Extracto
A medida que la resistencia a la insulina (RI) es un factor de riesgo para el cáncer colorrectal (CCR), que exploró la asociación entre cada uno de los polimorfismos de genes relacionados con el IR de adiponectina (
ADIPOQ
) rs2241766, la disociación de proteínas 2 (
UCP2
) rs659366, y la proteína de unión a ácido graso (
FABP2
) rs1799883 y el riesgo de CCR. La genotipificación de las muestras de sangre y recogida de los hábitos de vida y dietéticos se realizaron durante 400 pares de casos y controles. Se aplicó regresión logística incondicional (ULR) para evaluar los efectos de los tres polimorfismos de nucleótido único (SNP), los factores ambientales. Tanto ULR y la reducción de dimensionalidad multifactorial generalizada (GMDR) se utilizaron para probar las interacciones gen-gen y gen-ambiente en el riesgo de CCR. Los sujetos portadores del
ADIPOQ
rs2241766 genotipo GG + TG tenían un mayor riesgo de CCR que los portadores del genotipo TT (OR = 1,429, IC 95% 1,069-1,909). Los aditivos y multiplicativos interacciones entre los
ADIPOQ
rs2241766 y
FABP2
rs1799883 sobre la Convención fueron encontrados por ULR (ITCR = 0,764; IC del 95% 0.218~1.311, AP = 0,514; IC del 95% 0.165~ 0,864, S = -1,745, IC del 95% es inalcanzable, y P
múltiple = 0,017, respectivamente). Por otra parte, el alto orden de la interacción gen-gen de los tres SNPs fueron encontrados por GMDR (P = 0,0107). Se observó un efecto dosis significativa con un creciente número de genotipos de riesgo como el riesgo de CCR aumentó (P
tendencia = 0,037). En GMDR, la interacción entre genes y medio ambiente entre los tres SNP y el consumo de carne roja sobre el riesgo de CCR fue significativa (p = 0,0107). En comparación con los sujetos con bajo consumo de carne roja y genotipos de riesgo nulo, aquellos con un consumo alto de carne roja y tres genotipos de riesgo tenían riesgo de CCR 3.439 veces (IC del 95%: 1,410-8,385). En conclusión, los resultados mostraron que el
ADIPOQ
rs2241766 TG + genotipo GG aumento del riesgo de CCR. Dada la complejidad del carcinógeno para el CDN,
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883 y el consumo de carne roja potencialmente trabajaron juntos para afectar el riesgo de CCR.
Visto: Hu X, Yuan P, J Yan, Feng M, Li X, Liu W, et al. (2013) polimorfismos del gen de
ADIPOQ
+ 45T & gt; G,
UCP2
-866 G & gt; A, y
FABP2
Ala54Thr en el riesgo de cáncer colorrectal: Un Casos Emparejado Estudio de control. PLoS ONE 8 (6): e67275. doi: 10.1371 /journal.pone.0067275
Editor: Xiao-Ping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: February 23, 2013; Aceptado: 15-may de 2013; Publicado: 27 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Hu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Fondo de Doctorado del Ministerio de Educación de China (Grant número 20090181120019) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Grant número 81102196). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el segundo cáncer más comúnmente diagnosticado y la cuarta causa de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. Teniendo en cuenta la occidentalización de los hábitos alimentarios y estilo de vida cambia, las tasas de incidencia de CCR en Asia Oriental y en Europa del Este, que históricamente tenían las tasas más bajas, han aumentado notablemente en los últimos años [2]. En China, las tasas de incidencia de CCR aumentaron de 15,0 /10
5 a la el 32,5 /10
5 entre los hombres y de 9,7 /10
5 a la el 26,7 /10
5 entre las mujeres, en el plazo de 2005 a 2007, mientras que las tasas de mortalidad aumentó de 8,6 /10
5 a la 15.6 /10
5 entre los hombres y de 5,4 /10
5 a la 12.7 /10
5 entre las mujeres [3].
