Extracto
Objetivos
A pesar de que la incidencia de cáncer de próstata (CaP) está aumentando rápidamente en Corea, hay pocos modelos de predicción adecuados para la recurrencia de la enfermedad después de la prostatectomía radical (PR). Establecimos nomogramas pre y post-operatorias estimación de la recurrencia bioquímica (BCR) exento de probabilidad después de la PR en los hombres coreanos con CaP clínicamente localizado.
Pacientes y métodos
Nuestro marco de la muestra incluyó 3.034 hombres consecutivos con CaP clínicamente localizado sometidos a PR en nuestros centros terciarios a partir de junio de 2004 hasta julio de 2011. Después de la exclusión de datos apropiado, se evaluó a 2.867 pacientes para el desarrollo de nomogramas. El modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para desarrollar nomogramas pre y post-operatorias que predicen la probabilidad de BCR-libre. Por último, resampled de nuestra cohorte de estudio 200 veces para determinar la exactitud de los nomogramas de validación interna, los cuales fueron designados con el índice de concordancia (índice C) y, además representados por curvas de calibración.
Resultados
en un período de 47 meses de seguimiento, la tasa libre de BCR estimado fue de 87,8% (1 año), el 83,8% (2 año), y el 72,5% (5 año). En el modelo de pre-operatorio, antígeno prostático específico (PSA), la proporción de biopsias positivas, T3a clínica y biopsia puntuación de Gleason (GS) fueron factores predictivos independientes de BCR, mientras que todos los factores predictivos relevantes (PSA, la extensión extra-prostática , invasión de vesículas seminales, metástasis en los ganglios linfáticos, los márgenes quirúrgicos y patológicos GS) se asociaron con BCR en el modelo post-operatorio. El c-índice que representa la exactitud de predicción fue 0,792 (pre) y 0.821 (postoperatorio), mostrando buen ajuste de las curvas de calibración.
Conclusiones
En resumen, hemos desarrollado antes y nomogramas postoperatorias que predicen la probabilidad de BCR-libre después de la PR en una gran cohorte de Corea con CaP clínicamente localizado. Estos nomogramas se proporcionan como el móvil SNUH basada en aplicaciones de próstata Cáncer de la calculadora. Nuestros nomogramas pueden determinar los pacientes con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad después de la PR que se beneficiarán de la terapia adyuvante
Visto:. Kang M, Jeong CW, Choi WS, Parque YH, Cho SY, Lee S, et al. (2014) pre- y postoperatorias nomogramas para predecir la probabilidad de recurrencia en coreano libre de los hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado. PLoS ONE 9 (6): e100053. doi: 10.1371 /journal.pone.0100053
Editor: Zoran Culig, Universidad Médica de Innsbruck, Austria |
Recibido: 24 Marzo, 2014; Aceptado: 20-may de 2014; Publicado: 17 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Kang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Introducción
el cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia maligna más común entre los hombres en todo el mundo, y es la principal causa principal de muerte asociada al cáncer en los hombres occidentales [1]. Después de la prostatectomía radical (PR), el actual estándar de oro del tratamiento de CaP clínicamente localizado [2], aproximadamente el 30% de los pacientes sometidos a PR desarrolló recurrencia bioquímica (BCR). Se trata de pacientes que deben recibir terapia adyuvante con una cuidadosa vigilancia [3], [4]. la predicción preoperatoria y postoperatoria del BCR es importante para la orientación de los pacientes, así como la toma de decisiones informadas de la estrategia terapéutica adyuvante adecuado [5]. En el pasado, la determinación de alto riesgo de fracaso después de la PR dependía principalmente de la etapa final patológica [6]. Sin embargo, algunos pacientes con una baja estadio patológico del CP posteriormente desarrollan recurrencia, mientras que muchos pacientes con un estadio patológico avanzado de CaP se mantendrá libre de enfermedad [7]. Varios métodos validados, incluidos los grupos de riesgo, tablas de probabilidad, la red neuronal artificial y nomogramas se han desarrollado para predecir con precisión BCR a pesar de la heterogeneidad de CaP [8].
