Extracto
Antecedentes y objetivos
Los microARN (miRNA) son conocidos por su función como reguladores de la traducción de supresor de tumores o de oncogenes. polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en genes relacionados miRNAs han demostrado que afectan a la capacidad de regulación de miRNAs y fueron vinculados con el cáncer gástrico (CG) y las condiciones gástricas premalignas. El propósito de este estudio fue evaluar la asociación entre los polimorfismos de genes relacionados con el miARN (
miR-27a
,
miR-146a
,
miR-196a-2
,
miR-492
y
miR-608
) y la presencia de GC o de alto riesgo gastritis atrófica (Hrag) en la población europea.
Métodos
gene polimorfismos fueron analizados en 995 sujetos (controles: n = 351; GC: n = 363; Hrag: n = 281) de ascendencia europea.
miR-27a
T & gt; C (rs895819),
miR-146a
G & gt; C (rs2910164),
miR-196a-2
C & gt; T (rs11614913),
miR-492
G & gt; C (rs2289030) y
miR-608
C & gt;. G (rs4919510) SNPs se genotipo por RT-PCR
Resultados
en general, los SNP de miRNAs no se asociaron con la presencia de GC o Hrag. Se ha observado una tendencia a que
genotipo miR-196a-2
TC para asociarse con un mayor riesgo de CG en comparación con el genotipo CC, sin embargo, la diferencia no alcanzó la ajustada
P-valor
(odds ratio (OR) - 1,46, 95% intervalo de confianza (IC) del 01/03 a 02/07,
P = 0,032
).
miR-608 genotipo GG
fue más frecuente en GC en comparación con los controles (OR -2,34; IC del 95% 1.8 a 5.4), pero se mantuvo la significación marginal (
P = 0,029
). Una tendencia similar se observó en un modelo recesivo para
miR-608
, donde CC + CG vs comparación genotipo GG mostraron una tendencia a un mayor riesgo de GC con OR de 2,44 (IC del 95% 1.14 a 5.22,
P = 0,021
). Los genotipos y alelos de
miR-27a
,
miR-146a
,
miR-196a-2
,
miR-492
y
miR-608
SNPs tenían distribución similar entre los subtipos histológicos de GC y no estaban vinculados con la presencia de difuso o de tipo intestinal GC.
Conclusiones
polimorfismos de genes de
MIR -27a
,
miR-146a
,
miR-196a-2
,
miR-492
,
miR-492A
y
miR-608
no se asociaron con la presencia de Hrag, GC o diferentes subtipos histológicos de GC en sujetos europeos
Visto:. Kupcinskas J, Wex T, Enlace a, M Leja, Bruzaite I, Steponaitiene R, et al. (2014) polimorfismos del gen de microRNAs en cáncer de
Helicobacter pylori
inducida de alto riesgo La gastritis atrófica y gástrico. PLoS ONE 9 (1): e87467. doi: 10.1371 /journal.pone.0087467
Editor: Masaru Katoh, Centro Nacional del Cáncer, Japón
Recibido: 14 Septiembre, 2013; Aceptado: December 26, 2013; Publicado: 27 de enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Kupcinskas et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Fondo Social Europeo (Nº VP1-3.1-a mm-07-K-01-156) y en parte por una subvención del BMBF (BMBF-0315905D) en el marco del proyecto PathoGenoMics eRA-Net. El reclutamiento de pacientes en Letonia fue apoyado en parte por el proyecto del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (Nº 2010/0302 /2DP /2.1.1.1.0 /10 /APIA /VIAA /158). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a pesar de la disminución de la incidencia de cáncer gástrico (CG) en los países más desarrollados, GC representaron un total de 989,600 nuevos casos y 738.000 muertes en todo el mundo en el año 2008 [1].