Aunque el mecanismo de CRC sigue sin estar claro, muchos investigadores han sugerido que los factores ambientales y genéticos trabajan juntos en la proliferación de CRC [4]. hábitos alimentarios occidentales, tales como el consumo de carne roja-alta [5], y un estilo de vida sedentario se ha demostrado que desempeñan un papel importante en el desarrollo de CCR [6]. A diferencia de la gente de salud, las personas que sufren de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tienen altas tasas de incidencia y mortalidad de cáncer [7], [8], mientras que tanto la obesidad y la diabetes tipo 2 están asociadas con la resistencia a la insulina (RI) [9], [ ,,,0],10]. En la década de 1990, McKeown-Eyssen [11] y Giovannucci [12] originalmente propuesto una hipótesis de "insulina cáncer resistencia y coma".
IR se caracteriza por hiperinsulinemia compensatoria resultante de deterioro de la respuesta biológica a la acción de la insulina [13 ] y se cree que aumentar el riesgo de hiperlipidemia [14], la diabetes tipo 2 [10], y el cáncer [15]. Aunque los mecanismos para la asociación entre IR y el riesgo de cáncer son desconocidos, 3 mecanismos potenciales explican la relación. En primer lugar, la hiperinsulinemia y un alto crecimiento similar a la insulina factor-1 de nivel, (IGF-1), que son causados por un aumento de la insulina, la promoción de la proliferación de células e inhibir la apoptosis, lo que contribuye a la supresión de la síntesis hepática de la globulina fijadora de hormonas sexuales [ ,,,0],16], [17]. En segundo lugar, las especies reactivas de oxígeno elevadas frecuentemente asociados con IR pueden dañar el ADN mediante mutagénesis y la carcinogénesis [18]. En tercer lugar, el entorno inflamatorio de pacientes con obesidad y diabetes tipo 2 puede promover la carcinogénesis [19]. Los mecanismos mencionados anteriormente también son apropiadas para la asociación entre IR y el riesgo de CCR, y muchos estudios elaborados sobre la relación. Un estudio sobre la eliminación de genes de la gastrina (GAS-KO) ratones [20] indica que la pérdida de gastrinas amidados puede aumentar la hiperinsulinemia y la carcinogénesis de colon y, además, la carcinogénesis de colon, como resultado de la hiperinsulinemia. Limburg et al. [21] llevó a cabo un estudio prospectivo entre los fumadores masculinos, lo que sugiere que hyerinsulinemia era un factor de riesgo de CCR. Un estudio reciente realizado por Ortiz et al. [22] formuló una conclusión de que la obesidad central y IR desempeñaron un papel importante en la etapa temprana de la neoplasia colorrectal, en particular entre los hombres. Komninou et al. [23] realizó una revisión sobre la contribución de IR a la carcinogénesis de colon y proporcionan un fuerte apoyo para la hipótesis.
IR es un fenotipo complejo con fuerte predisposición genética. Un número de genes están relacionados con IR, incluyendo principalmente el gen de la adiponectina (
ADIPOQ
), proteína desacoplante 2 (
UCP2
), graso proteína 2 de unión a ácido (
FABP2
), β
3 receptores adrenérgicos (
β
3-AR
), calpaína 10 genes (
CAPN-10
), y el receptor de la insulina (
INSR
). Asumimos que un SNP, que mantuvo su asociación con IR en varios estudios, podría ser un buen candidato para explorar la función genética de los genes seleccionados en el riesgo de CCR en el estudio actual. Después de hacer un extenso artículo de revisión, elegimos 3 de los genes más estudiados de punto de acceso y sus loci respectivos, los impactos de los cuales el IR se putativo, para investigar la asociación entre los polimorfismos de genes relacionados con el IR y la susceptibilidad a la CRC. Estos polimorfismos de nucleótido único (SNP) son
ADIPOQ
+ 45T & gt; G (rs2241766),
UCP2
-866 G & gt; A (rs659366), y
FABP2
Ala54Thr (rs1799883) . Hasta ahora, a excepción de
ADIPOQ
rs2241766, no se han realizado investigaciones sobre las relaciones entre cada uno de los
UCP2
rs659366 y
FABP2
rs1799883 y el CRC riesgo.
Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio que informó la asociación de los polimorfismos del gen de la vía IR con el riesgo de CCR. El alto consumo de carne roja se ha demostrado que aumenta el riesgo de IR [24] y [5] CRC. La interacción gen-gen y gen-medio ambiente es un tema candente en la epidemiología genética [25-27], por lo tanto, hemos explorado la asociación de los polimorfismos de genes relacionados con el IR y el riesgo de CCR para identificar genes susceptibles y observar el gen-gen y gene- interacción consumo de carne roja sobre la CRC.
Materiales y Métodos
Población de estudio
Ochocientos (400 casos con CCR y 400 controles) sujetos fueron estudiados. Todos ellos eran chinos Han, de 20 años a 80 años de edad, y habían estado viviendo en Sichuan durante al menos 20 años. Los casos con CRC primaria recién diagnosticado histopatológicamente entre julio de 2010 y mayo de 2012 fueron reclutados en el Hospital de Sichuan Cáncer (Chengdu, China). Los casos incluyen 268 (67,0%) de los sujetos con cáncer rectal y 132 (33,0%) pacientes con cáncer de colon. Los controles fueron seleccionados de las personas sanas que recibieron exámenes médicos de rutina en el Centro de Salud de la Comunidad Zhonghe Servicio (Chengdu, China) durante el mismo período que los casos. Los casos y los controles no tenían ninguna historia anterior de cáncer. Los controles fueron pareados 01:01 de casos por sexo y edad (± 3 años) al momento de inscripción.
sangre entera consentimiento informado para una entrevista y 2 ml periférica Escrito se obtuvo de cada participante en el estudio. El protocolo de estudio fue aprobado por el Consejo de la Universidad de Sichuan de Revisión Institucional.
exposición a factores ambientales
bien entrenados entrevistadores utilizaron un cuestionario estructurado y validado para recoger información de los sujetos personalmente y siguieron un escrito protocolo para determinar y reducir la vigilancia, entrevistador y el sesgo de recuerdo. El cuestionario preguntó sobre las características demográficas y los posibles factores de riesgo de CCR que incluyen antecedentes familiares de CCR, especialmente entre los familiares de primer y segundo grado, estilo de vida sedentario, medida en el número de horas sentado por día, fumar, beber alcohol, y los hábitos de consumo de té mide por la duración, el tipo y el consumo, y el consumo de carne roja, que incluyen carne de res, cordero y cerdo, medido por las frecuencias por semana. Fumar, beber alcohol y tomar té hábitos se definieron como fumar más de un cigarrillo al día durante al menos 6 meses, el consumo de alcohol más de dos veces por semana durante al menos 6 meses, y beber té más de una veces por día durante al menos 6 meses, respectivamente. consumo de carne roja se definió como más de 50 g de una sola vez de acuerdo con las costumbres alimenticias de los residentes de Sichuan y mide las frecuencias por semana. Las medianas de consumo de carne roja para los casos y los controles eran 9 veces /semana y 7 veces /semana, respectivamente. De acuerdo con la mediana en los controles y la aconsejó 50-75 g /día de consumo de carne roja en la dieta por la directriz y el Equilibrio de la dieta de la pagoda por residentes chinos, dividimos el consumo de carne roja en variables dicotómicas con 7 veces /semana, ya que el valor de corte. Las preguntas sobre los hábitos de vida y dietéticos se les preguntó por el estado general en referencia a los 10 años antes del diagnóstico de la enfermedad.
Se pidió a extracción de ADN y Genotipado
Los casos y controles para proporcionar 2 ml entera periférica sangre, que se recogió en citrato trisódico y se almacena a -40 ° C. Se extrajo ADN genómico a partir de sangre entera usando SE DNA Blood Kit (Omega Bio-Tek, Guangzhou, China), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Como se ha descrito anteriormente [28], [29], [30], la reacción en cadena de la polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción se aplicó (PCR-RFLP) para detectar la
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
genotipos rs1799883. Los principales parámetros para la PCR-FPLP de los tres SNPs se muestran en la Tabla 1.
Ciento sesenta muestras al azar (20% del total de sujetos) fueron secuenciados utilizando un secuenciador ABI 3730XL (Applied Biosystems, Invitrogen Trading Co., Ltd., Shanghai, china) para confirmar la exactitud de su genotipo, y la tasa de concordancia fue del 100%.
