Extracto
Antecedentes
quimioterapia perioperatoria aumenta la supervivencia global y libre de progresión de los pacientes que sufren de adenocarcinomas resecables de la parte inferior del esófago, el estómago y la unión gastroesofágica (GEC). La comparación de los diferentes regímenes de quimioterapia basada en platino protocolos con 5-fluorouracilo (5-FU) /folinato de calcio (CF) o fluoropirimidinas orales fueron favorables en términos de eficacia y los efectos secundarios. Sin embargo, no hay consenso en qué régimen es el más eficaz.
Métodos
42 pacientes consecutivos con GEC resecable (UICC II y III) fueron tratados con 3 ciclos de quimioterapia pre y postoperatorias que consiste cada uno de epirubicina, oxaliplatino y capecitabina (EOX). Se analizó la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la toxicidad forma retroactiva, en comparación con los datos publicados.
Resultados
La mediana de supervivencia global en nuestra cohorte fue de 29 meses y la supervivencia libre de progresión fue de 17 meses. Los grados 3 y 4 toxicidades más frecuentes durante la quimioterapia preoperatoria fueron diarrea (16,7%), leucopenia (9,5%) y náuseas (9,5%); en general el 38,1% de nuestros pacientes sufría de grado 3 o 4 de toxicidad. La cirugía se llevó a cabo en el 83% de nuestros pacientes, el 69% de las alcanzadas resección R0.
Conclusión
La comparación de nuestros datos con los resultados de los ensayos aleatorios publicados previamente EOX es, al menos, no inferior con respecto a la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la toxicidad. En conclusión, EOX es un tratamiento perioperatorio apropiado para los pacientes con resecable GEC
Visto:. Brehler A-CE, Hartmann W, Wiebe S, Kerkhoff A, Schliemann C, Palmes D, et al. (2015) perioperatoria quimioterapia en el cáncer gastroesofágico. Una retrospectiva de Evaluación monocéntrico de 42 casos. PLoS ONE 10 (4): e0122974. doi: 10.1371 /journal.pone.0122974
Editor Académico: Ramón Andrade de Mello, Universidad de Algarve, Portugal
Recibido: 9 Octubre, 2014; Aceptado: January 12, 2015; Publicado: 9 Abril 2015
Derechos de Autor © 2015 Brehler et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Debido a la ética restricciones, están disponibles en la Universidad de Münster Institucional de acceso a datos para los investigadores que cumplan con los criterios de acceso a los datos confidenciales de datos
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Compitiendo intereses: los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
adenocarcinomas gastroesofágico de la parte inferior del esófago, el estómago y la unión gastroesofágica (GEC) pertenecen a los tumores malignos más comunes.. La incidencia de la unión gastroesofágica y de adenocarcinoma de esófago inferior aumenta mientras que la incidencia de cáncer de estómago disminuye [1,2]. El cáncer de estómago sigue siendo el cuarto cáncer más común en todo el mundo responsable de 738.000 muertes al año [3].
En las primeras etapas de resección endoscópica de la mucosa, submucosa de disección endoscópica o cirugía mínimamente invasiva puede ser una terapia curativa, pero en el momento de diagnóstico La mayoría de los pacientes sufren de enfermedad avanzada o metastásica. La cirugía es el tratamiento favorecido también por el cáncer localmente avanzado [4], sin embargo la mayoría de los pacientes tienen una recaída. las tasas de supervivencia a los 5 años son aproximadamente el 10% de esófago y de alrededor del 21% para el cáncer gástrico [5]. En el cáncer avanzado se añadió la quimioterapia neoadyuvante para reducir el volumen del tumor y para erradicar micrometástasis [6]. En un meta-análisis de la quimioterapia neoadyuvante tuvo un beneficio de supervivencia absoluta a 2 años del 7% [7]. La limitación de este enfoque podría ser una erradicación insuficiente de micrometástasis, por lo tanto se añadió quimioterapia adyuvante [8]. La ventaja de la quimioterapia perioperatoria fue documentado en los ensayos aleatorios a gran escala comparando diferentes protocolos de quimioterapia [8]. El beneficio absoluto tasa de supervivencia a 5 años fue del orden de 10-15%, con un riesgo relativo de 0,6-0,8, independientemente del enfoque perioperatorio. Por lo tanto diferentes regímenes de quimioterapia perioperatoria se siguen utilizando [8].
