Extracto
Antecedentes
EPHX1 es una enzima clave en el metabolismo de algunos exógeno carcinógenos tales como productos de consumo de cigarrillo. Dos polimorfismos funcionales en el
EPHX1
gen, Tyr113His y His139Arg puede alterar la actividad de la enzima, lo que sugiere su posible asociación con el riesgo de carcinogénesis, en particular de algunos cánceres relacionados con el tabaco.
Metodología /Principales conclusiones
Una revisión sistemática integral y meta-análisis se realizó de los estudios disponibles sobre estos dos polimorfismos y el riesgo de cáncer publicados hasta noviembre de 2010, que consta de 84 estudios (31144 casos y 42439 controles) para Tyr113His y 77 estudios (28496 casos y 38506 controles) para His139Arg centran principalmente en cáncer de pulmón, tracto aerodigestivo superior (UADT) cánceres (incluyendo oral, faringe, laringe y los cánceres de esófago), cáncer colorrectal o adenoma, cáncer de vejiga y cáncer de mama. Los resultados mostraron que Y113H baja actividad alelo (H) se asoció significativamente con la disminución del riesgo de cáncer de pulmón (OR = 0,88, IC del 95% = 0,80-0,96) y los cánceres UADT (OR = 0,86, IC del 95% = 0,77 hasta 0,97) y H139R alta actividad alelo (R) con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (OR CI = 1,18, 95% = 1,04 a 1,33), pero no de los cánceres UADT (OR CI = 1,05, 95% = 0.93-1.17). El análisis agrupado de los cánceres de pulmón y UADT reveló que una baja actividad enzimática EPHX1, predicho por la combinación de Y113H y H139R mostró una disminución del riesgo de estos cánceres (OR = 0,83, IC del 95% = 0,75-0,93), mientras que la actividad de alta EPHX1 aumento del riesgo de los cánceres (OR = 1,20, IC del 95% = 0,98-1,46). Además, se encontró modesta diferencia en el riesgo de cáncer de pulmón y UADT entre los fumadores de cigarrillos y no fumadores tanto en los análisis de SNP individuales (baja actividad alelo H: OR = 0,77 /0,85 para fumadores /no fumadores, alta actividad alelo R: OR = 1,20 /1,09 fumadores /no fumadores) y en los análisis de SNP dobles combinados (baja actividad putativa: OR = 0,73 /0,88 para fumadores /no fumadores, alta actividad putativa: OR = 1,02 /0,93 para fumadores /no fumadores)
Conclusiones /Importancia.
actividad enzimática EPHX1 baja putativos puede tener un potencial efecto protector sobre la carcinogénesis relacionada con el tabaco y el cáncer de pulmón UADT, mientras que la actividad de alta EPHX1 putativo puede tener un efecto perjudicial. Por otra parte, el estado de fumar cigarrillos puede influir en la asociación de la actividad enzimática EPHX1 y el riesgo de cáncer relacionado
Visto:. Li X, Z Hu, Qu X, Zhu J, Li L, BZ anillo, et al. (2011) putativos EPHX1 actividad de la enzima está relacionada con el riesgo de cáncer de pulmón y cánceres del tracto aerodigestivo superior: Un metanálisis integral. PLoS ONE 6 (3): e14749. doi: 10.1371 /journal.pone.0014749
Editor: Marie-Pierre Dubé, Universidad de Montreal, Canada |
Recibido: 24 Junio, 2010; Aceptó 3 de febrero de 2011; Publicado: 18 Marzo 2011
Derechos de Autor © 2011 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado en parte por una subvención 2009DFA31940 y 2009ZX10001-017-06 del Ministerio de Ciencia y Tecnología, china. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Dr. Ring es empleado por Yigene Inc. y ayudó a preparar el manuscrito. Yigene Inc. tenía un papel en la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Dr. Ring es empleado por Yigene Inc., pero la compañía no tiene ningún interés financiero en este estudio. Él ha declarado que él no ha tenido implicaciones que pueden elevar la cuestión de sesgo en los trabajos reportados o en las conclusiones, implicaciones, o las opiniones expresadas. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
microsomal humano epóxido hidrolasa (EPHX1 o meh, EC 3.3.2.9) juega un importante papel durante la desintoxicación de xenobióticos de productos químicos exógenos tales como hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) que se producen durante el uso de alquitrán de hulla, coque, betún, o durante el consumo de cigarrillos [1] - [3]. Por otro lado, también está implicado en la activación de xenobióticos de determinados carcinógenos [4] - [6]. EPHX1 también hidroliza areno, alqueno, y epóxidos alifáticos, que son productos metabólicos de PAHs y aminas aromáticas por el citocromo P450 y otra fase I enzimas de catálisis [1].
