Extracto
Introducción
La acumulación de evidencias indican que el microARN-21 (miR-21) muestran alta concentración significativa en el plasma de cáncer gástrico (CG) de los pacientes en comparación con individuos normales, lo que sugiere que puede ser un biomarcador de diagnóstico novedosos útiles para el cáncer gástrico. Por lo tanto, se intentó evaluar el valor diagnóstico potencial de miR-21 para el cáncer gástrico en este estudio.
Métodos
base de datos de literatura incluyendo PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Ovidio , SciVerse, Science Direct, Scopus, BioMed central, vistas previas Biosis, Chinese Biomedical Literature base de datos (CBM), chino Infraestructura Nacional del conocimiento (CNKI), Tecnología de Chongqing (VIP), y Wan colmillo DATOS se realizaron búsquedas de publicaciones sobre el valor diagnóstico de miR-21 para GC y sin restricciones de idioma. La calidad de cada estudio se obtuvo con la Evaluación de la Calidad de los Estudios precisión diagnóstica (QUADAS). A continuación, los datos fueron recuperados de cualquier golpe artículo cualificados y con sujeción a un metanálisis. Curvas ROC (ROC) se utilizaron para comprobar el rendimiento global de la prueba. La evidencia de heterogeneidad se evaluó mediante la prueba ji-cuadrado y
I
2 test.
Resultados
Cinco estudios con un total de 251 pacientes con cáncer gástrico y 184 individuos de control fueron incluidos en este meta-análisis. Todos los estudios incluidos son de alta calidad (puntuación QUADAS $ 13). Las estimaciones de resumen revelaron que la sensibilidad combinada es del 66,5% (intervalo de confianza del 95% (IC): 55,0% -76,3%) y una especificidad del 83,1% (IC del 95%: 69,4% -91,5%). Además, el área bajo la curva ROC de resumen (AUC) es de 0.80.
Conclusión
La evidencia actual sugiere que el miR-21 tiene un potencial valor diagnóstico con una sensibilidad y especificidad moderada para GC. Se necesitan más estudios prospectivos sobre el valor diagnóstico de miR-21 de la GC en el futuro
Visto:. Zeng Z, Wang J, L Zhao, Hu P, Zhang H, X Tang, et al. (2013) Potencial Papel de microARN-21 en el diagnóstico de cáncer gástrico: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (9): e73278. doi: 10.1371 /journal.pone.0073278
Editor: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Católica de Chile, Facultad de Medicina, Chile
Recibido: 3 Abril de 2013; Aceptado: 18 Julio 2013; Publicado: 4 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Zeng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. No hay corriente fuentes externas de financiación para este estudio
conflicto de intereses:.. los autores declaran que no existe conflicto de interés en
Introducción
el cáncer gástrico es el tumor maligno más frecuente en el cuarto mundo, y también es la tercera causa principal de muerte por cáncer en los hombres y la quinta causa en las mujeres [1]. Además, menos del 25% de los casos de CG son diagnosticados en una etapa temprana, y la tasa de supervivencia a 5 años es sólo del 26% en los Estados Unidos, el 20% -25% en la Europa y China [1] - [3]. Sin embargo, la tasa de supervivencia para GC puede aumentar a más than63% [1]. Dado que el pronóstico de GC está estrechamente relacionado con la medida en que lo temprano de la enfermedad se diagnostica y se sometió a un tratamiento adecuado, los métodos de diagnóstico eficientes y una estrategia terapéutica eficaz se necesitan con urgencia en la clínica GC proceso de atención médica. Actualmente, gran parte de los esfuerzos se centra en la identificación de biomarcadores de suero para GC [4]. Sin embargo, sobre la base de la evidencia actual, hay pocos biomarcadores fiables para el diagnóstico de GC. Algunos biomarcadores reportados (por ejemplo, pepsinógenos I y II, gastrina-17, interleucina-8, anticuerpos contra Helicobacter pylori, CagA y las células parietales, y la grelina) tienden a estar asociados con atrófica o en condiciones inflamatorias de la mucosa gástrica, y carecen de suficiente sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de GC precisa.