Análisis estadístico
incondicional de regresión logística (ULR) era realizado para estimar los efectos de los factores ambientales sobre la Convención. Las distribuciones de genotipo de
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
rs1799883 fueron examinadas usando el
χ
2
bondad-de- prueba de ajuste para verificar el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en el grupo de control usando el software en línea, SHEesis (http://analysis.Bio-x.cn/myAnalysis.php). La variable genotipo se analizó primero como una variable categórica y luego volvió a analizar como una variable dicotómica mediante la combinación de los genotipos homocigotos y heterocigotos de las variantes, con el genotipo salvaje como referencia. El odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para los tres SNP sobre el riesgo de CCR se calcularon utilizando ULR y ajustados de acuerdo a la familia el ingreso anual, antecedentes familiares de CCR, horas sentado por día, índice de masa corporal por (IMC ), y fumar, beber alcohol, y los hábitos de consumo de té. Para
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
rs1799883 con su respectiva frecuencia del genotipo, se calculó el poder estadístico para el tamaño de la muestra para detectar un OR de 1,5 es de la siguiente manera:. 81,3%, 76,7% y 77,6%, respectivamente
Uno interacciones de orden de gen-gen y gen-ambiente se detectaron por ULR con variables como factores ajustados antes mencionado. Todos los tres SNPs y la carne roja se dividieron en las variables dicotómicas por el método antes mencionado, y estuvo representado el grupo con alto riesgo de CCR para el 1 y el otro estaba representado por 0. Al cruzar dos variables dicotómicas, se obtuvo una variable ficticia para cuatro categorías: dos para la presencia de cada factor por sí solo (OR
10 o o
01), uno para la presencia de ambos factores (o
11), y uno para la ausencia de ambos factores (OR
00) que se usó como la referencia en el modelo de regresión. El OR para la interacción multiplicativa se calculó O
múltiple = O
11 /O
10 × O
01. El valor de p para la interacción multiplicativa se calculó mediante la comparación de un modelo completo que incluye un término de interacción multiplicativa a un modelo reducido y sin un término de interacción, utilizando una prueba de razón de verosimilitud. Para estimar la interacción aditiva, exceso de riesgo relativo de la interacción (ITCR = O
11- (O
10 + O
01-1)), la proporción atribuible de interacción (AP = ITCR /O
11 ), y el índice de sinergia (S = (O
11-1) /[(O
01-1) + (O
10-1)]) y su IC del 95% se calcularon mediante bootstrapping los cuales se detallan por Andersson et al. [31]
reducción generalizada de dimensionalidad multifactorial (GMDR, versión 0.7, obtenido a partir de http:. //www.healthsystem
virginia.edu/internet/addiction-genomics/software/
). Estaba aplicada para analizar la interacción de alto orden de gen-gen y gen-medio ambiente. Una serie de parámetros, incluyendo error de predicción, valor de p prueba de los signos, y la validación cruzada (CV) la coherencia, se obtuvieron. El modelo con el mínimo error de predicción, la máxima puntuación de consistencia CV, y 0,05 o menor valor de P procedentes de la prueba del signo era considerado como el mejor modelo. Los factores de confusión incluyendo ingreso familiar per cápita anual, antecedentes familiares de CCR, horas al día sentado, IMC, tabaquismo, hábito de beber alcohol y el hábito de beber té se incluyeron como covariables en los modelos GMDR.
En general, de regresión logística (RL) se considera que tiene una mayor precisión en el análisis de la interacción de un orden, mientras que GMDR es más adecuado para buscar la interacción de orden superior [32]. Por lo que la interacción de una orden se recomienda seguir los resultados de LR. La MDR es un enfoque no paramétrico y genética libre de modelo para superar algunas de las limitaciones de la LR (es decir, la limitación del tamaño de la muestra) para detectar y caracterizar las interacciones gen-gen y gen-medio ambiente [27], [33].