El humano
EPHX1
gen es 35.48 kb con nueve exones y ocho intrones en 1q42.1 del cromosoma. Hasta la fecha, más de 110 polimorfismos de nucleótido único (SNP) han sido identificados de acuerdo con la base de datos dbSNP del NCBI. Dos SNPs entre ellos, Tyr113His (rs1051740, en el exón 3) y His139Arg (rs2234922, en el exón 4), han sido bien caracterizado tanto
in vitro
estudios e investigación epidemiológica. Temprano
in vitro
estudios mostraron que la actividad enzimática EPHX1 se redujo en aproximadamente un 40% en sujetos con el alelo His113 (baja actividad EPHX1 alelo) y aumenta en al menos el 25% con el alelo Arg139 (alta actividad EPHX1 alelo) [7], [8]. Dado el efecto diferencial conocida de
EPHX1
alelos en la desintoxicación de procarcinógenos, se ha propuesto que estos polimorfismos pueden afectar el riesgo de cáncer. estudios de población posteriores encontraron que estos dos polimorfismos funcionales están fuertemente asociados con la susceptibilidad a varios tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón [9] - [12], el tracto digestivo superior (UADT) tipos de cáncer [13], [14], el cáncer colorrectal o adenoma [15], [16], cáncer de vejiga [17], cáncer de mama [18]. Sobre la base de la combinación genotipo de estos dos polimorfismos funcionales, Benhamou et al [9] actividad EPHX1 clasificado como putativo baja actividad (113HH /139HH, 113HH /139HR y 113YH /139HH), la actividad intermedia (113HH /139RR, 113YY /139HH y 113YH /139HR) y alta actividad (113YH /139RR, 113YY /139HR y 113YY /139RR). También se encontró una asociación significativa con el riesgo de cáncer de pulmón entre los casos que presentan actividad putativa alta e intermedia EPHX1 comparación con los casos de baja actividad en los fumadores de cigarrillos caucásicos [9]. Un metanálisis anterior de la asociación de estos SNPs con cáncer de pulmón reveló que el genotipo de baja actividad (HH) de
EPHX1
Y113H polimorfismo se asoció con una disminución del riesgo de cáncer de pulmón, mientras que la alta actividad genotipo (RR ) de polimorfismo H139R se asoció con un aumento del riesgo modesto de cáncer de pulmón entre los caucásicos. Por otra parte, la baja actividad predicha por genotipo combinación de dos polimorfismos se asoció con una modesta disminución del riesgo de cáncer de pulmón [19]. Sin embargo, no ha sido bien aclarado si la actividad enzimática EPHX1 se asocia con el riesgo de cáncer
.
El presente metanálisis integral de los estudios epidemiológicos publicados pretende evaluar sistemáticamente la actividad enzimática EPHX1 putativo y el riesgo de cáncer predicho por polimorfismo de un solo de Y113H /H139R y por los polimorfismos dobles combinados, e identificar la asociación entre estos dos polimorfismos funcionales y riesgo de algunos cánceres relacionados con el tabaco.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda
Todos los estudios de casos y controles de polimorfismos EPHX1 y el riesgo de cáncer publicados hasta el 1 de noviembre de 2010, fueron identificados a través de búsquedas exhaustivas en PubMed, EMBASE, ISI web of Science y Google Scholar. Los términos de búsqueda utilizados fueron:
EPHX1, hidrolasa microsomal epóxido y mEH Hoteles en combinación con
polimorfismo, la variación, el genotipo, genética y mutación
, y en combinación con
cáncer, tumor, tumor , carcinoma, adenoma y adenocarcinoma
. Para cada estudio identificado, se buscaron estudios adicionales a partir de sus referencias, citas y desde la opción PubMed "artículos relacionados".