Helicobacter pylori gratis (
H. Pylori
) la infección en la mucosa gástrica puede conducir al desarrollo de gastritis atrófica (AG) y la metaplasia intestinal (MI) y es un factor de riesgo para el desarrollo del cardenal GC [2]. Sin embargo, el desarrollo de adenocarcinoma gástrico no se puede explicar por la presencia de
H. pylori
solo. Se cree que los efectos sinérgicos de los factores ambientales, anfitrionas, nutricionales y bacterianas para desencadenar la carcinogénesis gástrica, sin embargo, los mecanismos y la interacción son aún poco conocidos [3]. Una serie de alteraciones de genes han sido implicados en la carcinogénesis gástrica, pero ninguno de ellos ha sido aún transferidos a la práctica clínica diaria, debido a la falta de fuerza de asociación [4]. Los datos recientes sugieren una posible influencia de polimorfismos de nucleótido único (SNPs) de los genes relacionados microARN (miARN) para el riesgo de desarrollo de cáncer [5].
miRNAs son solamente $ ~ $ 22 pb de longitud, y debido a su singular biogénesis son muy estables en diferentes tejidos o muestras, por lo que una diana atractiva en el campo de la investigación de biomarcadores [6], [7]. Un número creciente de estudios funcionales sugieren que miRNAs pueden estar involucrados en diferentes etapas de la carcinogénesis gástrica [8]. Esta concordancia se refleja también en miARN perfiles de estudios que revelaron alteraciones específicas en el patrón de expresión en la mucosa de pacientes con cáncer gástrico. Por otra parte, los cambios de expresión de los genes miARN son ya detectables en las primeras etapas de la carcinogénesis gástrica incluyendo
H. pylori induce
AG [8].
El aumento de la comprensión del papel funcional de miRNAs ha abierto un nuevo capitel en la investigación polimorfismo del gen en el cáncer [7], [9]. Un solo miARN es capaz de dirigir múltiples genes; Por lo tanto, la importancia de los SNPs en secuencia de genes miARN potencialmente puede estar asociado con alteraciones notables en la regulación de la expresión génica y la modificación del riesgo para el desarrollo de ciertas enfermedades humanas, incluyendo GC [8]. Diferentes estudios han demostrado que ciertos SNPs de los genes miARN-codificación de los genes puede alterar la expresión de los genes miARN o de su papel funcional y de este modo influir en el riesgo de desarrollo de cáncer o la progresión [10], [11]. Creciente número de estudios de casos y controles han demostrado asociación entre los polimorfismos de los genes que codifican miRNAs y el riesgo de diferentes tumores malignos [5]. polimorfismos de genes de cinco genes miARN-relacionados,
miR-27a
T & gt; C (rs895819),
miR-146a
G & gt; C (rs2910164),
miR-196a-2
C & gt; T (rs11614913),
miR-492
G & gt; C (rs2289030) y
miR-608
C & gt; G (rs4919510), han sido elegidos para el presente estudio debido a asociación ya se ha sugerido, con los riesgos de cáncer [5], [12] - [14]
Lo anterior miRNAs se han implicado en diversas vías relacionadas con el cáncer.. Liu et al. mostró que
miR-27a
es hasta reguladas en GC y actúa como un oncogén apuntando prohibitina [15]. SNP de
miR-27a gratis (rs895819) contribuye a la susceptibilidad GC a través afectan a la expresión de
miR-27a Opiniones y se dirige a dedo de zinc gen CEL dominio y que contiene 10 (
ZBTB10
) [dieciséis].
miR-146a
fue mostrado para modular
H. pylori
induce la respuesta inflamatoria en las células epiteliales gástricas humanas por la orientación IL-1 quinasa asociada 1 (
IRAK1
) y del receptor de TNF asociado factor de 6 (
TRAF6
) [17]. Por otra parte,
miR-146a
SNP (rs2910164) se ha asociado con AG en sujetos japoneses [18]. Estudios previos han demostrado aberrante más de expresión de
miR-196a-2
y la consiguiente regulación a la baja de p27 (Kip1) en GC [16]. Otro estudio ha demostrado que el polimorfismo del gen de
miR-196a-2 gratis (rs11614913) se asoció con un mayor riesgo de GC [19], [20] mientras que un estudio realizado por Ahn et al. (2012) no pudo confirmar esta asociación, pero este SNP estaba vinculado con la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico [21].
miR-492
se identificó a jugar un papel importante en la progresión de los tumores hepáticos malignos embrionarias [22] y está desregulado en el cáncer colorrectal en comparación con la mucosa normal del colon [23]. Un informe publicado en la población china mostró que el SNP de
miR-608 gratis (rs4919510) puede influir en el riesgo de cáncer de mama HER2-positivo y la proliferación del tumor [14].