El programa de Microsoft Access se utiliza para la entrada de datos y de gestión, y SPSS18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) y GMDR v0.7 se utilizaron para el análisis estadístico.
resultados
Características de los participantes
Entre los participantes, la edad mínima y máxima fueron 22,0 y 80,0 años, respectivamente. Las edades medias fueron (55,73 ± 11,08) años para los casos y (55,74 ± 11,19) años para los controles (t = 0,010, p = 0,992). Para los casos y los controles, 233 (58,2%) eran varones y 167 (41,8%) eran mujeres. ULR indica que el tener antecedentes familiares de CCR y las horas por día (≥ 8 horas /día) más largo que se sienta se asociaron con mayor riesgo de CCR (OR = 3,808; IC del 95%: 1,775 a 8,171 y OR = 1,810, IC del 95%: 1,250-2,620 , respectivamente), mientras que el consumo de té habitual disminución del riesgo de CCR (OR = 0,617; IC del 95%: 0,451-0,844). En comparación con los participantes que tenían bajo consumo de carne roja (≤7 veces /semana), se observó un aumento de 1.870 veces (IC 95% 1,392-2,512) del riesgo de CCR entre los que tenían el consumo de carne roja-alta (& gt; 7 veces /semana). No se identificó asociación entre cada uno de ingreso familiar per cápita anual, índice de masa corporal, el hábito de fumar, hábito de beber alcohol y el riesgo de CCR (Tabla 2).
Los genotipos
Las distribuciones de genotipo
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
rs1799883 y su asociación con el riesgo de CCR se muestran en la Tabla 3. en el grupo control, las distribuciones genotípicas de los tres SNPs se encontraban en HWE (χ
2 = 0,290, p = 0,865; χ
2 = 0,915, p = 0,633; y χ
2 = 0,422, p = 0,810, respectivamente). Con el genotipo TT
ADIPOQ
rs2241766 como referencia, el OR para el genotipo TG aumentó evidentemente (OR = 1,420, IC 95% 1,050-1,921), al contrario que para el genotipo GG (OR = 1,384, IC del 95% 0,782-2,451). Los portadores del genotipo GG TG +
ADIPOQ
rs2241766 aumentaron el riesgo de CCR, con una OR de 1,429 (IC del 95%: 1,069-1,909). En comparación con el genotipo GG, GA, AA y AA genotipos GA +
UCP2
rs659366 no estaban asociados con el riesgo de CCR (OR = 0,839; IC del 95%: 0,610 a 1,152, OR = 1,047, IC del 95% 0.682 -1,609; y OR = 0,888, IC 95% 0,658-1,197, respectivamente). El Ala /Thr, Thr /Thr y Ala /Thr + Thr /Thr genotipos de
FABP2
rs1799883 no aumentó el riesgo de CCR, con el Ala /Ala genotipo como referencia (OR = 0,893; IC del 95%: 0,656 -1,216; OR = 0,909, IC 95% 0,526-1,570; y OR = 0,899, IC 95% 0,672-1,201, respectivamente) guía empresas
gene-gen y gen-ambiente
ULR y GMDR se llevaron a cabo para explorar las gen-gen y gen-medio ambiente de
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883, y el consumo de carne roja . Como se muestra en la tabla 4, mediante el análisis de ULR, la interacción gen-gen multiplicativo significativa entre los
ADIPOQ
rs2241766 y
se detectó FABP2
rs1799883, con una OR
múltiple de 2.013 (95% IC 1,131 a 3,646, P
múltiple = 0,017). Los índices de interacción de modelo aditivo para
ADIPOQ
rs2241766 y
FABP2
rs1799883 fueron significativas (ITCR = 0,764; IC del 95% 0.218~1.311; AP = 0,514; IC del 95% 0.165~0.864; y S = -1,745; IC del 95% es inalcanzable). Ni interacción multiplicativa ni aditivo de la interacción entre el
ADIPOQ
rs2241766 y
UCP2
rs659366, o
UCP2
rs659366 y
FABP2
rs1799883 fue significativa. Como se muestra en la tabla 5, mediante el análisis GMDR, el modelo de interacción de tres factores de
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
rs1799883 fue el mejor modelo identificado, con el mínimo error de predicción del 45,38%, un máximo de coherencia CV de 10/10, y una prueba de los signos de valor P 0,0107. En conjunto, una interacción potencial de
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
rs1799883 en el riesgo de CCR puede existir en nuestro estudio.
