2.27), y no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (I
2 = 10,7 %,
P = 0,339
). Del mismo modo, el análisis de la estratificación por edad del paciente indica que p53 también se asoció significativamente con RFS en pacientes ≤ 65 años de edad (HR: 2,43 IC del 95%: 1.16 a 5.12), que tenía una heterogeneidad significativa (I
2 = 70,2%,
P = 0,018
) (Tabla 2)
Impacto de la expresión de p53 en PFS
La relación entre la expresión de p53 y la SLP en los pacientes tratados con CVNMI BCG se ilustra en la Fig. 2B. El CR agrupado para todos los artículos 8 (IC del 95%: 0,90 a 2,09) 1,37, que tenía una heterogeneidad significativa (I
2 = 44,7%,
P = 0,081
). En los análisis estratificados por la región, tamaño de la muestra, el tiempo de seguimiento, etapa, de corte, año de publicación, y la edad del paciente, las asociaciones significativas sólo se observaron en los estudios con tamaños de muestra más pequeño que 100, el seguimiento más corto que 60 meses, y la edad del paciente ≤ 65 años (HR: 1,97; IC del 95%: 1,04 a 3,74; HR: 2,37; IC del 95%: 1,23 a 4,55; HR: 2,49; IC del 95%: 01.19 a 05.21, respectivamente) (Tabla 3 ).
gráfico de Galbraith y meta-regresión
A través del gráfico de Galbraith, los estudios realizados por San et al. [12] y Oderda et al. [15] fueron detectados como las principales fuentes de heterogeneidad de RFS (Fig. 3A). Después de la exclusión de estos 2 estudios, no hubo pruebas de heterogeneidad entre los estudios restantes (I
2 = 0,0%,
P = 0,499
) y la asociación global fue estadísticamente significativa (HR: 1,38, 95% IC: 1,08 a 1,77). Por otra parte, el gráfico de Galbraith sugirió que el estudio llevado a cabo por Lacombe et al. [17] contribuyó a la heterogeneidad de la SSP (Fig. 3B). Después de la exclusión de este estudio, el CR agrupado para los 7 estudios restantes (IC del 95%: 0,79 a 1,68) 1,15 y la heterogeneidad se redujo obviamente (I
2 = 25,7%,
P = 0,233
). Por otra parte, los siete factores (año de publicación, región, tamaño de la muestra, de la etapa, de corte, la edad del paciente, y el tiempo de seguimiento), lo que puede contribuir a la heterogeneidad, se evaluaron mediante meta-regresión. Como resultado, sólo la edad de los pacientes fue identificado como una posible fuente de heterogeneidad para RFS (
P
= 0,05).
Se sugirió que dos estudios fueron la fuente potencial de heterogeneidad para RFS ( a), mientras que uno de PFS (B).
meta-análisis acumulativo
acumulativa meta-análisis, en el orden del momento de la publicación, se llevó a cabo. S1 Fig. muestra los resultados de la acumulada meta-análisis de la asociación entre p53 y RFS o PFS, que se describen en orden cronológico. Los intervalos de confianza del 95% se estrecharon gradualmente con el creciente número de estudios incluidos, lo que sugiere que la precisión de las estimaciones de resumen se vio impulsado progresivamente al inscribirse continuamente más casos.
El sesgo de publicación
En el presente meta -análisis, utilizando Begg y de las pruebas de Egger, no hubo evidencia de sesgo de publicación significativo entre los estudios con respecto a la SSR (
P = 0,754
, 0.488) o SLP (
P = 0,174
, 0,110) (Fig. 4). Además, el método de ajuste y relleno sugirió que no hubo ningún cambio significativo después de recortar y llenar (datos no mostrados).
Discusión
El meta-análisis actual se resume el resultados de los datos publicados, que se basan en un total de 11 estudios (incluyendo más de 1.000 casos de cáncer). A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis para evaluar la relación entre el estado de p53 y el pronóstico de los pacientes tratados con BCG CVNMI. Los resultados sugieren que, en general no hay una clara relación entre ellos. Sin embargo, en el análisis estratificado por región, la sobreexpresión de p53 fue un predictor de RFS pobres en las poblaciones asiáticas. Este hallazgo sugiere que el origen étnico o entornos geográficos podrían desempeñar un papel importante en el impacto de la sobreexpresión de p53 en el pronóstico de los pacientes que se someten a tratamiento CVNMI BCG después de la RTU inicial.
El gráfico de Galbraith sugirió que la heterogeneidad observada entre los los estudios de la condición de p53 y RFS podrían explicarse por los estudios llevados a cabo por San et al. [12] y Oderda et al. [15]. Estos estudios informaron los más fuertes relaciones positivas y negativas (HR: 6,67 IC del 95%: 2,38 a 16,67; HR: 0,61 IC del 95%: desde 0,38 hasta 0,98, respectivamente). Después de la exclusión de estos 2 estudios, la asociación entre la sobreexpresión de p53 y RFS en los pacientes tratados con BCG CVNMI convirtió significativa (HR: 1,38 IC del 95%: 1,08 a 1,77) sin ninguna evidencia de heterogeneidad de los estudios (I
2 = 0,0%,
P = 0,499
). Estos resultados sugieren que la heterogeneidad entre los estudios incluidos podría haber dado lugar a una subestimación de la estimación del riesgo de RFS, y p53 era probable que sea un potencial predictor de RFS
.