Selección
Se emplearon los siguientes criterios para determinar la inclusión de un estudio en esta meta-análisis: 1) un estudio de casos y controles evaluar al menos uno de estos dos polimorfismos (Y113H y H139R) y el riesgo de cáncer; 2) no hay datos de superposición. Todos los datos eran independientes entre sí. Por las mismas o que se superponen los datos de los estudios publicados por los mismos investigadores, seleccionamos el estudio más reciente con un mayor número de participantes; 3) artículos de texto completo; 4) publicado en revistas en lengua inglesa
Extracción de datos
Los elementos de datos recogidos incluyen:. Primer autor, año de publicación, el tipo de cáncer, el diseño del estudio, país de origen, el origen étnico de la muestra, tamaño de la muestra, el genotipo recuentos y método de genotipificación. Los datos fueron extraídos de forma independiente por dos investigadores (Li y Zhu) y volverá a comprobar por Hu. Todas las ambigüedades específicos de los artículos fueron aclarados por la consulta investigadores. Diferentes grupos de casos y controles en un estudio se consideraron como estudios independientes. El consumo de cigarrillos de estado se clasificó estratégicamente como fumadores y no fumadores actuales.
datos cuantitativos de síntesis
Para evaluar la asociación de polimorfismos EPHX1 con riesgo de carcinogénesis, se trataron de tipo salvaje Y de Y113H y H de H139R como alelos de actividad intermedios y tratados de tipo salvaje YY de Y113H y HH de H139R como genotipos de actividad intermedios. Son las referencias de comparación para el cálculo de los odds ratios. Por lo tanto las comparaciones son de baja actividad frente a la actividad Intermedio (H vs. Y, YH vs AA y HH vs. AA) y alta actividad frente a la actividad Intermedio (R vs H, HR vs SS y RR HH vs) (Tabla S1).
actividad enzimática EPHX1 también fue predicho por los polimorfismos dobles basados en el método de Benhamou 1998 [9] es decir, una baja actividad (113HH /139HH, 113HH /139HR y 113YH /139HH), la actividad intermedia (113HH /139RR, 113YY /139HH y 113YH /139HR) y alta actividad (113YH /139RR, 113YY /139HR y 113YY /139RR) (Tabla S1).
métodos de efectos aleatorios [20] se utilizaron para calcular las probabilidades combinadas ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC).
estadístico Q de Cochran [21] y el índice de inconsistencia
me
2
[22] se utilizaron para evaluar la heterogeneidad entre los estudios. Se utilizaron modelos de efectos aleatorios meta-regresión con la estimación de máxima verosimilitud restringida para evaluar los diferentes varianza entre las RUP individuales cuando se detectó heterogeneidad. Las posibles fuentes de pre-especificado de heterogeneidad entre los estudios fueron: tipo de cáncer, el origen étnico de la población (Europeo, Oriental, Sur de Asia, África o población mixta), el diseño del estudio (estudio de casos y controles de base hospitalaria, de casos basados en la población estudio de control o anidado de casos y controles), tamaño de la muestra (≥500 o & lt; 500) y HWE violación (violado o no violada). Además, el método de análisis sensible propuesto por Patsopoulos et al. se puso en práctica para identificar los estudios que pueden ser la fuente principal de la heterogeneidad de medición [23].
Para detectar el potencial sesgo de publicación, gráficos en embudo [24] se aplicaron mediante el trazado de registro de estudio individual o en contra del error estándar de la O ingrese. Las parcelas deben asemejan a un embudo invertido simétrico si el sesgo de evaluación estuvo ausente. El sesgo de publicación también se evaluó mediante la prueba de Egger [25], por lo que la asimetría en un gráfico en embudo podría probarse
A excepción de las estadísticas de heterogeneidad (donde se declaró la significancia si
P-valor
. & lt; 0,10), todos los resultados fueron considerados "significativo" si el correspondiente
P-valor
WAS & lt; 0.05. Todos los
P-
valores eran de 2 caras. Los análisis estadísticos se realizaron con STATA 11.0 (Stata Corp, College Station, Texas).