Los resultados de las interacciones entre genes y entorno multiplicativos sobre el riesgo de CCR se presentan en la Tabla 6. Las RUP de interacción para cada uno de
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883 y el consumo de carne roja eran 1.222, 1.422, y 1.095 (todos los IC del 95% de los cuales 1 y todos p
múltiple & gt; 0,05), respectivamente. Las interacciones aditivas genes y medio ambiente no se detectaron, con las IC del 95% para ITCR y AP incluyendo 0 y para S incluyendo 1 (datos no presentados). Tabla 5 muestra los resultados obtenidos del análisis de GMDR para un factor a modelos de cuatro factor ajustado por covariables mencionados anteriormente. El modelo de
ADIPOQ
rs2241766 y el consumo de carne roja tenía el mínimo error de predicción del 41,41%, un máximo de coherencia CV de 10/10, y una prueba de los signos de valor P 0,0010. El modelo incluye tres SNPs y el consumo de carne roja tuvo el segundo error mínimo de predicción de 42.89%, un máximo de coherencia CV de 10/10, y una prueba de los signos de valor P 0,0107, lo que indica que la interacción potencial entre los tres SNPs y el consumo de carne roja pueden existir en afectar el riesgo de CCR.
Los efectos acumulativos de
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
rs1799883 combinarse con rojo el consumo de carne en el riesgo de CCR se muestran en la tabla 7. en base a los resultados de la tabla 3, los genotipos de
ADIPOQ
rs2241766 TG + GG,
UCP2
GG rs659366, y
FABP2
rs1799883 Ala /Ala fueron considerados como genotipos de riesgo. Los sujetos fueron divididos en cuatro subgrupos por el número de genotipos de riesgo. Se observó un efecto dosis significativa con un creciente número de genotipos de riesgo como el riesgo de CCR aumentó (P
tendencia = 0,037). En comparación con los sujetos realizadas genotipos de riesgo nulo, las llevadas a tres genotipos de riesgo tuvieron un mayor riesgo de CCR, con una OR de 2,243 (IC del 95%: 1,196-4,207). En comparación con los sujetos con bajo consumo de carne roja y genotipos de riesgo nulo, aquellos con un consumo alto de carne roja y tres genotipos de riesgo tenían riesgo de CCR 3.439 veces (IC del 95%: 1,410-8,385). Plausiblemente, estos resultados proporcionan aún más la base para la conclusión de GMDR que pueden existir interacciones potenciales entre gen-gen y el consumo de carne roja-gen en afectar el riesgo de CCR.
Discusión
este estudio de casos y controles, ULR se utilizó para evaluar la asociación de los polimorfismos de genes relacionados con IR-y CRC, y GMDR y ULR se aplicaron a explorar las posibles interacciones de gen-gen y el consumo de carne gen-rojo en el CRC.
IR tiene una fuerte predisposición genética. Entre los polimorfismos de genes relacionados con IR,
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
rs1799883 son los principales loci punto de acceso. En este estudio, el genotipo GG TG + de
ADIPOQ
rs2241766 aumento de riesgo de CCR con una OR de 1,429 (IC 95% 1,069-1,909) ajustado por factores mencionados anteriormente confusión, y puede ser una variante genética de riesgo independiente para CRC.