El pronóstico de este proceso, también llamado superficial de vejiga cáncer, es tratamientos heterogéneos y clínicos varían considerablemente entre los pacientes [31-33]. De acuerdo con las recomendaciones de la Asociación Europea de Urología directrices 2013 (EAU), los riesgos tanto de la recidiva y la progresión podrían ser calculados de manera individual mediante la aplicación de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer sistema de puntuación (EORTC), que incorpora el siguiente seis factores clínicos y patológicos más importantes: número del tumor, grado, tamaño, tasa de recurrencia antes, categoría T y carcinoma concomitante in situ (CIS). El uso de las características anteriores, los pacientes pueden dividirse en varios grupos de riesgo con diferente tratamiento adyuvante, ya sea quimioterapia o inmunoterapia con BCG [34]. Además, el Club Español de Urología Oncológica de Tratamiento (CUETO) modelo de puntuación fue desarrollado para pacientes con BCG tratado de predecir los efectos a corto y largo plazo probabilidades de recurrencia y progresión y la discriminación era superior a la EORTC en los pacientes tratados con BCG [34 , 35]. Sin embargo, con precisión predecir qué pacientes CVNMI experimentarán recurrencia o progresión de la enfermedad con invasión muscular sigue siendo muy difícil [36]. Por lo tanto, hay una necesidad de nuevos factores de pronóstico y fiables.
En los cánceres humanos, p53 es el más comúnmente inactivada supresor de tumor de genes [37]. La pérdida de expresión de p53 de tipo salvaje contribuye a la proliferación celular anormal y la tumorigénesis, mientras que p53 mutante puede obtener nuevas habilidades que promueven la migración celular, invasión y metástasis, que son parcialmente de la interferencia con la función de p63 [38]. Muchos estudios han confirmado que IHC p53 es altamente sobreexpresado en pacientes con cáncer de vejiga y que está asociado con el estadio del tumor de vejiga avanzado y grado [39,40]. Además, la sobreexpresión de p53 parece correlacionarse con el índice mitótico y la invasión vascular [41]. Por lo tanto, p53 es un potencial biomarcador sustituto para pacientes CVNMI que son tratados con BCG. Como se mencionó anteriormente, varios estudios han investigado la influencia de la sobreexpresión de p53 en pacientes CVNMI que han sido sometidos a tratamiento intravesical de BCG después de la RTU inicial. Sin embargo, los resultados de estos informes son objeto de controversia. Dado que los estudios individuales pueden tener suficiente poder estadístico, nuestro meta-análisis de 11 estudios, que incluyeron un gran número de pacientes CVNMI, aumentó el poder estadístico y proporcionado estimaciones más fiables.
Hasta la fecha, varios metaanálisis han evaluado la relación entre p53 y el cáncer de vejiga con un enfoque en otros temas. Por ejemplo, varios metaanálisis han evaluado la relación entre p53 Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de cáncer de vejiga [42-46]. Como consecuencia, la mayoría de estos informó de que p53 Arg72Pro polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de vejiga en los asiáticos, pero no en los caucásicos [42-45]. Este resultado fue similar a nuestro estudio, que también indicó que la asociación fue más fuerte en los asiáticos que los caucásicos. Por lo tanto, p53 puede tener efectos muy específicas para la raza en el cáncer de vejiga. Con respecto al pronóstico, el meta-análisis realizado por Malats y otros, que fue publicado en 2005, sugirió que las pruebas no eran suficientes para concluir si p53 podría servir como un marcador de la evolución de los pacientes con cáncer de vejiga [47].
Varias limitaciones importantes deben ser considerados en la interpretación de los resultados de nuestro meta-análisis. En primer lugar, este meta-análisis se vio limitado por la presencia de heterogeneidad entre los estudios. La heterogeneidad puede ser de las diferencias en las características de los pacientes, plataformas técnicas, de corte de valores, y el seguimiento de tiempo. En segundo lugar, aunque la prueba de Egger de Begg y no indicaron ninguna evidencia de sesgo de publicación, los resultados pueden haber sido influenciados por el sesgo de publicación, ya que sólo los estudios publicados en Inglés y Chino Se realizaron búsquedas e incluidos. Por último, había una amplia gama de valores para los puntos de corte para las categorías de alta y baja de la expresión de p53 en los estudios incluidos, que también podrían tener un impacto en el análisis actual. Por lo tanto, los grandes estudios de cohortes se deben realizar en el futuro con criterios uniformes para la expresión de alto p53.
En conclusión, nuestro estudio sugiere que, en base a la información disponible, la sobreexpresión de p53 en pacientes tratados con BCG CVNMI puede estar asociada con RFS, especialmente en las poblaciones asiáticas. Debido a las limitaciones mencionadas anteriormente, más estudios con criterios rígidos y grandes poblaciones todavía están garantizados para confirmar los hallazgos de nuestro estudio.
Apoyo a la Información
S1 PRISMA Lista de verificación.
doi: 10.1371 /journal.pone.0119476.s001 gratis (DOC)
S1 Fig. Los resultados de los meta-análisis acumulativo de la asociación entre la expresión de p53 y RFS (A) o SLP (B)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0119476.s002 gratis (TIF)