Extracto
La reparación del ADN de doble filamento se rompe (DSBs) es el principal mecanismo para mantener la estabilidad genómica en respuesta a la irradiación. La hipótesis de que los polimorfismos genéticos en los genes de reparación del OSD pueden afectar los resultados clínicos entre los pacientes de cáncer no microcítico de pulmón no microcítico (CPNM) tratados con radioterapia definitiva (quimio). Estamos genotipo seis polimorfismos potencialmente funcionales de nucleótido único (SNPs) (es decir,
RAD51
-135G & gt; C /rs1801320 y -172G & gt; T /rs1801321,
XRCC2
4234G & gt; C /rs3218384 y R188H /rs3218536 G & gt; a,
XRCC3
T241M /rs861539 y
NBN
E185Q /rs1805794) y se estima que sus asociaciones con la supervivencia global (SG) y la neumonitis por radiación (FR) en 228 pacientes con CPNM. Encontramos un papel predictivo de
RAD51
-135G & gt; C SNP en el desarrollo de RP (ajustado hazard ratio [HR] = 0,52, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,31 hasta 0,86,
P
= 0,010 para CG /CC vs GG). También se encontró que R
AD51
-135G & gt; C y
XRCC2
R188H SNP eran factores pronósticos independientes para la supervivencia global (HR ajustada = 1,70, IC del 95%, 1,14 a 2,62,
P = 0,009
para CG /CC vs GG; y HR ajustada = 1,70; IC del 95%, 1,02 a 2,85,
P = 0,043 para
AG frente a GG, respectivamente) y que el SNP- asociación de supervivencia fue más pronunciada en presencia de RP. Nuestro estudio sugiere que los polimorfismos genéticos de recursos humanos, en particular
RAD51
-135G & gt; C, pueden influir en la supervivencia global y la neumonitis por radiación en pacientes con CPNM tratados con radioterapia definitiva (quimio). Se necesitan grandes estudios para confirmar nuestros hallazgos
Visto:. Yin M, Liao Z, Huang Y-J, Liu Z, X Yuan, Gómez D, et al. (2011) polimorfismos de los genes de recombinación homóloga y los resultados clínicos de células no pequeñas cáncer de pulmón los pacientes tratados con radioterapia definitiva. PLoS ONE 6 (5): e20055. doi: 10.1371 /journal.pone.0020055
Editor: Eric J. Bernhard, Instituto Nacional del Cáncer, Estados Unidos de América
Recibido: 20 de enero de 2011; Aceptado: April 12, 2011; Publicado: 25 de mayo de 2011
Derechos de Autor © 2011 Yin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado en parte por los Institutos nacionales de Salud subvenciones R01 ES011740 y CA0131274 (a QW) y CA 16672 (a MD Anderson Cancer Center). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El cáncer de pulmón lidera a todos los otros tipos de cáncer, tanto en incidencia y mortalidad en todo el mundo. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa el 89% de todos los cánceres de pulmón, y la mayoría de los pacientes han avanzado etapas momento del diagnóstico, lo que requiere la radioterapia sola o en combinación con quimioterapia para mejorar el control local y la supervivencia global. Sin embargo, a pesar del tratamiento agresivo en estos pacientes, el pronóstico sigue siendo insatisfactoria, con una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 10% [1] y un tiempo medio de supervivencia (MST) de 16-18 meses [2]. Mientras tanto, relacionada con el tratamiento de radiación toxicidad pulmonar, tal como neumonitis y fibrosis pulmonar, puede influir en el pronóstico de los pacientes con CPNM, porque estas complicaciones restringen la dosis de radiación utilizada y las funciones pulmonares de compromiso. Por lo tanto, ha habido un interés persistente en la búsqueda de marcadores moleculares de fácil acceso que pueden ayudar a evaluar los beneficios terapéuticos mediante la predicción de los resultados clínicos de los pacientes con CPNM que son tratados con radioterapia definitiva (quimio).
El ADN de doble roturas de la cadena (DSBs) son las lesiones genotóxicas principales de radiación ionizante, que constituyen las principales amenazas a la integridad genómica. Se estima que una dosis de aproximadamente 1 Gy de rayos X produce alrededor de 50-100 doble filamento se rompe en el ADN de una célula de mamífero típico, lo que lleva a la muerte celular 50% [3], [4]. Hay dos vías principales para la recombinación de DSB de ADN de reparación homóloga (HR) y unión de extremos no homóloga (NHEJ). En recursos humanos, el paso inicial implica el reconocimiento y la señalización del OSD por un complejo de proteínas de NBN, MRE11 y RAD50; a continuación, la proteína RAD51 es reclutado para catalizar la reacción de intercambio de capítulo y algunas proteínas relacionadas con RAD51, como RAD51 BD, XRCC2 y XRCC3, participar en la asamblea del filamento RAD51 nucleoproteína y la selección y la interacción con los sustratos de recombinación adecuados [5].