ADIPOQ
localizado en 3q27 del cromosoma se ha identificado como un locus de susceptibilidad para el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2, y está compuesto por tres exones y dos intrones que abarcan una región de 17 kb [34]. El
ADIPOQ
rs2241766 ha sido examinado en varios estudios, y los resultados indican que la variación genética en rs2241766 se asocia con disminución del nivel de adiponectina y el aumento de IR [35], [36]. La adiponectina es una importante proteína de plasma derivada de los adipocitos y es muy abundante en la sangre [37]. En contraste con otros adipocitocinas, la adiponectina está significativamente asociado negativamente con la obesidad, la diabetes tipo 2, e IR [38], [39], [40]. La adiponectina es también conocida como una hormona sensibilizante a la insulina, lo que puede aumentar el efecto de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa. Por lo tanto, los portadores de la
ADIPOQ
rs2241766 TG + genotipo GG tienen más probabilidades de estar asociado con la adiponectina menor, mayor IR y el riesgo de CCR en comparación con los portadores del genotipo TT salvaje. Dos estudios recientes en China [41] y Japón [42] indicaron que una disminución del nivel de adiponectina fue un fuerte factor de riesgo para inicial y avanzado CRC. El efecto de la adiponectina en el riesgo de CCR es biológicamente plausible [26]. Se ha demostrado que el alto nivel de adiponectina inhibió el crecimiento de células malignas a través de la estimulación de la adenosina monofosfato quinasa de proteína activada por (AMPK) lo que podría reducir el riesgo de cáncer en desarrollo [43]. La adiponectina podría suprimir la proliferación de células epiteliales del colon a través de la inhibición de la diana de mamífero de la forma de ruta que la rapamicina (mTOR) [44]. El efecto antiproliferativo de la adiponectina también podría explicarse en parte por su secuestro selectivo de varios factores de crecimiento mitogénicos [45]. Otra contribución de la adiponectina a los anti-carcinogénesis fue la promoción de la apoptosis a través de la señalización de AdipoR1 /APPL1 y aumenta el potencial antioxidante [46]. Lo que es más, la adiponectina también puede trabajar en contra la inflamación a través de la inhibición tanto de la producción de factor de necrosis tumoral-gamma (TNF-α) en los macrófagos y su acción en las células endoteliales [47], y la inflamación en el tazón se consideró que se asocia con CRC [48]. Las investigaciones sobre la relación de
ADIPOQ
rs2241766 con el riesgo de CCR son limitadas y tienen conclusiones variadas. La mayoría de los estudios [49], [50], [51] han asumido que no existe relación entre
ADIPOQ
rs2241766 y el riesgo de CCR, mientras que un estudio [52] realizado en Arabia Saudita llegó a la conclusión de que el genotipo GG de TG +
ADIPOQ
rs2241766 es un factor protector contra el CRC (OR = 0,41, IC 95% 0,19 hasta 0,86), lo cual es inconsistente con nuestros resultados. El estudio adicional debe llevarse a cabo en una población mayor de muestras para asegurar la asociación de
ADIPOQ
rs2241766 y el CRC riesgo.
interacciones gen-gen para
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
rs1799883 se estimaron por ULR y GMDR. Los resultados de ULR mostraron que ambas interacciones multiplicativos y aditivos para
ADIPOQ
rs2241766 y
FABP2
rs1799883 en CRC fueron significativas, y los resultados de GMDR indican que el potencial de interacción gen-gen de los tres SNPs parecía predisponer a la CRC. FABP2 es una proteína de unión a lípidos citosólica abundante expresa exclusivamente en las células epiteliales del intestino delgado que se cree que participan en el metabolismo intracelular y el transporte de ácidos grasos de cadena larga [53]. FABP2 influye en el nivel de adiponectina puede a través de los triglicéridos. La variación de
FABP2
podría afectar el nivel de ácido graso libre (FFA), y alto nivel de ácidos grasos libres pueden dependiente de la dosis promover la síntesis de triglicéridos. Con el aumento de los triglicéridos, la secreción de los adipocitos de la adiponectina se inhibió, lo que dio como resultado la disminución de la adiponectina [54]. Además, la creciente síntesis de triglicéridos estimuló la secreción de TNF-α, que podría regulada negativamente nivel de adiponectina [46]. Chamberlain et al. [55] encontró que con la variación de
FABP2
las células de la línea celular de carcinoma de colon humano aumenta la secreción de triglicéridos, los experimentos in vitro. Y también encontraron
FABP2
variación podría aumentar la absorción y procesamiento de ácidos grasos y luego aumentar la oxidación de grasas, lo que dio a IR. Una revisión realizada por Weiss, et al. [56] en 2002 llegó a la conclusión de que aproximadamente la mitad de los estudios mostró una asociación de la
FABP2
alelo Thr54 con una mayor tolerancia a la glucosa o la acción de la insulina. Por otra parte, en 3 de 4 estudios en japonés encontrado una asociación de disminución de la resistencia a la insulina con el
FABP2
alelo Thr54. Aunque no se obtuvo ninguna conclusión coherente, la interacción entre los
ADIPOQ
rs2241766 y
FABP2
rs1799883 sobre la Convención era biológicamente plausible.