El estudio MAGIC por Cunningham et al. en comparación con el efecto de la cirugía sola con epirubicina perioperatoria, cisplatino y 5-FU CF quimioterapia /(ECF) en 503 pacientes que sufren de GEC resecable [9]. quimioterapia perioperatoria con ECF resultó en la regresión del cáncer y una supervivencia libre de progresión y global extendida significativa [9]. Este enfoque fue confirmado por otro estudio [10].
The REAL-2 estudio comparó la eficacia de diferentes protocolos de quimioterapia perioperatoria (ECF, ECX (epirubicina, cisplatino, capecitabina), EOF (epirubicina, oxaliplatino, 5- FU /CF), EOX (epirubicina, oxaliplatino, capecitabina)) en 1002 pacientes en general que sufren de localmente avanzado (inoperable) o cáncer gastroesofágico metastásico [11]. Se observó el tiempo de supervivencia más largo para EOX pacientes tratados. En general, los autores concluyeron que EOX fue tan eficaz como ECF en pacientes no tratados previamente con GEC. Más ensayos clínicos confirmaron la alta eficacia del protocolo EOX [12].
Sobre la base de estos estudios publicados que empezamos a tratar a los pacientes que sufren de histológicamente probada resecable GEC en el contexto perioperatorio de forma rutinaria con un protocolo modificado EOX. Aquí mostramos un análisis retrospectivo de todos los pacientes tratados entre enero de 2008 y septiembre de 2013, con respecto a la eficacia del tratamiento y la seguridad.
Métodos
Pacientes
42 pacientes consecutivos que sufren de adenocarcinoma gastroesofágico resecable y aptos para la quimioterapia y la cirugía radical determinado por un comité de tumores interdisciplinario fueron reclutados para el tratamiento de EOX. La estadificación del tumor pretratamiento compuesto endoscopia superior del tracto gastrointestinal, la ecografía endoscópica radial, y la tomografía computarizada del abdomen y el tórax de acuerdo con las directrices de la ESMO de esófago y cáncer gástrico [13] [14]. consentimiento informado por escrito era obligatorio.
Principales contraindicaciones para la terapia EOX eran ECOG ≥ 2 de estado (estado del Eastern Cooperative Oncology Group rendimiento), enfermedad cardíaca inestable, arritmia hemodinámica relevante, insuficiencia renal según la etiqueta del producto farmacéutico (aclaramiento de creatinina . & lt; 30 ml /min) y la insuficiencia de los recuentos sanguíneos celulares
Después de la confirmación por la ética Comitee a
Aerztekammer Westfalen-Lippe gratis (AEKWL) Alemania, registros de pacientes fueron identificados en anónima y dE-antes de la el análisis.
tratamiento
El protocolo de tratamiento consistió en 3 preoperatorios y postoperatorios EOX 3 ciclos cada una en intervalos de 21 días. Cada ciclo consistió en la epirubicina (50 mg /m
2) por infusión corta durante 30 minutos seguido de oxaliplatino (130 mg /m
2) en infusión durante 120 minutos en el día 1. La capecitabina se administró por vía oral desde el día 1 de día 14 bidaily a una dosis de 1250 mg /m
2 (2500 mg /m
2 /d). Las infusiones se administraron por vía intravenosa un puerto. Rutinariamente dexametasona, granisetrón, Clemastina y fosaprepitant fueron dados para la profilaxis antiemética, loperamida para la diarrea, y tres veces al día 10% de urea por vía tópica para prevenir la mano-pie-síndrome.
La evaluación clínica se llevó a cabo por un oncólogo con experiencia previa a la quimioterapia. Un recuento completo de sangre celular, electrolitos séricos, y la función hepática y renal se determinaron. citopenia periférica relevante resultó en un ajuste de dosis; la dosis de capecitabina se redujo si se produce diarrea grave o reemplazada por 5-FU /CF en una dosis equivalente si los pacientes sufrían de disfagia clínicamente relevante.