Los microARN son una gran familia de reguladores post-transcripcional de la expresión de genes que son alrededor de 21~24 nucleótidos de longitud y son abundantes en animales, plantas e incluso los virus [5], [ ,,,0],6]. Juegan un papel importante en la regulación de genes diana mediante la unión a su 3'UTR causando la orientación deadenylation y desestabilización, así como inhibición de la traducción [7], [8]. Varios estudios han demostrado que microRNAs están implicados en la tumorigénesis y la progresión del cáncer y se pueden detectar de forma estable en suero o plasma [9] - [11]. Hay pruebas de que algunos microRNAs circulantes se originan a partir de tejidos de cáncer, y se pueden medir cuantitativamente con metodología establecida a partir de suero o muestra de plasma [12] - [14]. En comparación con el individuo normal, el patrón de expresión de microARN distinguibles se observa en pacientes con cáncer gástrico. Por lo tanto, los microARN mostrar poco a poco sus ventajas en el diagnóstico y pronóstico de GC [15] - [18]
microARN-21 (miR-21) es uno de los más estudiados oncomiRNAs frecuencia.. Se ha demostrado que la fosfatasa y homólogo de tensina es el objetivo directo de miR-21, cuya expresión es elevada en los tejidos y líneas celulares GC GC derivados [2], [19] - [21]. Chan et al. demostró que el miR-21 se sobreexpresa en los tejidos de GC de 92% de los pacientes en comparación con sus homólogos normales [20]. Tomados en conjunto estos estudios reportados, se propone que el miR-21 podría servir como un marcador de diagnóstico eficaz para GC.
Muchos grupos de investigación han publicado sus conclusiones referentes a la aplicación de miR-21 en el diagnóstico de GC con variada resultados. El análisis sistemático de estos datos puede ser valiosa para confirmar finalmente el potencial de aplicación de miR-21 como marcador biológico para GC. Por lo que el objetivo de este metanálisis es explorar el valor potencial de miR-21 en el diagnóstico de GC, que, a lo mejor de nuestro conocimiento, no se ha realizado previamente.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda de
Se realizaron búsquedas en varias bases de datos internacionales pertinentes (PubMed, Embase, Cochrane Library, web of Science, Ovidio, SciVerse, Science Direct, Scopus, de BioMed central, avances Biosis) y cuatro bases de datos chinas (Chinese Biomedical Literature base de datos de discos, chino Infraestructura Nacional del conocimiento (CNKI), Tecnología de Chongqing (VIP), y Wan colmillo DATOS) hasta mayo 29
ª, 2013. Las palabras clave utilizadas para la recuperación de la literatura son "microRNA- 21μ o "miR-21" o "miARN-21" o "hsa-miR-21" y "gástrico" o "estómago" y "cáncer" o "carcinoma" o "tumor" o "neoplasia" o "cáncer" o "adenocarcinoma" y el "suero" o "suero" o "sueros" o "sangre" o "plasma". Para obtener artículos pertinentes adicionales, se exploraron los resúmenes de congresos y listas de referencias de los artículos identificados en la búsqueda inicial y autores, incluso en contacto para obtener información adicional si es necesario.
Selección de Publicaciones
Todas las publicaciones identificado por La estrategia de búsqueda fueron evaluados de forma independiente por dos revisores (ZYZ y JGW). Cualquier desacuerdo sobre controvertido estudio se resolvió por consenso de modo llenado discussionto. Los estudios se incluyeron si cumplen con los siguientes criterios de inclusión: (1) el diagnóstico de GC se realizó basándose en la confirmación histopatológica, que es ampliamente considerado como el estándar de oro para el diagnóstico de GC; (2) la sangre periférica que haya sido recogido para el análisis de miR-21 antes de cualquier tratamiento; (3) Se incluyeron los estudios que detectan la concentración de miR-21 en la sangre periférica; y (4) Los estudios que presentan datos suficientes para permitir la construcción de tablas de dos por dos, y (5) Los pacientes con enfermedad benigna o personas sanas sirvieron como grupo de control. Además, los criterios de los estudios de exclusión son: (1) duplicar publicaciones; (2) Los datos no calificado; (3) los estudios con menos de 30 pacientes; y (4) que no tiene valor de corte claro en literaturas. Todas las literaturas en línea con los criterios anteriores se consideraron estudios calificados
Extracción de datos
Los datos fueron recuperados de cada estudio de forma independiente por dos revisores (ZYZ y JGW), incluyendo las siguientes características.: Descripción de la población de estudio (edad, sexo, estadio clínico y estado de los ganglios), los detalles del estudio (primer autor, año de publicación y país de publicación), los datos de dos por dos tipos de tabla (punto de corte, la sensibilidad y especificidad) y el estudio de diseño.