UCP2
se expresó en varios tejidos, incluyendo el tejido adiposo, y se colocó en la membrana mitocondrial interna para regular la síntesis de ATP [29]. Estudios previos indican que los ácidos grasos poliinsaturados podrían estimular
UCP2
expresión a través de un receptor-α proliferación de peroxisomas activado (PPAR-α) vía mediada, y TNF-α podría aumentar la producción de oxidantes mitocondrial e inducir la expresión de
UCP2
, lo que implicaba la posible interacción entre UCP2, FABP2, y la adiponectina. Se ha demostrado que UCP2 atenúa la secreción de insulina. Al disminuir la eficacia de acoplamiento de la fosforilación oxidativa, UCP2 reduce la relación ATP /ADP, que conduce a la estimulación disminuida de K
canales de ATP y la reducción de la secreción de insulina. También puede funcionar disminuyendo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que es una señal importante en los sistemas de detección de glucosa [57].
UCP2
es considerado como un gen candidato para la obesidad y la diabetes tipo 2. Un estudio [58] realizado entre los niños y adolescentes españoles indicó que el
UCP2
rs659366 Un alelo potencialmente protegida contra el grupo de población obesa en contra de IR. D'Adamo et al. [59] realizó una investigación que demuestra que el polimorfismo rs659366 común en el
UCP2
contribuyó a IR al afectar la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, la interacción entre los
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, y
FABP2
rs1799883 sobre la Convención era biológicamente plausible.
Los resultados de GMDR indicó que
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883 y el consumo de carne roja potencialmente trabajaron juntos para afectar el riesgo de CCR, y los resultados de ULR apoyado constantemente la interacción entre genes y medio ambiente . A-altos roja resultados de la dieta en la carne de alto consumo de grasa que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y la insulina [60]. Un experimento en ratones indica que una dieta alta en grasas conduce a la expresión de la enzima IR y asociado elevada en los músculos esqueléticos [24]. La carne roja es rica en hierro, que desempeña un papel directo y causal en la patogénesis de la DM mediada tanto por la insuficiencia de células β e IR [61]. La investigación ha demostrado que el alto consumo de carne roja es uno de los factores de riesgo convincentes CRC [5], que es similar a los resultados del presente estudio que el consumo de carne roja-alta (& gt; 7 veces /semana), incrementándose el riesgo de CCR. Los mecanismos para el enlace entre la carne roja y el CRC pueden atribuirse a los altos niveles de grasa asociados con una dieta de carne de alta rojo [62]. aminas heterocíclicas (HCA) que se encuentran en la carne cocinada a altas temperaturas e hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) que se encuentran en la carne cocinada sobre una llama directa eran cancerígenos, tanto el CCR [63]. Se puede concluir que el consumo de carne roja puede aumentar el efecto de los tres SNP sobre el riesgo de CCR.
Las limitaciones de nuestro estudio son las siguientes. En primer lugar, se identificaron los hábitos de estilo de vida y la dieta de los sujetos en referencia a 10 años antes del diagnóstico de la enfermedad. Por lo tanto, el sesgo de recuerdo era difícil de evitar por completo. Hemos capacitado a los entrevistadores y reclutó a los pacientes recién diagnosticados de CRC para reducir el sesgo. En segundo lugar, el número de genes y SNPs relacionados con IR en nuestro estudio eran limitadas, mientras que muchos otros genes fueron probados para ser asociado con IR. Debemos explorar más genes y SNPs relacionados con IR para evaluar con precisión la susceptibilidad de los genes de la CRC.
En conclusión, este estudio representa el primer informe que los polimorfismos de genes relacionados con el IR ejercen sus efectos sobre el riesgo de CCR. Los resultados mostraron que el polimorfismo del gen de
ADIPOQ
rs2241766 se asoció con el riesgo de CCR. Por otra parte, las interacciones de los
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883 y el consumo de carne roja puede contribuir al riesgo de CCR.