Los nomogramas son herramientas estadísticas que representan gráficamente un algoritmo matemático de la de probabilidad continua de un determinado punto final. Nomogramas actualmente ofrecen el rendimiento más preciso y exigente para la predicción de resultados en los pacientes con [9] CaP. Debido a que estos modelos se basan en las características individuales de cada paciente, nomogramas han limitado precisión de la predicción cuando se aplica en diferentes poblaciones de aquellas en las que el modelo fue desarrollado por primera vez [10]. rendimiento inexacta puede ser más profunda cuando existen otras diferencias importantes, tales como la variación étnica y geográfica [10]. Por lo tanto, nomogramas basados en poblaciones occidentales no pueden predecir bien cuando se aplican directamente a las poblaciones de Asia, especialmente de Corea.
A pesar de que la incidencia de CaP está aumentando rápidamente en Corea, hay pocos modelos de predicción adecuados optimizadas para pacientes coreanos. Recientemente hemos desarrollado un nomograma de Corea para predecir la fase patológica de CaP clínicamente localizado después de la PR [11] y, además, examinamos su generalización con una cohorte multicéntrica de Corea [12]. Otros nomogramas coreanos para CaP predicen determinadas variables, como el estadio patológico, la extensión extra-prostática (EPE), y metástasis de ganglios linfáticos (MNV) [13] - [15]. Sin embargo, nomogramas para estimar los resultados oncológicos, como la probabilidad de BCR-libre después de RP, no se han desarrollado para los pacientes con CaP en Corea, deseable determinar la estrategia terapéutica adyuvante. Por lo tanto, hemos desarrollado nomogramas pre y post operatorio que son capaces de predecir la probabilidad de BCR-libre en 1, 2 y 5 años después de la PR en una gran cohorte de Corea con CaP clínicamente localizado.
Pacientes y métodos
Declaración de Ética
Las Juntas de Revisión Institucional (IRB) de ambos Seoul National University hospital (SNUH) y la Universidad Nacional de Seúl Bundang hospital (SNUBH) aprobó este estudio (número de autorización: SNUH, J-1402-102 -560; SNUBH, B-1402-240-105). Debido a que este estudio se llevó a cabo a posteriori, el IRB renunció el consentimiento informado por escrito de los pacientes.
Población de pacientes
Se revisaron las historias clínicas de 3.034 pacientes consecutivos con diagnóstico de estadio clínico T1c-T3a PCA que RP se sometieron a SNUH y SNUBH entre junio de 2004 y julio de 2011. ciento cincuenta y seis pacientes que recibieron terapia de radiación o de la hormona antes de la PR y aquellos cuyo cáncer regresión espontánea fueron excluidos. También se excluyeron los otros once pacientes que habían desaparecidos registros médicos. Por lo tanto, se convirtieron en 2.867 pacientes de la cohorte para el desarrollo y la validación de nomogramas en este estudio.
examen de los factores clínico-patológicas
variables preoperatorias que consisten en estadio clínico, preoperatorio antígeno (PSA) específico de la próstata se revisaron puntuación de Gleason de la biopsia (GS) y la proporción de biopsias positivas (PPC) de resultados de la biopsia. Variables postoperatorias que consta de PSA preoperatorio, GS de los resultados patológicos finales, EPE, vesículas seminales (SVI), se examinaron también MNV y el estado de los márgenes quirúrgicos (SM). PPC se definió como el porcentaje de núcleos positivos en la biopsia de núcleos de biopsia totales. estadios clínicos y patológicos fueron determinados por el 7
ª edición del American Joint Committee on cáncer del sistema (AJCC). Todas las muestras de próstata después de la PR fueron fijadas en 10% formalina tamponada neutra e integrados en un bloque de parafina. Después de seccionar en espesor de 4 mm utilizando un protocolo normalizado de procesamiento, los portaobjetos se tiñeron con hematoxilina y eosina (H & amp; E) para examen patológico. patólogos genitourinarias experimentados en cada hospital examinaron todos los especímenes con un protocolo normalizado de información. Todos los datos clínico-patológicos utilizados en este estudio se proporcionan como información de apoyo (Tabla S1).