Evaluación de la calidad
la calidad de cada estudio se obtuvo de forma independiente por dos revisores (ZYZ y JGW) con la Evaluación de la calidad de los Estudios precisión diagnóstica (QUADAS) [22] herramienta que cuenta con 14 preguntas y demostrado ser una herramienta eficaz para la evaluación de la calidad de los estudios de diagnóstico de la enfermedad (Tabla S2). Cada pregunta debe ser respondida con un "sí", "no", o "no está claro". Una respuesta de "sí" obtendrá una puntuación, mientras que el "no" o "no está claro" va a obtener un puntaje de cero con una puntuación total de 14.
Análisis estadístico
El meta bivariante -análisis modelo se utilizó para resumir la sensibilidad, especificidad, razón de verosimilitud (PLR), cociente de probabilidad negativo (NLR), odds ratio de diagnóstico (DOR) y generar el (SROC) curva característica operativa del receptor bivariante resumen [23]. El enfoque de dos variables preserva la naturaleza de dos niveles de los datos originales, con las distribuciones binomiales independientes de verdaderos positivos y negativos verdaderos sujetos a la sensibilidad y la especificidad de cada estudio [23], [24]. Los pares de sensibilidad y especificidad se analizan conjuntamente, la incorporación de cualquier correlación que pueda existir entre estos dos criterios, utilizando un enfoque de efectos aleatorios. Además, las variables explicativas se pueden añadir al modelo de dos variables y conducen a separar los efectos sobre la sensibilidad y especificidad, más que un efecto neto en la escala de razón de probabilidad como en el enfoque sROC [24]. Por lo tanto, el modelo de dos variables es considerado como un modelo estadístico más válida para el meta-análisis de diagnóstico [25] - [27] .Mientras diferentes estudios conclusiones diferentes, esto puede ser el resultado de errores aleatorios o heterogeneidad en cuanto a las diferencias en las características clínicas o metodológicas de estudios. Por lo tanto, Chi-cuadrado y
I
2 prueba de heterogeneidad se utilizaron para evaluar la heterogeneidad en los estudios. Un valor de p menor de 0,05 y de
I
2 más del 50% indicó la existencia de una heterogeneidad significativa [28], [29].
El sesgo de publicación de los estudios seleccionados se evaluó mediante el gráfico en embudo con el test de Begg y la prueba de Egger. Para detectar los efectos de umbral de corte, la relación entre la sensibilidad y la especificidad se evaluó mediante el coeficiente de correlación de Spearman. Los análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad también se llevaron a cabo si es necesario para diseccionar la heterogeneidad. Todos los análisis se realizaron utilizando Stata SE12.0 (Stata Corporation) y el software Meta-disco [30].