Hay una base genética de la respuesta celular a la radiación ionizante en el tratamiento del cáncer, ya que los pacientes que reciben un tratamiento similar podrían tener respuesta diferente a la radioterapia. Estudios anteriores demostraron que la expresión elevada de algunas proteínas de reparación de DSB, como RAD51, NBN y XRCC3, confiere radioresistance [6], [7], [8], mientras que la pérdida de los resultados XRCC2 en un grave retraso en la respuesta temprana de OSD [ ,,,0],9]. Los pacientes de una rara enfermedad congénita, síndrome de Nijmegen, son extremadamente sensibles a la radiación debido a la capacidad de reparación del OSD en peligro debido a la
NBN
mutaciones [10]. Por lo tanto, es razonable especular que la variabilidad interindividual en la capacidad de reparación del OSD puede modular el fenotipo de radiosensibilidad y los resultados clínicos de la radioterapia
.
Desde polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) pueden modificar la función del gen o pueden utilizarse como marcadores genéticos para detectar variantes cercanas que causan enfermedades a través de los estudios de asociación o vinculación, hemos tratado de evaluar la asociación de seis SNPs potencialmente funcionales (es decir,
RAD51
-135G & gt; C /rs1801320, -172G & gt; T /rs1801321,
XRCC2
4234G & gt; C /rs3218384, R188H /rs3218536 G & gt; a,
XRCC3
T241M /rs861539, y
NBN
E185Q /rs1805794) de genes implicados en la vía de recursos humanos con neumonitis por radiación (RP) y la supervivencia global (SG) de los pacientes con CPNM tratados con radioterapia definitiva (quimio) en el presente estudio.
Materiales y Métodos
declaración de Ética
este estudio fue aprobado por el Centro de cáncer de la Junta de Revisión Institucional de Texas MD Anderson y no se exigen a los consentimientos informados. Hemos cumplido con las regulaciones de HIPAA.
Las poblaciones de estudio
En el estudio, los datos clínicos se obtuvieron a partir de un conjunto de datos de 261 pacientes con CPNM confirmado por histopatología, que fueron tratados con radiación definitiva en nuestra institución entre 1999 y 2005. Entre estos 261 pacientes, 231 pacientes habían documentado información de supervivencia. Después se excluyeron aquellos pacientes que tuvieron una resección quirúrgica o la repetición antes de la radioterapia, el banco de datos final consistió en 228 pacientes con estadio IA a IV NSCLC y la información de supervivencia y 196 pacientes con neumonitis información y datos dosimétricos radiación. Los detalles de la planificación del tratamiento de radiación, se describe en nuestra publicación anterior [11] programa de seguimiento y las pruebas y análisis de datos dosimétricos.
Selección de los SNP y genotipado
Hemos seleccionado seis común (menor frecuencia de los alelos & gt; 0,05 en los caucásicos), bien estudiado variantes funcionales de
RAD51
,
XRCC2
,
XRCC3 Opiniones y
NBN
genes implicados en la vía de recursos humanos:
RAD51
-135G & gt; C /rs1801320, -172G & gt; T /rs1801321,
XRCC2
4234G & gt; C /rs3218384, R188H /rs3218536 G & gt; a,
XRCC3
T241M /rs861539 y
NBN
E185Q /rs1805794. Esto se debe a que se encuentran en la región promotora o causan cambios de aminoácidos no sinónimas que han sido asociados con los informes, el riesgo de cáncer o la supervivencia. Aunque
MRE11
y
RAD50
genes son también, no hay SNPs funcionales se han reportado hasta el momento y por lo tanto importante en la fase inicial de respuesta al OSD, estos dos genes no se incluyeron en nuestro estudio. ADN genómico fue extraído de la fracción de capa leucocítica de cada muestra de sangre mediante el uso de un Kit Blood Mini (Qiagen, Valencia, CA) según las instrucciones del fabricante. pureza del ADN y las concentraciones se determinaron por medición espectrofotométrica de la absorbancia a 260 y 280 nm mediante un espectrofotómetro UV (Nano gota Technologies, Inc., Wilmington, DE). Los genotipos fueron generados por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fragmento -restriction polimorfismo de longitud (RFLP) (Figura S1). Las secuencias de los cebadores, enzimas de restricción y condiciones de PCR utilizadas para los experimentos estaban disponibles bajo petición.