Resultados
Flujo de estudios incluidos
Inicialmente un total de 315 publicaciones potencialmente relevantes hasta 1 de noviembre de 2010, fueron identificados a través de PubMed, EMBASE, ISI web of Science y Google Scholar. Se excluyeron 227 estudios por falta de información relacionada con los criterios de inclusión preestablecidos. fueron excluidos debido a una publicación duplicada o por no proporcionar los datos completos genotipos otros seis estudios [26] - [31]. Las razones para la exclusión de cada estudio de casos y controles se detallan en el texto S1. Por último, 82 artículos [9] - [18], [32] - fueron seleccionados en el meta-análisis, de los cuales 9 artículos [14], [34], [37], [42], [61], [64 ], [71], [84], [88] tenían dos estudios independientes y fueron considerados por separado. Por lo tanto, un total de 91 estudios, de los cuales 84 estudios (31144 casos y 42439 controles) para Tyr113His y 77 estudios (28496 casos y 38506 controles) para His139Arg dominadas por cáncer de pulmón, UADT, cáncer colorrectal, adenoma colorrectal, cáncer de vejiga, de mama cáncer, cáncer de hígado y la sangre de cáncer (leucemia, linfoma y mieloma múltiple) fueron incluidos en el meta-análisis basado en los criterios de elegibilidad y la estrategia de búsqueda (Tabla S2 y la Figura 1).
características del estudio
características detalladas de los datos agregados para 91 estudios de casos y controles se enumeran en la Tabla S2. alelo menor frecuencia de Y113H y H139R de los controles en diferentes poblaciones graficada como la figura S1. Entre los estudios generales, 24 estudios (6418 casos y 9516 controles) que evaluaron aún más la actividad de la enzima EPHX1 putativo y el riesgo de cáncer por el método descrito por Benhamou et al. [9] se caracterizan en la Tabla S3.
datos cuantitativos de síntesis
polimorfismos EPHX1 Y113H y H139R y el riesgo de cáncer.
Las asociaciones de cada uno de los
EPHX1
se analizaron los polimorfismos Y113H y H139R con el riesgo de cáncer. Resumen RUP para el riesgo de cáncer de
EPHX1
Y113H y H139R polimorfismos en diferentes tipos de cáncer se muestran en la Tabla 1. El OR general por el modelo de efectos aleatorios no mostraron asociación significativa entre Y113H o H139R y el riesgo de cáncer, excepto entre el hétérozygote frente al de tipo salvaje alelo Y113H (YH vs AA), que mostraron una ligera disminución en el riesgo de cáncer (OR = 0,94, IC del 95% = 0,90-0,99;
P = 0,016
). Los resultados del análisis de estos dos polimorfismos en diferentes tipos de cáncer revelaron que el alelo de baja actividad (H) de Y113H fue altamente asociada con un menor riesgo de cáncer de pulmón (OR = 0,88, IC del 95% = 0,80 a 0,96;
P =
0,005) y UADT (OR = 0,86, IC del 95% = 0,77-0,97;
P = 0,014
); el alelo de alta actividad (R) de H139R se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (OR = 1,18 IC 95% = 1,04-1,33;
P =
0,010), pero no de UADT (OR = 1,05; IC del 95% = 0,93 a 1,17,
P = 0,447
). Sin embargo, la variante homocigota (RR) de H139R mostró un aumento del riesgo de cánceres UADT (OR = 1,34 IC 95% = 0,98 a 1,82,
P = 0,065
). Hacia otros tipos de cáncer evaluados, es decir, cáncer colorrectal, adenoma colorrectal, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de la sangre (leucemia, linfoma y mieloma múltiple) o cáncer de hígado, el estudio reveló sólo una modesta disminución o efectos sobre el riesgo de cáncer aumentado: Y113H para cánceres de la sangre (YH vs AA: O IC = 0,78, 95% = 0,60-1,00) y H139R para el cáncer colorrectal (HR vs HH: OR = 0,91, IC del 95% = 0,84-1,00). No se observó asociación estadísticamente significativa para cada polimorfismo con otros casos de cáncer. Curiosamente, aunque no significativa, la baja actividad de Y113H mostró un aumento del riesgo de cáncer de vejiga (H vs Y: OR = 1,17, IC del 95% = 0,92-1,49; HH vs. YY: OR = 1,27, IC del 95% = 0.84- 1,92), mientras que una alta actividad de H139R mostraron una disminución del riesgo de cáncer de vejiga (R vs H: OR = 0,89, IC del 95% = 0,76 a 1,05; RR HH vs.: OR = 0,73, IC del 95% = 0,84 a 1,92) (Tabla 1).