Resultados
incluyeron estudios
La búsqueda inicial regresaron un total de 298 manuscritos entre los que 134duplicated hits y 18 reseñas fueron excluidos. Los 146 artículos de investigación que quedan están sujetos a la evaluación siguiente paso. Y 48 manuscritos fueron excluidos del análisis como el carcinoma no era cáncer gástrico, dejando 72 estudios disponibles para su posterior revisión del texto completo. Después de leer detenidamente el texto, 33 manuscritos fueron excluidos como otros miRNAs en lugar de miR-21 se centró. De los permanecido 65 manuscritos, muestras de 34 estudios no eran de sangre periférica, 25 estudios no eran investigación diagnóstica, y un estudio no pudieron publicar información detallada. Por lo tanto, se realizó el metanálisis en los últimos 5 estudios [31] - [35]. (Figura 1)
Características de los Estudios y Evaluación de la Calidad
En estos artículos elegibles, todos los 251 pacientes GC había sido confirmado por histopatología, que es el estándar de oro para el diagnóstico de GC. Además, los cinco estudios tienen un patrón de referencia bien definida para la clasificación etapa, que incluye el uso de definiciones establecidas por la clasificación de la etapa AJCC /UICC (séptima edición) [34] - [36], la metástasis en los ganglios tumor (TNM) de la Unión Internacional contra el cáncer [32], [33] y el sistema IGCC /TMN puesta en escena [31], [37]. Y los 184 individuos de control son todos de voluntarios sanos que no habían sido diagnosticados con un tumor maligno. Los 5 estudios restantes incluidos 251 pacientes y 184 muestras de control informaron de la cantidad de miR-21 en la sangre periférica. Los 5 estudios fueron publicados entre 2010 y 2012. En estos estudios, el miR-21 se detectó mediante transcripción inversa reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR). Sin embargo, en el estudio del Zheng et al [32] los niveles de miR-21 se normalizaron por el método? Ct, y en el estudio de Wang [34] que se normalizó por el método 2-ΔΔCt [38]. Estos resultados se reflejan en la Tabla 1. Los 5 estudios fueron anotados por QUADAS por dos revisores independientes (J.G.W y P.H). Las puntuaciones QUADAS de análisis muestran que todos los estudios obtienen una puntuación de 13 indica una alta calidad (Tabla S2).
Análisis de Datos
La heterogeneidad en la sensibilidad y especificidad se observó entre los cinco estudios (I2 = 71,01% y I2 = 71,53%), lo que indica una heterogeneidad significativa (Figura 2). Por lo tanto, el modelo de efectos aleatorios fue seleccionada en este estudio. El meta-análisis bivariante muestra una sensibilidad agrupada de miR-21 para el diagnóstico de GC del 66% (IC del 95%, 55% -76%) y una especificidad agrupada del 83% (IC del 95%, 69% -91%) .
En el presente estudio, el derecho de préstamo público es combinado (IC del 95%: 2.15 a 7.24) 3.95 lo que indica que los pacientes con GC tienen casi 4 veces mayor probabilidad de ser miR-21 de Exámenes positivo en comparación con los demás sin GC. Además, existe heterogeneidad innoble entre PLRs (I 2 = 37,83). En lo que respecta a la NLR, el NLR es combinado (IC del 95%: 0,30-0,54) 0,40 (Figura S1). El análisis muestra que la heterogeneidad de la válvula de chi-cuadrado es 11,63 y I
2 65,60%. La curva SROC de los estudios incluidos se muestra en la Figura 3. El AUC es (IC del 95%: 0,76-0,83) 0,80, y el DOR es (IC del 95%, 4,6-20,8) 9,8, lo que indica un diagnóstico de la enfermedad moderada. Esta figura también presenta la estimación puntual de funcionamiento resumen de sensibilidad y especificidad.
La región más pequeña (contorno de confianza) contiene posibles combinaciones de la media de sensibilidad y especificidad. La región más amplia (contorno de predicción) demuestra una mayor incertidumbre en cuanto a donde los valores probables de sensibilidad y especificidad se pueden producir para los estudios individuales.
Publicación Bias
Para evaluar el sesgo de publicación en esta estudio, los gráficos de embudo se utilizó en el meta-análisis. El gráfico en embudo demuestra una curva de alguna manera asimétrica que puede explicarse por el número limitado de estudios incluidos (Figura 4). El valor P de la prueba de Begg y la prueba de Egger son 1,0 y 0,361, respectivamente. Por lo tanto, no hay pruebas de que exista sesgo de publicación. Sin embargo, para el número limitado de los artículos, si existe el sesgo de publicación en este meta-análisis es todavía difícil sacar una conclusión.