Selección de los criterios de valoración
Hemos seleccionado a la supervivencia global y la aparición de neumonitis por radiación según nuestros criterios de valoración del estudio. Hay cinco grados de radiación neumonitis tratos relacionados de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 3.0 [12]. Estudios previos han utilizado dos tipos diferentes de criterio en la investigación: RP RP de cualquier grado (grade≥1) [13], [14], [15] y RP que requiera intervención clínica (grade≥2 o 3) [16], [ ,,,0],17]. En este estudio, hemos utilizado RP de cualquier grado (grade≥1) para incluir más eventos RP. Todas las horas a los puntos finales se calcularon a partir del primer día del tratamiento de radiación hasta la fecha del evento o el último seguimiento conocido.
Métodos estadísticos
Los cocientes de riesgos (CR) con sus correspondientes 95% de intervalo de confianza (IC) se calcularon por Cox de riesgos proporcionales de análisis para evaluar la influencia de diversos genotipos en la supervivencia global y la neumonitis por radiación. Los CRI para la OS se ajustaron por edad, sexo, raza, las puntuaciones de Karnofsky (KPS) de rendimiento, el consumo de tabaco, la histología del tumor, estadio de la enfermedad, la aplicación de la dosis de quimioterapia y radiación; mientras que los CRI para la RP se ajustaron por edad, sexo, raza, KPS, el tabaquismo, la histología del tumor, estadio de la enfermedad, la aplicación de la quimioterapia y la media de los pulmones debido a la dosis dosis media de pulmón es el factor dosimétrico tradicional que se asocia con RP. Se utilizó el análisis de Kaplan-Meier para evaluar el efecto de diferentes genotipos en la probabilidad acumulada de supervivencia global y la neumonitis por radiación. Todos los reportados
P
valores fueron de dos caras, y
P Hotel & lt; 0,05 indica significación estadística. Todos los análisis se realizaron utilizando el software SAS (versión 9.1; SAS Institute, Cary, NC). El método de Bonferroni se utilizó para ajustar para comparaciones múltiples.
Resultados
Características de la población
Los 228 pacientes utilizados para el análisis final incluyó 125 hombres y 103 mujeres, con una mediana edad de 63 años (rango, 35 a 88 años). Entre ellos, el 74,6% eran blancos, 82,5% tenían enfermedad en estadio III /IV, 88,2% fueron tratados con una combinación de quimioterapia y radioterapia, y 96,8% recibido las dosis de radiación entre 60 y 70 Gy. La mediana de supervivencia global fue de 20 meses y la mediana del tiempo para el desarrollo de RP fue de 4,3 meses. El paciente, enfermedades no transmisibles, y las características relacionadas con el tratamiento y sus influencias en el sistema operativo y RP (grade≥1) se muestran en la Tabla 1. En el análisis univariante, encontramos que el estado masculino, tumor del III /IV, y la histología de " no especificado "se asociaron significativamente con OS reducida, mientras que el estadio del tumor de I /II parece estar asociado con RP reducida. El factor dosimétrico utilizado con mayor frecuencia de la dosis media de pulmón sólo estaba disponible para los 196 pacientes que fueron tratados con radiación de conformación 3-dimensional y que tenían información de neumonitis y fue marginalmente asociados con el desarrollo de RP en nuestro análisis (Tabla 1).
h3> Asociación
las distribuciones de genotipo de SNPs en genes implicados en la vía de recursos humanos y la asociación con el sistema operativo se resumen en la Tabla 2. en comparación con los homocigotos
RAD51
genotipo -135GG, los genotipos /CC CG se asocia marginalmente con un riesgo de muerte temprana en el análisis univariable (HR = 1,46 IC 95%, 0,99-2,14,
P = 0,056
). Después de un ajuste multivariante para la edad, el sexo, el tabaquismo, la histología del tumor, KPS, el estadio tumoral, la aplicación de la quimioterapia, y la dosis de radiación, los CRI fueron estadísticamente significativa tanto en
RAD51
-135G & gt; C y
XRCC2
R188H SNPs (GC /CC vs GG: ajustado HR = 1,70; IC del 95%, 1,14 a 2,62,
P = 0,009
y AG vs GG: ajustado HR = 1,70; 95% CI, 1,02 a 2,85,
P = 0,043
, respectivamente) (Tabla 2 y Fig. 1A, 1B).