La mayoría de los estudios publicados actualmente relacionada genotipado a los genes miARN en GC se realizaron sólo en sujetos asiáticos, están limitados por el pequeño tamaño de la muestra e informe de resultados parcialmente contradictorios. Además, muy pocos estudios han abordado previamente el papel de estos SNPs miARN-relacionados en condiciones gástricas premalignas. Sobre la base de las pruebas presentadas anteriormente, se realizó un análisis sistemático de genotipificación para
miR-27a
,
miR-146a
,
miR-196a-2
,
miR 492
y
miR-608
SNP en pacientes con cáncer gástrico, gastritis atrófica alto riesgo y los controles usando tres grupos de pacientes procedentes de Alemania, Lituania y Letonia de ascendencia europea.
Métodos
Ética declaración
el estudio fue aprobado por los Comités de Ética de la Universidad de Magdeburgo Otto-von-Guericke, Universidad lituana de Ciencias de la Salud y Comité de Ética médica central de Letonia. Todos los pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado para participar en el estudio.
Población de estudio
Los sujetos incluidos en el estudio provienen de nuestros anteriores proyectos de investigación en SNPs en GC y condiciones gástricas premalignas [24] , [25]. Los pacientes y los controles fueron reclutados durante los años 2005-2012 en tres centros de gastroenterología en Alemania (Departamento de Gastroenterología, Hepatología y Enfermedades Infecciosas de la Universidad Otto-von-Guericke de Magdeburgo) Lituania (Departamento de Gastroenterología, Universidad Lituana de Ciencias de la Salud, Kaunas) y Letonia (Riga hospital de la Universidad del Este y del Aparato Digestivo Centro gastro, Riga). Los pacientes con Hrag y los controles se incluyeron en los departamentos de pacientes externos, que fueron referidos para endoscopia superior debido a los síntomas dispépticos. Los criterios de inclusión de Hrag y controles fueron sin antecedentes de enfermedad maligna, enfermedad gastrointestinal o cirugía. GC pacientes tenían la verificación histológica de adenocarcinoma gástrico y fueron reclutados a partir de pacientes externos y departamentos estacionarias. En total, 995 individuos, para los cuales se disponía de materiales con una calidad apropiada de ADN (351 controles, 281 y 363 Hrag GC), se incluyeron en el estudio. Hubo 310 sujetos del grupo alemán (63 controles, 106 GC y 141 Hrag), 340 sujetos del grupo de Letonia (142 controles, 139 GC y 59 Hrag) y 345 sujetos del grupo de Lituania (146 controles, 118 GC y 81 Hrag). Todos los pacientes eran de ascendencia europea.
El análisis histológico y
H. pylori
estado
evaluación histológica detallada de la mucosa gástrica se realizó en los controles y los grupos Hrag de acuerdo con la clasificación de Sydney modificada [26]. Hrag se definió como pan-gastritis (puntuaciones inflamatorias similares en antro y cuerpo), con predominio de gastritis corpus con o sin la presencia de atrofia gástrica, y la mensajería instantánea, ya sea en el antro o cuerpo del estómago [27].
H. pylori
estado se determinó mediante pruebas de anti-
H. pylori
anticuerpos IgG en suero. subtipificación histológico de GC se llevó a cabo según la clasificación de Laurén en tipos difundir-intestinales y [28].
extracción de ADN y genotipado
ADN genómico de grupo alemán se extrajo a partir de células mononucleares de sangre periférica utilizando el kit QIAamp DNA sangre (Qiagen, Hilden, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ADN genómico de muestras de grupos Lituania y Letonia se extrajo utilizando el método de extracción con fenol-cloroformo a partir de células mononucleares de sangre periférica. Las muestras de ADN se almacenaron a -20 ° C hasta su análisis. SNPs de
miR-27a
C & gt; G (rs895819),
miR-146a
C & gt; G (rs2910164),
miR-196a-2
C & gt; T (rs11614913 ),
miR-492
C & gt; G (rs2289030) y
miR-608
C & gt; G (rs4919510) se genotipo mediante el uso de ensayos TaqMan ® prediseñados con un termociclador 7500 ™ en tiempo real, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Life Technologies, CA, EE.UU.). asignaciones genotipo fueron confirmados manualmente mediante inspección visual con el software SDS 2.0.5 compatible con el sistema TaqMan.