Análisis estadístico
Hemos construido riesgos proporcionales de Cox (PH) utilizando modelos de regresión variables pre y post-operatorio, y desarrollado pre final y nomogramas postoperatorias para predecir BCR, que se define como un valor de PSA sérico de 0,4 ng /ml o más después de la PR.
para comprobar la exactitud de los nomogramas por el índice de concordancia (índice C ), se utilizó un método de remuestreo con 200 muestras de arranque. curvas de calibración se generaron para examinar la asociación entre los valores predictivos y los datos reales. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el RMS en el paquete de R para Windows, versión 3.0.1 (R Fundación para la Computación de Estadística, Viena, Austria. Http://www.r-project.org/) con el " paquete de RMS. Se rechazaron las hipótesis nula de no diferencia si
p-valores fueron menos
than.05, o, equivalentemente, si los IC del 95% de las estimaciones puntuales de riesgo excluidos 1.
Resultados
las características clínicas de los pacientes se describen en la Tabla 1. la edad media fue de 65,9 ± 6,6 (IQR: 62-71) en el momento de RP. El nivel de PSA sérico preoperatorio medio fue de 11,6 ± 12,2 ng /ml (RIC: 05.01 a 12.07 ng /ml). Es de destacar que una gran proporción de los pacientes en este estudio tenían características clínicas no agresivos, incluyendo T1c clínica y T2a en 2.726 casos (95,4%), GS biopsia ≤6 en 1.394 casos (48,6%). Por el contrario, las características patológicas fueron puestos a ser más agresivos, incluyendo EPE en 990 casos (34,5%), SVI en 298 (10,4%), patológica GS 7 (3 + 4) en 1.247 casos (43,5%), y GS 7 ( 4 + 3) en 547 casos (19,1%). La mediana de seguimiento fue de 47 meses. la supervivencia libre de BCR-del total de pacientes se muestra en la Figura 1. Las tasas de BCR-libre estimado de supervivencia fueron del 87,8% a 1 año, 83,8% en 2 años, y el 72,5% a los 5 años.
antes y modelos de regresión PH postoperatorias multivariable de Cox aparecen en la Tabla 2. en el modelo de pre-operatorio, PSA preoperatorio (hazard ratio [HR] 2.802, 95% intervalo de confianza [IC] del 2,177 a 3,608,
P Hotel & lt; 0,001), PPC (HR 1,011, IC del 95%: 1,008 a 1,015,
P Hotel & lt; 0,001), T3a clínica (frente T1c) (HR 2,281, IC del 95%: 1,197 a 4,345,
P = 0,012
) y biopsia GS (GS 7 a 10 frente a 6 GS,
P Hotel & lt; 0,001) fueron factores predictivos independientes para la BCR. Cabe destacar que todas las variables entraron (PSA preoperatorio, EPE, SVI, MNV, SM y patológica GS) se asociaron con BCR en el modelo post-operatorio. Entre estos factores pronósticos, patológica GS fue el predictor más significativo de recurrencia de la enfermedad, por ejemplo, el HR multivariable de GS 10 fue 7.908 (95% IC 4,376 a 14,249,
P Hotel & lt; 0,001) en comparación con GS6 .
sobre la base de estos resultados, se estableció previamente gráfica y nomogramas postoperatorias predecir la probabilidad de BCR después de la PR (Figura 2-a y 2-B). En la validación interna, la exactitud predictiva de nomogramas de pre y post-operatorio fue de 0,792 y 0,821 del índice C, respectivamente. La curva de calibración para el pre (Figura 3-A) y nomogramas postoperatorias (Figura 3-B) mostró una buena correspondencia entre la probabilidad predicha y real del BCR a los dos años, lo que indica estos nomogramas fueron bien calibrados.
El panel (a) representa nomograma preoperatorio y el panel (B) muestra nomograma post-operatorio.