(A) y (B), la supervivencia global en
RAD
51 -135G & gt; C y
XRCC2
R188H SNP; (C) y (D), la radiación neumonitis por
RAD
51 -135G & gt; C y
XRCC3
T241M SNPs. El
valores P se obtuvieron a partir del modelo de riesgo de Cox con ajuste.
Asociación entre la neumonitis por radiación y los polimorfismos
La distribución de genotipos y su asociación con RP (grade≥1) se resumen en la Tabla 3. de manera similar a los datos de sistema operativo, sólo el
RAD51
-135G & gt; C SNP mostró una asociación significativa con la PR en el análisis univariado (GC /CC vs GG : HR = 0,56; IC 95%, 0,35-0,90,
P = 0,017
). Después de un ajuste multivariante, la significación aún permanecía por
RAD51
-135G & gt; C SNP en el modelo dominante (GC /CC vs GG: HR = 0,52; IC 95%, 0,31-0,86,
P
= 0,010). El genotipo TT de
XRCC3
T241M SNP mostró un efecto marginal de protección contra la peste bovina en el modelo aditivo (TT vs CC: HR = 0,63; IC del 95%, 0,38 a 1,04,
P =
0,069) (tabla 3 y la figura 1C, 1D) guía empresas
efectos de modificación de la RP en los SNP de
RAD51
-135G & gt;.. C y
XRCC2
R188H en la supervivencia global
Desde
RAD51
-135G & gt; C y
XRCC2
R188H SNPs también fueron factores pronósticos independientes de supervivencia global, que luego investigó el efecto de modificación de la RP en el SNP OS. Se encontró que tanto
RAD51
-135G & gt;. C y
XRCC2
R188H SNPs mostró una notable influencia en el sistema operativo sólo en presencia de RP (HR ajustada = 3,03 IC 95%, 1,69-5,45,
P Hotel & lt; 0,001;. y ajustado HR = 2,67 IC del 95%, 01/13 a 06/29,
P
= 0,025, respectivamente) (Tabla 4 y figura 2).. No hubo diferencias en el riesgo de muerte entre los genotipos si RP estaba ausente.
correcciones de Bonferroni
Debido a las múltiples pruebas se pudo haber contribuido a los resultados de la evaluación de la significación estadística de los resultados primarios, se examinó también el ajuste de las asociaciones con los resultados. Después de las correcciones de Bonferroni, solamente
RAD51
-135G & gt; C SNP se mantuvo significativa por su asociación con ambos OS y RP
Discusión
Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio. para investigar la asociación entre los resultados clínicos y los polimorfismos potencialmente funcionales de los genes en la vía de recursos humanos en pacientes con CPNM tratados con radioterapia, con un tamaño de muestra razonable (un total de 228). Hemos proporcionado una fuerte evidencia de que el valor predictivo de los
RAD51
-135G & gt; C SNP para el desarrollo de RP. R
AD51
-135G & gt;. C y
XRCC2
R188H SNPs también fueron factores pronósticos independientes de supervivencia global, y la asociación de SNP de supervivencia fue más pronunciada en presencia de RP
el cáncer de pulmón es una enfermedad que resulta de la interacción entre factores genéticos y ambientales, y su progresión y pronóstico también están muy influenciados por el anfitrión paciente o factores relacionados con el tratamiento. Algunos factores pronósticos conocidos en pacientes con CPNM inoperables, como el hecho de ser hombre, la vejez y el estadio tumoral avanzado [18], estaban presentes en el estudio actual. A pesar de que la dosis media de pulmón se asoció marginalmente con el desarrollo de RP por el criterio de grade≥1, se asoció significativamente con grade≥3 RP (datos no mostrados), que era consistente con nuestro informe anterior [19]. El hallazgo más importante del estudio actual, sin embargo, es el efecto de modificación de la RP en los polimorfismos genéticos de recursos humanos en el sistema operativo en pacientes con CPNM que reciben terapia de radio (quimio).