Se documentaron síntomas de intolerancia a la quimioterapia asociada de acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer Terminología común criterios para Eventos adversos (NCI CTCAE), v3.0. Continuación del régimen de terapia fue discutido individualmente con los pacientes que dependen de la tolerancia subjetiva y objetiva.
Terapia eficacia se evaluó mediante endoscopia digestiva alta, la ecografía endoscópica radial, CT o PET-CT antes de la operación. La respuesta radiológica se calculó según los criterios RECIST [15]. En el caso de la regresión del tumor de la intervención quirúrgica se llevó a cabo de 3-6 semanas después de la tercera ciclo de quimioterapia. la continuación quimioterapia o la cirugía prematura fue discutido de forma individual con los pacientes en el caso de enfermedad estable. Progresión de la enfermedad dio como resultado el cese de la quimioterapia y se aceleró la intervención quirúrgica.
El procedimiento se determina de acuerdo con el sitio del tumor por el cirujano. En escena se complementa con la evaluación histopatológica de la pieza quirúrgica, la regresión histopatológico debido a la quimioterapia fue documentado de acuerdo con el Baldus y col. sistema de clasificación (Grado 1-4, 2004) [16]. La tasa de descenso de estadio se calculó comparando la clínica inicial con el tumor y el estado patológico ganglionar.
quimioterapia postoperatoria se inició 6 a 12 semanas después de la cirugía con 3 ciclos de EOX en intervalos de 3 semanas.
Sigue -up frecuencia de atención fue de 3 meses durante el primer año de seguimiento, 6 meses durante el segundo año, y luego una vez al año. La inspección clínica, endoscopia digestiva alta, la tomografía axial computarizada según el sitio del tumor y la ecografía abdominal se realiza de forma rutinaria, CA 72-4 y CEA se analizaron en pacientes con valores elevados en el momento del diagnóstico. Nuestra base de datos se cerró en el 26 de marzo de 2014.
Análisis estadístico
El objetivo principal de esta evaluación fue el cálculo de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) de los pacientes tratados por la quimioterapia preoperatoria y postoperatoria EOX en comparación con los datos de la literatura. La supervivencia global (OS) es el tiempo entre el diagnóstico inicial y la fecha de muerte por cualquier causa o el último día de seguimiento. La supervivencia libre de progresión (SLP) es el tiempo desde el diagnóstico hasta la fecha de la recaída, progresión de la enfermedad, o el último día de seguimiento. Las curvas de Kaplan-Meier se calcularon con IBM SPSS Statistics 22.
Más outreads de este análisis fueron la capacidad de funcionamiento después de la quimioterapia con la intención de una resección completa (R0), la toxicidad del tratamiento, la tasa de respuesta patológica, los pies en los estadios mediante la la quimioterapia, y la regresión Baldus de estado.
los factores de pronóstico (sexo, tamaño del tumor, la clasificación histológica del tumor, estado ganglionar histopatológico, y la tolerabilidad de la quimioterapia) se analizaron mediante el uso de Kaplan-Meier log-rank test y Cox univariante análisis de regresión. Los valores de los factores estadísticamente significativas fueron evaluados en un multivariante por pasos hacia adelante modelo de regresión de Cox.
Resultados
Características de los pacientes
Las características de nuestros 42 pacientes se resumen en la Tabla 1 . 40 pacientes sufrían de cáncer de la fase de grupos de la UICC II y III de la UICC. 1 paciente fue incluido a pesar del diagnóstico de una metástasis hepática solitaria resecable (UICC IV) y 1 paciente con estadio UICC Ib. La mayoría de nuestros pacientes eran de sexo masculino. La mediana de edad fue de 61,5 años. Ninguno tuvo una quimioterapia anterior o malignidad concurrente. Todos los pacientes tenían un buen estado funcional según la escala ECOG (26 pacientes ECOG 0 y 16 pacientes ECOG 1).
Tratamiento
La quimioterapia preoperatoria.
La tiempo medio entre el diagnóstico y la quimioterapia fue de 32 días (desviación estándar (dE) de 16,6 días) con un mínimo de 14 y un máximo de 105 días.