Panel (a) y (B) representan curvas de calibración, respectivamente, para el pre-y post-operatorio nomogramas. método de arranque se utilizó para la validación interna de estos nomogramas. línea gris indica el rendimiento predictivo de un nomograma perfecta, y la línea de negro representa la exactitud predictiva de nuestros nomogramas.
Discusión
Los pacientes con diagnóstico de CaP comúnmente están involucrados en la determinación de sus opciones terapéuticas basado en la probabilidad de control oncológico, las complicaciones y la calidad de vida relacionada con tratamientos, que puede predecirse mediante modelos estadísticos validados [16]. La predicción exacta del riesgo individual de recurrencia de la enfermedad es fundamental para determinar la vigilancia y la estrategia terapéutica adyuvante después de la terapia definitiva locales [8]. En este estudio, hemos desarrollado nomogramas pre y postoperatorio para predecir 1, 2 y 5 años de libertad BCR después de la PR basado en una gran cohorte clínica serie coreana con CaP localizado. Se evaluaron todos los datos clínico-patológicas con riesgos proporcionales de Cox y métodos de bootstrapping que son métodos estándar actuales para desarrollar un nuevo nomograma en este campo [17]. Un nomograma debe ser calibrado con la validación interna y externa como método estándar de oro [18]. Para evaluar la precisión nuestros nomogramas ', se utilizó una bootstrapping (remuestreo), que es un método estadístico ampliamente utilizado para la validación interna [19]. El índice C de nomogramas de pre y post-operatorio fue de 0,792 y 0,821, validado por curvas de calibración. Estos resultados indican que los nomogramas son muy precisos y discriminan bien, similar a nomogramas occidentales conocidos, y pueden ser útiles para predecir la probabilidad de BCR en pacientes coreanos con CaP clínicamente localizado sometidos a PR.
Kattan
et al.
informó primero un nomograma preoperatorio (c-índice 0,79) para la recurrencia de la enfermedad usando Cox análisis de regresión de riesgos proporcionales de base a los datos de 983 hombres con CaP clínicamente localizado tratados con RP [20]. También desarrollaron un nomograma post-operatorio (c-índice de 0,89) con respecto a BCR después de la PR, basado en 996 hombres con CaP tratados con RP [21]. Más tarde, se amplió la predicción a 10 años después de la PR mediante análisis de regresión de Cox con base en los datos de 1.978 pacientes, y el índice C de estos nomogramas actualizados fue de 0,76 y 0,79 en el interior de la validación externa [22]. Los urólogos utilizan con frecuencia estos nomogramas cuando aconsejan a sus pacientes, debido a que estos modelos son considerados como herramientas de predicción precisos y exigentes con respecto a BCR después de la PR. A pesar del buen rendimiento de estos nomogramas occidentales, es menos que óptimo para aplicar estas herramientas directamente a los pacientes coreanos debido a las variaciones geográficas y étnicas /raciales y diferencias ambientales en la práctica clínica [11], [23]. Los hombres asiáticos, especialmente los hombres coreanos, tienen una menor incidencia de CaP, y los tipos más agresivos de CaP en comparación con la población occidental [24] - [26]. Del mismo modo, aproximadamente el 45% de los pacientes en la BTE y el 75% de los pacientes en el estudio anatomopatológico de la muestra tenía GS ≥7 en este estudio, mientras que el 30% de los casos en la biopsia y el 45% de los casos de patología se observaron con GS ≥7 en el oeste nomogramas pre y post-operatorias basadas en la población [22]. Además, PCa en Corea no se detecta ya en los países occidentales debido a la detección CaP no es tan comúnmente realiza [27]. Estas discrepancias pueden socavar la exactitud de nomogramas occidentales cuando se recomiendan para pacientes coreanos con CaP. De hecho, el nomograma de Kattan actualizado mostró una relativamente menor índice C (0,76) con una curva de calibración que no ajusta bien en los pacientes coreanos de CaP, mientras que se observó un mayor índice C (0,81) en una población occidental [28]. La calculadora etapa de cáncer de próstata Universidad Nacional de Seúl (SNU PC) proporcionado un rendimiento más preciso para predecir varios factores patológicos (enfermedad limitada al órgano, EPE, SVI y LNM) que las tablas de Partin 2013 en una cohorte multicéntrico de Corea [12]. Por otra parte, los análisis de curva de decisión, sugerida como un nuevo enfoque para evaluar los modelos de predicción [29], también mostró beneficios netos más altos de la calculadora etapa SNU PC en comparación con 2013 mesas de Partin [12]. Por lo tanto, diferentes características patológicas y entornos clínicos deben ser considerados en el desarrollo de etnia adecuado o modelos de predicción específicas de cada país para superar estas limitaciones.