Los modelos actuales de reparación de DSB HR-mediada sugieren que las DSB se reconoce por primera vez y obligado por el complejo MRE11-RAD50-NBN (MRN). MRE11 tiene ambas actividades de endonucleasa y exonucleasa que son importantes para el procesamiento final de ADN, y RAD50 puede unirse al ADN que puede estar involucrado en cromátidas tethering hermanas, mientras que NBN forma el dominio adaptador flexible de la MRN y proporciona el complejo MRN con su papel de señalización a través de interacciones y la activación de sus proteínas aguas abajo que finalmente activan la vía de recursos humanos RAD51-dependiente [20].
el
RAD51
familia de genes se compone de varias proteínas que muestran actividad ATPasa ADN estimulada y juega un centro papel en la activación de recursos humanos. Se interactúa directamente con varias proteínas de reparación, incluyendo XRCC2, XRCC3, BRCA1 /2, para formar un esencial complejo para la reparación de ADN enlaces cruzados (especialmente XRCC2 y XRCC3), que mantiene la estabilidad genómica mediante el uso de la cromátida hermana como una plantilla para precisa reparar. Estudios previos han encontrado algunos SNP potencialmente funcionales de los polimorfismos genéticos de recursos humanos (por ejemplo,
RAD51
-135 G & gt; C, -172G & gt; T,
XRCC2
4234G & gt; C, R188H,
XRCC3
T241M y
NBN
E185Q) que se asocian con distintos tipos de riesgo de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón, mama, ovario, leucemia y la cabeza y el cuello [21]. Algunos SNPs también mostró un efecto significativo en los resultados de supervivencia, como
RAD51
-135 G & gt; C en el cáncer de mama [22],
XRCC2
R188H en el cáncer de páncreas [23], y de SNPs
RAD51
-135 G & gt; C y
XRCC3
T241M en la leucemia mieloide aguda [24]. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados en la próstata o el cáncer de mama no encontraron ninguna asociación significativa con el riesgo de complicaciones inducidas por la radiación [25], [26]. En el estudio actual, apareció una asociación significativa SNP-supervivencia (
XRCC2
R188H) y una asociación marginalmente significativa SNP-RP (
XRCC3
T241M) en pacientes con CPNM tratados con radiación. Lo más importante, el SNP del gen centro de HR,
RAD51
-135G & gt; C SNP, se asoció con firmeza tanto OS y RP después de las correcciones de Bonferroni. Este resultado fue confirmado por las curvas ROC (ROC) análisis, lo que demuestra que
RAD51
-135G & gt; C, en particular, fue muy valiosa para mejorar el poder predictivo de la evaluación de los resultados clínicos (por ejemplo, del sistema operativo y de RP) pacientes con CPNM tratados con radioterapia (datos no mostrados). Tomados en conjunto, nuestros resultados demuestran la importancia de la vía de recursos humanos en respuesta a la radiación torácica y la posible influencia específica del tumor de los polimorfismos genéticos de recursos humanos.
Hasta la fecha, los cambios funcionales de
RAD51
,
XRCC2
,
XRCC3
y
NBN
causada por los SNPs incluidos en el estudio actual no han sido bien estudiados. Algunos estudios encontraron que la treonina a metionina sustitución en el codón 241 del
XRCC3
gen (T241M) se asoció con la radiosensibilidad en sujetos no cancerosas, pero no causó diferencia significativa en la capacidad de reparación del ADN entre la variante y de tipo salvaje genotipos [27], [28], mientras que la glutamina-a-glutámico sustitución de ácido en el codón 185 de
NBN
gen (E185Q) puede influir en la interacción entre las proteínas BRCA1 y NBN responsables del reconocimiento y reparación ADN de aberrante [29], [30]. Sin embargo, el papel de la arginina a histidina sustitución en el codón 188 de la
XRCC2
gen (R188H) es en gran parte desconocida. El -135 G & gt; C SNP, que se encuentra en la región promotora de la
RAD51
gen, da como resultado la expresión de los genes arriba regulada a través de un aumento de la actividad de promotor mediante la sustitución de G por C alelo [31]. RAD51 es esencial para la reparación óptima de las DSB, y su nivel de expresión era un factor importante en la modificación de capacidad de reparación del OSD según lo informado en estudios anteriores [32], [33]. Sobre la base de estos resultados, la asociación de la
RAD51
alelo -135C con un riesgo disminuido para RP y un sistema operativo reducida se puede explicar razonablemente por un aumento radioresistance debido a la expresión RAD51 hasta reguladas anticipado. A pesar de la relevancia funcional de
XRCC2
R188H con los resultados clínicos de los pacientes con CPNM no se ha aclarado, es posible que sea el resultado de su efecto sobre las funciones de los genes o su vinculación con otros SNPs funcionales, que deben ser descifrado por adicional estudios sobre el mecanismo.