Efecto Umbral y heterogeneidad
El efecto umbral es debido a las diferencias de sensibilidad y especificidad, y Spearman coeficiente de correlación de la sensibilidad y la especificidad es un buen enfoque para evaluar el efecto de umbral [30]. En este meta-análisis, el coeficiente de correlación de Spearman de sensibilidad y 1-especificidad fue de 0,500 con un valor de p de 0,391 (p & gt; 0,05), lo que sugiere que no hay heterogeneidad del efecto umbral
El
. I
2 de prueba de heterogeneidad es 71,38%, lo que indica una heterogeneidad moderada. En un principio, se considera que el método de ensayo, país de publicación, número del paciente y la representación de los participantes (fase I, II%) puede contribuir a la heterogeneidad (Tabla S1). Sin embargo, el análisis de meta-regresión indica que las variables anteriores no eran las fuentes de heterogeneidad para este estudio. El análisis de sensibilidad determina que el meta-análisis está influido vigorosamente, obviamente, por el estudio individual. Por ejemplo, si los datos de Tsujiura et al. [31] Se ha eliminado, los resultados del análisis cambiaron significativamente sin evidente heterogeneidad entre los estudios permanecido (ji cuadrado = 1,81 (p = 0,612) y yo
2 = 0,0%). El DOR combinado de los 4 estudios de homogeneidad eran 12.319.
Discusión
En cuanto a los pacientes con GC, tasa temprana diagnosticado baja y baja tasa de supervivencia a 5 años son dos factores clave que influyen en el pronóstico de esta enfermedad y en gran medida entorpece su estado de salud [1], [3]. A lo mejor de nuestro conocimiento, no existe un biomarcador de diagnóstico eficaz para GC con una sensibilidad y especificidad deseable. De acuerdo con ello, el diagnóstico de GC se basa en por examen histológico pero sólo funciona en la etapa avanzada de la enfermedad cuando se ve comprometida la eficacia de interferencia atención médica. Cada vez más se ha prestado atención a la mejora del diagnóstico precoz de GC [4], [39] - [43]. Estudios recientes han generado una explosión de nuevos marcadores de diagnóstico de GC incluyendo el miR-21. Para evaluar la válvula de diagnóstico y clínica de miR-21as un marcador serológico, se realizó este metanálisis para proporcionar una información completa y actualizada análisis de la viabilidad y la precisión de miR-21 para el diagnóstico de GC. Por lo que sabemos, este es el primer meta-análisis sobre el valor diagnóstico de GC miR-21 Porque.
Una prueba de diagnóstico basado en plasma es de por sí más atractiva en un diagnóstico de malignidad de órganos sólidos. En este meta-análisis, se muestra que la sensibilidad y la especificidad agrupada son 0,665 (IC del 95%: 0,550-0,763) y 0,831 (IC del 95%: 0,694-0,915), respectivamente. Por lo tanto, miR-21 goza de que tiene mayor sensibilidad y especificidad en comparación con biomarcador de suero convencional, tal como CEA (sensibilidad del 26,8%) andCA19-9 (sensibilidad del 33,8%) [44], [45]. que tiene mayor sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de eficacia de GC. Glas et al. [46] encontró que la razón de posibilidades de diagnóstico (DOR) combina los puntos fuertes de sensibilidad y especificidad que la prevalencia de los indicadores dependientes y tiene la ventaja de precisión en un solo indicador. El valor de DOR va de 0 a infinito con valores más altos indican un mejor rendimiento de la prueba discriminatoria [46]. El valor DOR de 9,791 indica que el miR-21 podría ser un biomarcador útil para el diagnóstico de GC pacientes. En el Informe especial se utiliza generalmente para resumir el rendimiento global de la prueba, y el AUC se calcula para evaluar la exactitud del indicador seleccionado. Para demostrar una excelente precisión, la válvula de AUC debe ser más de 0,97. Una AUC de 0,93 a 0,96 se considera que es muy bueno y 0,75 a 0,92 es bueno. Sin embargo, un valor inferior a 0,75 puede ser sigue siendo razonable, mientras que la prueba tendrá deficiencia obvia en su precisión diagnóstica, se acerca a una prueba al azar [47], [48]. En estos estudios, se muestra que el miR-21 demuestra una buena precisión en el diagnóstico de cáncer gástrico, con un área bajo la curva ROC de 0,80. En general, aunque la sensibilidad se ve comprometida, el miR-21 tiene una buena especificidad en el diagnóstico de GC.