Cho
et al
. informó recientemente un nomograma postoperatorio predicción de la supervivencia de BCR-libres, basado en 723 hombres coreanos con CaP clínicamente localizado sometidos a PR [28]. Cuando realizaron comparación cabeza a cabeza con el nomograma de Kattan actualizada, su modelo dio predicciones superiores de supervivencia BCR-libres. Curiosamente, demostraron que el nivel de PSA preoperatorio fue el factor predictivo más fuerte en el análisis multivariable. Sin embargo, la SG fue el predictor independiente clave de recurrencia de la enfermedad en nuestro nomograma post-operatorio. Este resultado es consistente con los actuales directores de la SG teniendo en cuenta el predictor más significativo de recurrencia de la enfermedad entre los tres factores pronósticos estándar (GS, PSA preoperatorio y el estadio patológico T) [30], [31]. Debido a que el nomograma desarrollado por Cho
et al
. se basó en datos recogidos de diecinueve instituciones, la variabilidad interindividual de interpretación patológica puntuación de Gleason puede ocurrir entre los patólogos. Por el contrario, hemos organizado la Universidad Nacional de Seúl Uro-Oncology Group, y dos patólogos experimentados genitourinarias se comunicaban entre sí periódicamente. Esa diferencia mejora la calidad de la interpretación patológica en este estudio, el aumento de la fiabilidad de los nomogramas. Otra distinción importante de nuestros modelos de predicción es que se incluyeron en el análisis multivariado MNV, ahora ampliamente aceptado como un factor de riesgo significativo para la recurrencia de la enfermedad [31], mientras que Cho
et al
. no integró MNV en su nomograma de Corea.
Existen varias limitaciones a nuestra pre y post-operatorias nomogramas. En primer lugar, se recogieron y analizaron los datos utilizando la metodología retrospectiva. En segundo lugar, el periodo de cinco años no puede ser un punto final definitivo para la predicción de BCR ya que el cáncer de próstata clínicamente significativa puede reaparecer después de cinco años de tratamiento [32]. Debemos extender la predicción de nuestros modelos a más de 10 años después de la PR. Sin embargo, la mayoría de BCR se detectó en los tres primeros años después de la PR, y los pacientes con una duración más corta de BCR (3 años o menos) están en un alto riesgo de muerte específica de la enfermedad [33]. Por lo tanto, nuestros nomogramas que predicen BCR pueden ser útiles para identificar a estos pacientes de alto riesgo de recurrencia de la enfermedad después de la PR. Por último, hemos desarrollado y validado estos nomogramas que utilizan los pacientes tratados en centros académicos rama usando una sola práctica puesta a punto. A fin de determinar la generalización de estos nomogramas, validación externa se requerirá mediante el uso de poblaciones de otros hospitales o centros académicos basados en la comunidad.
Conclusiones
En resumen, hemos establecido pre- y post-operatorio nomogramas que predicen la probabilidad de BCR-libre con alta precisión y fiabilidad después de la PR en una gran cohorte de Corea con CaP clínicamente localizado. Estos nomogramas se integrarán en la calculadora basada en la aplicación móvil (SNUH Calculadora de cáncer de próstata), y por lo tanto pueden ser fácilmente utilizados para identificar a los pacientes con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad que se beneficiarán de la terapia adyuvante o de rescate.
Apoyo información sobre Table S1. Empresas El clinicopathological datos utilizados para el desarrollo de nomogramas en el presente estudio
doi: 10.1371. /journal.pone.0100053.s001 gratis (XLSX)