El régimen preoperatorio completo (3 ciclos de quimioterapia) se administró a 31 pacientes ; 7 pacientes tenían 2 y 4 pacientes 1 ciclo. Las causas de cese de la quimioterapia preoperatoria fueron: efectos tóxicos en 10 pacientes (efectos secundarios graves intestinal (n = 3), hematotoxicidad grave (n = 2), estomatitis grave (n = 1), el síndrome mano-pie (n = 1), isquemia cardiaca (n = 1), la insuficiencia renal aguda (n = 1) y el espasmo laringofaríngeo (n = 1)).
la intervención quirúrgica.
2 pacientes murieron durante la fase preoperatoria (1 el progreso de la muerte y el 1 de muerte después de la finalización de 3 ciclos preoperatorios relacionados), en pacientes de cirugía fue cancelada 5 (en 3 debido al progreso, 2 pacientes rechazaron la cirugía). 35 (83,3%) de los 42 pacientes iniciales tenían un procedimiento quirúrgico (con el propósito de gastrectomía, resección transhiatal extendido o cardias esofagectomía distal): resección R0 se documentó en 24/35 (68,6%), la resección R1 en 6 (17,1% ), R2 resección en 2 pacientes (5,7%), de ellos 1 paciente fue sometido a una gastrectomía R2-paliativo con lymphadenectomia y la otra una reducción de la masa tumoral con reconstrucción del tránsito intestinal. En 2 pacientes la resección se indicó como RX (5,7%). En 1 paciente de cirugía se determinó después de la laparotomía exploratoria. El tiempo medio entre el diagnóstico y la cirugía fue de 121 días (DE 24,6 días), y entre la quimioterapia preoperatoria y cirugía 32 días (SD 14,7 días).
quimioterapia postoperatoria.
quimioterapia postoperatoria se reinició en 14 pacientes (40%) de la mediana de 47,5 (SD 23,2) días después del procedimiento. Un segundo ciclo postoperatoria podría ser administrada en 11 y un tercio en 10 pacientes.
reinicio La quimioterapia fue excluida por la toxicidad intolerable anterior o ineficacia del tratamiento en 9 pacientes y los pacientes solicita ni complicaciones postoperatorias en 12 pacientes. Se determinó el posterior tratamiento previo debate en nuestra junta de revisión tumor en una base individual.
efectos adversos de la quimioterapia.
El EOX asociado efectos adversos durante las fases pre y posquirúrgicos se resumen en la Tabla 2 . Grado 3 o 4 de toxicidad se observó en 16 pacientes (38,1%) durante la quimioterapia preoperatoria con necesidad de hospitalización en 16 individuos. Después de la operación de grado 3 o 4 de toxicidad se observó en 4 pacientes (28,6%). Una reducción de la dosis de agentes quimioterapéuticos se documentó en 31 ciclos de terapia aplicada en 12 pacientes.
Eficacia
preoperatorias tasas de eficacia de la quimioterapia y la respuesta se resumen en la Tabla 3. Por evaluación radiológica a cabo 38 de 40 pacientes (95%) con al menos 1 ciclo tuvo una respuesta parcial (47,5%) o enfermedad estable (47,5%) antes de la cirugía. Comparando el estadio patológico con la etapa clínica inicial de un downstaging TNM se encontró en 18/35 pacientes (51,4%). Una respuesta mayor a la quimioterapia se define como grado de regresión histopatológico 3 + 4 (menos de 10% de tumor residual) se encontró en 10 pacientes (30,3%), de ellos 1 tenían una regresión completa; grado 2 de regresión fue documentado en 8 pacientes (24,2%), y el grado de regresión 1 en 15 (45,5%).