control de calidad Genotipado
procedimientos de control de calidad se aplican en todo el genotipado de las muestras. Después de genotipificación, se seleccionaron aproximadamente 10% de las muestras en cada grupo de genotipo para el análisis repetitivo con tasa de concordancia del 100%. muestras dudosas tenían el análisis repetitivo de tripletes. Todas las partes involucradas en la determinación del genotipo fueron cegados al caso o control de estado de las muestras. Las muestras que fallaron en el genotipo se registraron como indeterminada
El análisis estadístico
Todos los sujetos fueron clasificados en tres grupos de estudio:. Controles (n = 351), Hrag (n = 281), GC (n = 363). La edad se muestra como medias y desviaciones estándar, y se comparó mediante ANOVA y la prueba t de Student para datos independientes. Los datos categóricos (por ejemplo, género,
H pylori
, subtipos histológicos de GC, la distribución de los genotipos o alelos.) se presentan como frecuencias; comparaciones se realizaron mediante la prueba de Chi-cuadrado. Se realizaron
Las evaluaciones de calidad y análisis estadístico de los datos de genotipos usando PLINK versión de software 1.07 [29]. Las personas con más de 10% faltante genotipos y SNPs con una tarifa de llamadas por debajo del 90% o desviación de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en los controles (
P Hotel & lt; 0,05) fueron excluidos del análisis adicional. La tasa media de genotipado a través de todas las muestras fue 99,6%. Las diferencias en las frecuencias alélicas entre los casos y controles se calcularon de la muestra del estudio alemán, lituano y letón combinado, utilizando la prueba de Breslow-Day para la heterogeneidad de las RUP. Sólo un SNP (
miR-608
C & gt; G rs4919510) mostraron una heterogeneidad de las RUP entre los tres grupos de estudio GC (
P
BD & lt; 0,05) y, por lo tanto, el país de nacimiento se incluyó como la covariable en el análisis adicional. Asociación entre Hrag y GC con polimorfismos de genes se calculó utilizando el análisis de regresión logística con ajuste por edad, sexo y país de nacimiento con intervalos de confianza del 95% (IC). El riesgo relativo de las mutaciones fueron estudiadas a través modelo recesivo y dominante que dio lugar a una comparación entre el tipo silvestre + heterocigotos vs tipo salvaje homocigotos y
vs.
Heterocigotos homocigotos +, respectivamente. Para ajustar para múltiples ensayos se calculó una corregido umbral de significación α = 0,01 (0,05 /5).
Resultados
Características de los sujetos
Las características de control, GC y Hrag grupos se presentan en la Tabla 1. de acuerdo con la edad de la vida real, los sujetos difirieron significativamente según la edad y la distribución por sexos entre los grupos. Como era de esperar, los hombres representaron el 63,6% en el grupo GC, mientras que en los grupos de control y Hrag este género constituía 26,8% y 37,7%, respectivamente. Los sujetos de control eran significativamente más jóvenes que Hrag grupo (3 años) y el grupo GC (5 años). 52,6% de los pacientes fueron positivos para
H. pylori
en el grupo GC, sin embargo, en torno al 27% de los individuos en el grupo GC
H. No se pudo obtener pylori
estado IgG. Más del 47% de los sujetos en el grupo control y 42,7% en el grupo Hrag eran
H. pylori
positivo. La clasificación histológica de difusas y GC intestinal tipos fue recuperado por 62,0% de los pacientes GC (Tabla 1).
Asociaciones de miARN SNPs y riesgo de CG y Hrag
Genotipo de distribución para todos cinco polimorfismos en el estudio fueron similares a los esperados para Hardy-Weinberg: rs895819 (p = 0,94); rs2910164 (p = 0,44); rs11614913 (p = 0,95); rs2289030 (p = 0,44); rs4919510 (p = 0,39). Genotipo y el alelo distribuciones de
miR-27a
C & gt; G (rs895819),
miR-146a
C & gt; G (rs2910164),
miR-196a-2
C & gt; T (rs11614913),
miR-492
C & gt; G (rs2289030) y
miR-608
C & gt; polimorfismos del gen G (rs4919510) en GC y grupos de estudio Hrag se presentan en la Tabla 2. No se observaron asociaciones significativas para las enfermedades objeto de estudio siguientes corrección de múltiples ensayos. Se ha observado una tendencia a que
genotipo miR-196a-2
TC para asociarse con un mayor riesgo de CG en comparación con el genotipo CC, sin embargo, la diferencia no alcanzó el umbral de significación ajustado (O - 1,46, 95% IC 1.3 a 2.7,
P = 0,032
).
miR-608 genotipo GG se asoció
marginalmente con un mayor riesgo de CG en comparación con el genotipo CC (O - 2,34, IC del 95% 1.8 a 5.4,
P = 0,029
). Una tendencia similar se observó en un modelo recesivo para
miR-608
, donde CC + CG vs comparación genotipo GG dieron como resultado un OR - 2,44 (95% CI 01/14 a 05/22), (
P
= 0,021).