la relación entre RP, sistema operativo y SNPs de los pacientes con CPNM fue compleja y sólo se podría explorar de forma preliminar en la presente investigación. . Inoue
et al
informó RP grave (grado 3-4) a ser un factor pronóstico adverso [34], mientras que nuestro estudio mostró
RAD51
G & gt; C que se asocien con un RP reducida incidencia pero un OS disminuido. Esto no es contradictorio, porque nuestro grupo RP incluyó una gran proporción de pacientes con RP leve /moderada (grado 1 y 2), que no era probable que tengan un impacto en la supervivencia de los pacientes de forma negativa. Por otra parte, otros estudios también no encontraron ninguna asociación entre el grado de RP y el pronóstico [35]
.
En este estudio, que eran mucho interés en el descubrimiento de que las influencias de
RAD51
-135G & gt ; C y
XRCC2
R188H sobre la supervivencia global eran sólo es evidente en pacientes con RP. Varias posibilidades pueden explicar estos resultados. En primer lugar, la irradiación de los tejidos del pulmón induce daño inmediato a través de desnaturalización de la proteína intracelular, disrupción de la membrana, y las alteraciones del ADN. RP es en gran medida consecuencia de las lesiones del ADN celular que aparece en la segunda generación de células [36]. La ausencia de RP puede implicar una baja cantidad de lesiones de ADN, lo que podría ser el resultado de una reparación de ADN eficiente, mientras que la presencia de RP puede indicar una alta cantidad de lesiones de ADN debido a una reparación del ADN subóptima. Por lo tanto, se puede especular que si las células huésped tienen capacidad óptima de reparación del ADN, la actividad de toda la maquinaria HR es menos probable que ser influenciado por un único polimorfismo genético HR. Por el contrario, si la capacidad de reparación del ADN es subóptima, los cambios posteriores en la expresión o la actividad de los genes resultantes de SNPs funcionales pueden suponer una influencia sustancial en toda la maquinaria de recursos humanos. En segundo lugar, RP
per se
es una respuesta inflamatoria a la radiación ionizante, lo que desencadena una gran red de eventos, incluyendo la activación transitoria de las vías de señalización pro-supervivencia, tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) vía [37] , y la regulación positiva de una variedad de citoquinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucinas, y la transformación del factor de crecimiento beta (TGF-β) [38], [39], [40]. Aunque muchas de estas respuestas inflamatorias son perjudiciales para el tejido normal, que confieren una ventaja de supervivencia de las células tumorales y regulan la radiación respuesta celular y reparación del ADN. Por lo tanto, la asociación de SNP-supervivencia podría ser más pronunciada en presencia de RP. Se necesitan estudios adicionales sobre el mecanismo para poner a prueba estas hipótesis.
A pesar de estos resultados positivos, nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, no fuimos capaces de explorar el mecanismo de cómo los polimorfismos genéticos de recursos humanos y los resultados de supervivencia influencia RP de pacientes con cáncer de pulmón. En segundo lugar, hemos utilizado un enfoque polimorfismo candidato, lo que nos permitió centrarnos en los SNP potencialmente funcionales reportados en la literatura, pero no abarcan en forma completa todos los SNPs en el gen entero. Algunos SNPs importantes pueden haberse perdido o la asociación observada puede ser consecuencia de ligamiento con otros SNPs sin tipo. Estos garantizan la investigación adicional de los marcado SNPs que pueden ayudar a encontrar las variantes que causan enfermedades subyacentes en futuros estudios. En tercer lugar, nuestro tamaño de la muestra no es lo suficientemente grande como para llevar a cabo análisis estratificados para identificar los subgrupos de alto riesgo
En resumen, hemos encontrado que los polimorfismos genéticos de recursos humanos, en particular
RAD51
-135G & gt;. C , pueden influir en la supervivencia global y el riesgo de neumonitis por radiación en pacientes con CPNM tratados con radioterapia definitiva (quimio). Se requieren estudios prospectivos futuros con muestras de gran tamaño y mejores diseños de estudios para confirmar nuestros hallazgos.
Apoyo a la Información
Figura S1. análisis de restricción basada en PCR
. Genotipos de la
RAD51
,
XRCC2
,
XRCC3
y
NBN
SNPs se muestran en la electroforesis en agarosa
doi:. 10.1371 /registro diario. pone.0020055.s001 gratis (TIF)
Reconocimientos
agradecemos Kejing Xu, Jianzhong Él y Min Zhao para la asistencia de laboratorio.