El período medio de seguimiento fue de 19 meses (rango 1-49 meses). 1 paciente se perdió durante el seguimiento. 24 pacientes (57,1%) presentaron progresión de la enfermedad, en la mediana después de 10 meses (rango 1-30 meses). Durante el período de evaluación de 20 pacientes fallecieron (48%): 16 relacionada con el cáncer, 1 durante la fase de post-quirúrgica, 1 antes de la cirugía con la causa de la muerte desconocida y 2 durante el seguimiento (1 enfermedad cardíaca, 1 causa desconocida)
En el grupo de pacientes completa la mediana de la SLP fue de 17 meses (IC del 95%: 11,6-22,4) y la mediana de SG fue de 29 meses (IC del 95%: 13,3-44,7). Las curvas de Kaplan-Meier de la SLP y la SG se dan en la figura 1. Para los pacientes con una intervención quirúrgica de la mediana de SLP fue de 18 meses (IC del 95%: 11,9 a 24,1, con una media de 24,8) y el sistema operativo mediana de 34 meses (IC del 95%: 11,7 a 56,3, significa 33.2). En la figura 2, las curvas de Kaplan-Meier de la SLP y la SG se dan de acuerdo a las etapas de la UICC posquirúrgicas. El PFS fue significativamente mayor para la UICC etapa 0, I y II, cada uno en comparación con el PFS de los pacientes con las etapas más altas. El PFS de los pacientes no fue significativamente diferente entre la UICC en estadio III y IV. Comparando el sistema operativo de los pacientes según la UICC etapas diferencias no fueron significativas.
En la prueba de log-rank univariado un estado ganglionar negativo histopatológico ypN (
p = 0,012
) , un número alto de preoperatorio (
p = 0,042
) y al menos un ciclo de quimioterapia postoperatoria (s) (
p = 0,011
), la resección R0 (
p =
0,013), descenso por la quimioterapia (
p
= 0,006), y la regresión completa o casi completa del tumor después de la quimioterapia preoperatoria (Baldus grado de regresión 3 y 4) (
p = 0,015
) eran significativamente relacionado con una mayor SSA. factores pronósticos positivos para la SG fueron 3 preoperatoria (
p = 0,031
) y al menos 1 ciclo de quimioterapia postoperatoria (
p = 0,042
), hematotoxicidad quimioterapia (
p =
0,028) y la posibilidad de la intervención quirúrgica (
p Hotel & lt; 0,001)
en el análisis multivariado de regresión de Cox sólo el estado de los ganglios linfáticos en el momento de la intervención quirúrgica tuvo un impacto significativo en la SSP. , la significación estadística de todos los demás factores se perdieron en el análisis multivariante.
Discusión y Conclusiones
Aquí mostramos nuestra experiencia con la quimioterapia perioperatoria EOX en un régimen de tratamiento para los pacientes que padecen principalmente avanzado resecable adenocarcinomas gastroesofágico. En comparación con los datos de la literatura nos encontramos con que este enfoque era muy eficaz, y la toxicidad fue bien tolerable. Teniendo en cuenta los pacientes de nuestro estudio habían operado de la mediana de la SLP fue de 18 meses y los 34 meses la mediana de SG. Como consecuencia del pequeño número de pacientes que el sistema operativo no se correlacionó con la UICC etapas postquirúrgicas como se esperaba, pero el PFS fue más largo en la UICC etapa 0, I y II los pacientes.
Se evaluó la eficacia de diferentes protocolos de quimioterapia en el estudio de REAL-2 en pacientes que sufren de paliativos inoperable o metastásico GEC [11]. EOX fue favorable debido al perfil de toxicidad, las diferencias entre los tiempos medios de supervivencia no fueron estadísticamente significativas (9,9 meses para ECF, 9,9 meses para ECX, 9,3 meses para EOF, y 11,2 meses para EOX). En una declaración del 28 de julio de NIZA 2010 capecitabina ha sido recomendado en combinación con protocolos de quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado e inoperable [17]. Una recomendación clara de la situación perioperatoria no existe hasta el momento.
El estudio MAGIC había demostrado un mejor resultado de la quimioterapia perioperatoria ECF en comparación con la cirugía sola para los pacientes que padecen principalmente resecable GEC con respecto a la SSA (cociente de riesgos instantáneos 0,66) y OS (razón de riesgo 0,75) [9]. La tasa de supervivencia a cinco años después de la cirugía sola fue del 23%, pero el 36,3% de los pacientes con quimioterapia perioperatoria adicional. Hemos sustituido cisplatino por oxaliplatino y 5-FU /CF de capecitabina sobre la base de lo real-2 estudio y modificó el protocolo de quimioterapia; se administró capecitabina en una dosis más alta (2500 mg /m
2) durante un período más corto (14 días). Características de los pacientes (edad, sexo, estadio tumoral) en el estudio de la magia y nuestra colectivos de pacientes eran comparables. La diferencia en el período medio de seguimiento (49 meses en el estudio MAGIC para los pacientes en el grupo de quimioterapia perioperatoria, y 19 meses en nuestros pacientes colectivos) representa una limitación para la comparabilidad. De acuerdo con los datos de los ensayos presentados MAGIC se podría estimar que la mediana de SLP fue de alrededor de 18 meses y la mediana de SG de 25 meses para que los pacientes en el grupo de quimioterapia perioperatoria.