Asociaciones de miARN SNP y el riesgo de tipo intestinal y difuso-GC
miR-27a
,
miR-146a
,
miR-196a-2
,
miR-492
y
miR-608 Federaciones de SNP se ensayaron con dos tipos histológicos de GC (difuso o de tipo intestinal GC). Las frecuencias genotípicas y alélicas para los grupos de estudio se presentan en la Tabla 3. Modelo dominante para
miR-27a
mostraron una tendencia para el alelo T vs. C a estar vinculado con un mayor riesgo de tipo difuso GC (O - 2.07 , IC 95% 1,13 a 3,79,
P = 0,018
).
miR-196-a2
SNP mostró una tendencia a la reducción del riesgo de CG de tipo intestinal en el modelo recesivo (CC + CT vs TT), sin embargo, la fuerza de asociación no alcanzó significación estadística (OR - 0,47, 95 CI 0,20-1,08%,
P = 0,077
). observación similar se hizo en un modelo dominante para
miR-492
SNP (OR - 1,95, CI 1,01 a 3,75 95%), donde GG vs. comparación GC condujo a un aumento del riesgo de tipo difuso GC, sin embargo, la
P
valor no alcanzó un nivel de significación requerida (
P = 0,046
). Todas las otras comparaciones entre el control y se difunden o grupos GC-tipo intestinal no revelaron asociaciones significativas o tendencias para los cinco SNPs de miRNAs.
Discusión
En el presente estudio se llevaron a cabo una análisis de genotipificación para
miR-27a gratis (rs895819),
miR-146a gratis (rs2910164),
miR-196a-2 gratis (rs11614913),
miR-492 gratis (rs2289030) y
miR-608 gratis (rs4919510) polimorfismos de genes en un estudio de casos y controles, incluyendo los controles 351, 281 y 363 pacientes Hrag GC de los tres grupos de estudio europeos. Estos polimorfismos se han asociado con el riesgo de GC o riesgos generales de cáncer; Sin embargo, los datos reportados son en parte en conflicto o sobre la base de sólo unos pocos estudios relacionados con grupos asiáticos. A pesar de algunas diferencias menores, nuestros resultados no apoyan la relación entre el
miR-27a
,
miR-146a
,
miR-196a-2
,
miR 492
y
de miR-608
polimorfismos de genes y la presencia de GC o Hrag. Por otra parte, no se encontró una asociación entre los SNPs de miRNAs y la presencia de diferentes subtipos histológicos de GC. Desde miRNAs han demostrado tener un profundo efecto en la carcinogénesis gástrica [8], se espera que estos polimorfismos podrían modificar el riesgo de GC o de sus precursores. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio que investigó las asociaciones entre estos polimorfismos de los genes miARN y el riesgo de GC o Hrag en sujetos de ascendencia europea. Más que eso, los SNP de
miR-492 gratis (rs2289030) y
miR-608 gratis (rs4919510) no se han estudiado en relación a GC o condiciones gástricas premalignas anteriormente.
polimorfismo del gen de miR-27a se encuentra en uno de los presentes de los SNPs más estudiados en los estudios de casos y controles relacionados con el cáncer. Nos espera que los portadores del alelo C de
miR-27a
SNP podrían tener un menor riesgo de GC como ha sido sugerido por algunos grupos de investigación. Un estudio de casos y controles chinos incluyendo 311 pacientes con cáncer gástrico y 425 controles sin cáncer encontró que el menor alelo C de rs895819 en el
miR-27a
reduce significativamente el riesgo de GC con O - 0,77 [30]. Otro estudio mostró un aumento significativo del riesgo de CG (OR - 1,48) para
miR-27a
SNP y análisis funcionales adicionales indicaron que los genotipos variantes podrían ser responsables de elevada
miR-27a
niveles y la reducción
ZBTB10
niveles de ARNm [16]. Por el contrario, un estudio que incluyó a 2.380 participantes con diversas lesiones gástricas No se encontró un mayor riesgo de IM gástrica o displasia de rs895819 [12]. Un meta-análisis que resume los resultados de los diferentes estudios de casos y controles reveló que el polimorfismo rs895819 se asoció significativamente con la disminución del riesgo de cáncer en blanco, pero no en los asiáticos [31]. Los resultados de nuestro estudio no apoyan el posible efecto protector del alelo C de GC para el desarrollo de los temas europeos. Nuestro estudio es el primero en el que se evaluó el papel de
miR-27a
rs895819 en GC y Hrag en sujetos de ascendencia europea, sin embargo, no se han observado asociaciones significativas.