La heterogeneidad es un problema potencial en la interpretación de los resultados para todos los meta-análisis. Una de las principales causas de la heterogeneidad en los estudios de prueba de precisión es efecto de umbral, que surge cuando las diferencias de sensibilidades y especificidades se producen debido a los diferentes puntos de corte o umbrales utilizados en diferentes estudios para definir un resultado positivo o negativo. Como se utilizaron diferentes valores de corte entre los 5 estudios, se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman para analizar el efecto de umbral. El coeficiente de correlación de Spearman de sensibilidad y 1-especificidad es 0,500 (
p
= 0,391 & lt; 0,05), lo que indica que no hay heterogeneidad de los efectos de umbral. Aunque los métodos de detección para miR-21 se basan en la PCR de transcripción inversa (RT-PCR) en tiempo real y la cuantificación de PCR (qPCR), no hay cebadores unificadas y no hay miRNAs de referencia para el análisis de qPCR. Por lo tanto, diferentes laboratorios toman diferentes medidas para cuantificar el miR-21, lo que puede contribuir a las fuentes de heterogeneidad. Con respecto a esto, se realizó un análisis de metarregresión para evaluar la contribución de los factores antes mencionados y encontrar que ninguna de estas variables son las fuentes de heterogeneidad. Sin embargo, el análisis de sensibilidad determina que la heterogeneidad es del estudio de Tsujiuria et al [31] para cuando se retira, no muestra ninguna heterogeneidad entre permanecido cuatro estudios (ji cuadrado = 1,81 (p = 0,612) y yo
2 = 0.0 %). por lo tanto, llegamos a la conclusión de que la heterogeneidad al menos en parte provienen de la zona de sesgo de publicación.
a pesar de que tratamos de evitar los sesgos en el proceso de meta-análisis, todavía hay varias limitaciones en nuestro estudio. En primer lugar, el miR-21 como un nuevo marcador en el diagnóstico GC apenas se vislumbra en los últimos años, la investigación y el trabajo todavía limitada se hizo sobre el valor diagnóstico de miR-21. Por lo tanto, el tamaño del estudio obtenido de esta meta-análisis es relativamente pequeño. En segundo lugar, aunque hemos intentado todo lo posible para cubrir todas las literaturas involucrados por un método integral y sin restricción de idioma, aún podemos pasar por alto algunos de ellos durante el proceso de la pantalla. En tercer lugar, a pesar de nuestros mejores esfuerzos, tales como el registro de otras referencias relacionadas, correo electrónico y fax a todos los autores, no podríamos adquirir los datos de los pacientes independientes (IPD) de estudio de Wang et al [34] en estudio. En cuarto lugar, no hay evidencia de que existe sesgo de publicación (p = 0,541) por gráficos de embudo, sin embargo, estos estudios son ya sea de China o de Japón que indica que el sesgo de área de publicación aún puede existir. La razón de esto puede ser que el miR-21 es un nuevo biomarcador para el cáncer gástrico, y se necesitan más estudios prospectivos sobre el valor diagnóstico de miR-21 de la GC en el futuro. Por otra parte, las tasas de mortalidad más altas de GC se estiman en Asia Oriental [49], esto puede inspirar a más investigadores para estudiar el diagnóstico precoz y el tratamiento de GC. En conclusión, a pesar de las limitaciones mencionadas anteriormente, la evidencia actual sugiere que el miR-21 tiene un potencial valor diagnóstico con buena especificidad y sensibilidad moderada considerable para GC. Se necesitan estudios prospectivos a gran escala en el futuro. Además, la forma de mejorar la precisión debe ser considerado y nuevos marcadores de GC con una precisión más pronunciado aún no se han explorado en el futuro.
Apoyo a la Información
Figura S1. Parcela en Bosque de PLR y el DLR de los estudios de prueba de precisión de miR-21 en el diagnóstico de GC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0073278.s001 gratis (TIF)
Tabla S1.
información de meta-regresión y análisis de subgrupos Detalle
doi:. 10.1371 /journal.pone.0073278.s002 gratis (TIF)
Tabla S2. . Francia El Evaluación de la Calidad de los Estudios precisión diagnóstica (QUADAS)
doi: 10.1371 /journal.pone.0073278.s003 gratis (TIF)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0073278.s004 gratis (DOC)
Reconocimientos
Los autores desean agradecer a D. Ichikawa, Bo -sheng Li, Jie Shen, y Changwei Feng para el soporte de datos de pacientes individuales. Y gracias a los revisores anónimos por sus valiosos comentarios y sugerencias para mejorar la calidad del papel.