Nuestros datos proporcionan evidencia de que el número de ciclos de quimioterapia se relaciona con sistema operativo más largo. Los pacientes tratados con un mínimo de un ciclo de quimioterapia post-operatoria tuvieron una tendencia para el sistema operativo más largo, con una media de 38,1 meses frente a 28,3 meses (
p = 0,042
) para los pacientes sin quimioterapia postoperatoria.
en la literatura de los datos de toxicidad para capecitabina no eran inferiores a 5-FU /CF aunque no había evidencia de algunas diferencias en el perfil de eventos adversos [17]. En un ensayo clínico en 224 pacientes que sufren de pacientes GEC resecables fueron tratados con 2 o 3 preoperatoria y 3 o 4 ciclos de ciclos postoperatorias que consisten de cisplatino y 5-FU /CF [10]. Grado 3 o 4 de toxicidad se informó en 41 pacientes (38%) debido a la quimioterapia preoperatoria, en nuestro colectivo de pacientes se tratara de 16 de los 42 pacientes (38,1%). Hematotoxicidad fue relativamente leve en nuestros pacientes con grado 3 y 4 leucocitopenia en 9,5%, trombocitopenia en un 2,4%, no se observó anemia severa. Grado 3 o 4 hematotoxicidad durante la quimioterapia postoperatoria sólo se observó en 2/14 pacientes, tanto sufrió de leucocitopenia. Se encontró que la incidencia de grado 3 y 4 de toxicidad debido a la combinación de 3 fármacos quimioterapéuticos fue comparable con un régimen que consiste en cisplatino y [10].
Hasta la fecha todos los protocolos de quimioterapia 5-FU /CF para pacientes avanzada que sufren de GEC se basan en 5-FU /CF o fluoropyrimdine oral en combinación con cisplatino u oxaliplatino. La adición de epirubicina como tercer agente ha demostrado ser más eficaz asociado con un incremento aceptable de toxicidad. Con todas las limitaciones de un análisis retrospectivo nuestros datos apoyan la hipótesis de que es seguro para modificar el régimen de MAGIC original por el reemplazo de cisplatino con oxaliplatino y la infusión de 21 días de 5-FU /CF con capecitabina en el contexto perioperatorio sin perder eficacia .
Recientemente, la eficacia de otros protocolos de tratamiento para potencialmente curable GEC ha sido publicada. La adición de docetaxel en lugar de epirubicina es otro enfoque en el preoperatorio y los regímenes perioperatorias [18-20]. La eficacia de la quimioterapia neoadyuvante en el entorno preoperatorio ha sido aprobado, lo que representa un enfoque alternativo a la quimioterapia sola [21].
El debate sobre el régimen de quimioterapia óptima en este ajuste no está cerrado, aunque es poco probable que haya será una cabeza a cabeza la comparación de los diferentes protocolos. La introducción de nuevas sustancias en los protocolos de tratamiento para los pacientes que sufren de resecable GEC como el trastuzumab, que ya ha sido aprobado por la situación en metastásico Her2 /neu positivo GEC está actualmente en evaluación. Los nuevos protocolos que combinan la quimioterapia clásica y agentes biológicos han sido prometedores en los primeros estudios, pero a menudo no en los ensayos aleatorios de fase III. Un ejemplo es la combinación de EOX y panitumumab que dio lugar a un nivel inaceptable de toxicidad y fue menos eficaz en comparación con EOX [22,23]. Sin embargo, el régimen de EOX es un régimen estándar de tratamiento de primera línea para metastásico GEC y creemos que nuestros datos apoyan su uso también en el contexto perioperatorio.
Por último, todavía hay una necesidad insatisfecha de nuevos ensayos prospectivos para definir protocolos de tratamiento multimodalidad con mejor eficacia y tolerabilidad.