Teniendo en cuenta la evidencia existente sobre
miR-146a
SNP (rs2910164) para el desarrollo del cáncer Se trataba de evaluar la posible asociación en nuestro grupo de pacientes con GC y Hrag. Song et al. encontrado que los portadores de CC rs2910164 tenían un aumento significativo del riesgo de IM (O - 1,42) y la displasia (O - 1,54) en comparación con los portadores de GG [12]. Una observación similar se hizo en otro estudio donde
No se observó efecto combinado de miR-146a gratis (rs2910164) G /G y TLR4 SNP en el aumento del riesgo de AG grave entre los sujetos japoneses [18]. Un documento de Okubo et al. [32] informó de que el transporte de genotipo rs2910164 CC se asoció con un riesgo significativamente mayor de GC en comparación con los sujetos sin cáncer (OR - 1,30). Un meta-análisis realizado por Wang et al. [33] en
miR-146a
rs2910164 incluyendo 19 estudios de casos y controles se ha encontrado que rs2910164 estaba vinculado con una mayor susceptibilidad al cáncer en los asiáticos con OR general - 1,18, pero la misma meta-análisis insta para estudios bien diseñados con el tamaño de la muestra para su posterior identificación de riesgos. Los resultados de nuestro estudio de casos y controles no mostraron una asociación significativa entre rs2910164 y el riesgo de GC o Hrag
miR-196a-2
C & gt;. T SNP (rs11614913) es una de la mejor estudiado miRNA SNPs en relación con diferentes tumores malignos. Un informe realizado por Wang et al. (2013) mostraron que el genotipo CC se asoció con una reducción significativa del riesgo de cáncer gástrico (OR - 0,78) en comparación con los genotipos CT y TT en un gran estudio de casos y controles [33]. Un meta-análisis realizado por Wang et al. (2013) encontraron un aumento significativo del riesgo de CG, pero no se observó la asociación sólo en comparación homocigoto. Este meta-análisis demostró que el polimorfismo rs11614913 se asoció significativamente con el riesgo general de cánceres gastrointestinales [34]. Okubo et al. [32] no encontraron un vínculo para este SNP y GC, sin embargo, en su estudio rs11614913 se asoció con el grado de
H. pylori
infiltración de células mononucleares inducida. Curiosamente, otro meta-análisis en el mismo SNP no determinó relación entre rs11614913 y desarrollo GC [35]. Los resultados de nuestro estudio están en línea con la conclusión de este último meta-análisis, ya que no se observó asociación significativa entre el SNP de
miR-196a-2 y GC
riesgo.
El polimorfismo de
miR-492 gratis (rs2289030) es la hipótesis de mediar en el riesgo de cáncer, pero los datos sobre posibles asociaciones para este SNP y el riesgo de cáncer son todavía escasos. Un estudio realizado por Yoon et al. (2012) no encontraron una asociación entre el SNP de
miR-492
y el riesgo o la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas [36]. Otro estudio sobre el cáncer colorrectal ha demostrado que la supervivencia libre de progresión de los pacientes con la combinación
miR-492
CG y genotipo GG fue significativamente peor que la de los pacientes con el
miR-492
CC genotipo [13]. Nuestros resultados indican que rs2289030 de
miR-492
no se relacionó con la presencia de GC o Hrag. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio que examina la relación entre el
miR-492
SNP y condiciones gástricas premalignas o CG y, por lo tanto, no hay comparación de nuestros datos puede hecho.
SNP de
miR-608 gratis (rs4919510) no fue estudiado en relación con GC riesgos que antes. Nuestro estudio es el primero en informar nula asociación entre este polimorfismo y el riesgo de GC o condiciones gástricas premalignas. En pacientes con cáncer colorrectal rs4919510 se asoció significativamente con la recurrencia del cáncer y la muerte [37]. Otro estudio de casos y controles en pacientes con cáncer colorrectal no se encontró una asociación con el riesgo de cáncer, pero sus resultados mostraron que el genotipo GG se asoció con un mayor riesgo de muerte en la población blanca y reduce el riesgo de muerte en los afroamericanos [38]. Otros estudios por mayor escala podrían determinar el papel
miR-608
rs4919510 SNP en neoplasias gástricas y otros.
intestinal y difuso tipos de GC se ha demostrado que tienen diferentes vías patogénicas [3]. Algunos estudios han encontrado que los polimorfismos de los genes miARN pueden tener diferentes efectos para los subtipos histológicos de GC. Después de estratificar los pacientes de los grupos GC intestinales y de tipo difuso,
miR-499
rs3746444 se mostró a afectar el riesgo de tipo difuso GC en la población de Corea [21]. Aunque el número de individuos que se encuentren intestinal y grupos GC de tipo difuso no era muy alta en nuestro estudio, se realizó un análisis comparando estos dos tipos histológicos distintos de GC. En general,
miR-27a
,
miR-146a
,
miR-196a-2
,
miR-492
y
miR-608
SNPs no estaban relacionados con la presencia de diferentes subtipos histológicos de GC. Aunque algunas tendencias que se describen en la sección de resultados se han observado entre el subgrupo histológico del GC, las diferencias en las frecuencias alélicas y genotípicas no alcanzaron niveles de significación requeridos.
Los resultados de nuestro estudio apoyan claramente la importancia de una cuidadosa evaluación de polimorfismos de genes en diferentes grupos étnicos. Anteriormente sugeridas SNPs relacionados con el miARN no mostraron diferencias sustanciales relacionados con la GC en nuestra población europea. No obstante, se admite que hay varias limitaciones relacionadas con el diseño de nuestro estudio. No hubo diferencias en la distribución de género entre GC, Hrag y grupos de control; Sin embargo, al realizar el análisis estadístico se incluyeron género como una covariable, reduciendo así al mínimo la influencia potencial de género para el resultado de nuestros resultados. Aquí, en este estudio nos centramos en los cambios histológicos en lugar de la presencia de
H. pylori
; Por lo tanto, pruebas adicionales aparte de los anticuerpos IgG en suero para la detección no se aplicaron esta bacteria. Por otra parte, es bien sabido que la gastritis atrófica crónica es causada por
H. pylori
infección. No nos ajustamos OR para
H. pylori
anticuerpos IgG,
CagA
o
VacA
estado ya que esta información no estaba disponible para todos los sujetos. No se pudo realizar el análisis de asociación de SNPs de miRNAs con respecto a la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico, ya que la información estaba disponible sólo para una pequeña proporción de sujetos. Debido a la misma razón por la que también no se realizaron análisis de acuerdo con la localización anatómica de la en el estómago (vs proximal distal). En este estudio hemos realizado exclusivamente análisis de polimorfismos de genes sin tener en cuenta las diferencias de expresión de los genes miARN en tejidos cancerosos y no cancerosos y, por lo tanto, no podemos postular si estos polimorfismos podrían tener un papel funcional. Nuevos estudios deberán evaluar el papel de SNPs para los niveles de miRNA en el tejido GC y evaluar los posibles genes diana en los estudios funcionales. El número de individuos dentro de los subgrupos en nuestro estudio de grupos GC intestinal y difuso de tipo es relativamente pequeña y podría ser suficiente para detectar asociaciones específicas. Encontramos algunas diferencias para miR-196a-2 y miR-608 SNPs entre los grupos con
P Hotel & lt; 0,05; Sin embargo, pensamos que no podemos reportar una asociación significativa, ya que no llegaron a nuestra ajustado
P
valor. Comparaciones múltiples para las pruebas de asociación genética se han aplicado en este trabajo y creemos que debemos utilizar el
P
valor ajustado para la elaboración de las conclusiones.
Conclusiones
Nuestro estudio muestra que los polimorfismos del gen de
miR-27a
,
miR-146a
,
miR-196a-2
,
miR-492
y
MIR -608
no están asociados con el riesgo de GC y Hrag en sujetos de ascendencia europea. Estos SNP no aparecen como posibles marcadores biológicos para identificar a los individuos con mayor riesgo de CG.
Reconocimientos
Nos gustaría agradecer Lina Baldauskiene para una excelente ayuda para experimentos de genotipado en el laboratorio.