a medida que los cánceres de pulmón y UADT comparten una etiología similar y asociación con el uso del tabaco [104], se agruparon los cánceres de pulmón y UADT juntos para explorar aún más el riesgo de cáncer de Y113H polimorfismos y H139R. Se encontró que el alelo de baja actividad (H) de Y113H presentó una asociación significativa con la disminución del riesgo de cáncer (OR = 0,87, IC del 95% = 0,81 hasta 0,94;
P = 0,0002
) (Tabla 2 y Figura 2) , mientras que el alelo de alta actividad (R) de H139R presentó una modesta asociación con un mayor riesgo de cáncer. (OR = 1,12, IC del 95% = 01.03 a 01.22;
P = 0,011
) (Tabla 2)
RUP se calcularon mediante la comparación de la baja actividad alelo H vs. la actividad alelo intermedio y en el pulmón y cánceres UADT.
P-valores
de las RUP se calculan con el método de DerSimonian-Laird utilizando un modelo y las medidas de heterogeneidad de efectos aleatorios se basan en la prueba Q de Cochran y el índice de inconsistencia
I
2.
el origen étnico, el diseño del estudio, tamaño de la muestra y el estado de humo de pulmón se agruparon y el riesgo de cáncer UADT portador del alelo de baja actividad enzimática (H) de Y113H o el alelo de alta actividad enzimática ( R) de H139R se calculó y se observó una modesta diferencia entre los fumadores de cigarrillos y no fumadores (Tabla 2). La razón de probabilidad para el alelo de baja actividad (H) de Y113H polimorfismo en los fumadores fue de 0,77 (IC del 95% = 0,65 a 0,91,
P = 0,002
) y 0,85 (IC del 95% = 0,69 a 1,06,
P = 0,152
) en los no fumadores. El odds ratio de alta actividad alelo (R) de H139R polimorfismo fue de 1,20 (IC del 95% = 0,93 a 1,55,
P = 0,152
) en los fumadores y de 1,09 (IC del 95% = 0,70 a 1,68,
P = 0,709
) en los no fumadores.
actividad enzimática EPHX1 putativo y el riesgo de cáncer de pulmón y UADT.
con el fin de evaluar la asociación de estos dos polimorfismos funcionales y su actividad enzimática con riesgo de carcinogénesis, se analizó la asociación de la actividad de la enzima EPHX1 predicho por genotipo combinación de Y113H polimorfismo y H139R con el riesgo de cáncer de pulmón y UADT. En una comparación general de la actividad EPHX1 intermedia putativa, baja actividad EPHX1 disminución del riesgo de cáncer de pulmón y UADT significativa (OR = 0,83; IC del 95% = 0,75 a 0,93,
P = 0,001
) y alta actividad aumentó EPHX1 el riesgo de cáncer (OR = 1,20; IC del 95% = 0,98-1,46;
P = 0,081
). (Tabla 3 y Figura 3)
RUP se calcularon como (A) putativa baja actividad vs. putativo actividad intermedia, y (B) putativo alta actividad frente a la actividad intermedia putativa predicha por combinación genotipo de los polimorfismos Y113H /H139R en el pulmón y cánceres UADT.
P-valores
de las RUP se calculan con el método de DerSimonian-Laird utilizando un modelo y las medidas de heterogeneidad de efectos aleatorios se basan en la prueba Q de Cochran y el índice de inconsistencia
I
2.
la asociación de la actividad de la enzima EPHX1 predicho por la combinación de estos dos polimorfismos con el riesgo de fumador de cigarrillos o no fuma en el pulmón y los cánceres combinados UADT fue evaluado. Se obtuvieron resultados similares con el único análisis de SNP: modestas diferencias no significativas, de las RUP de la actividad enzimática EPHX1 putativa entre fumadores y no fumadores de cigarrillos. El odds ratio de la actividad de la enzima putativa baja fue de 0,73 (IC del 95% = 0,58 a 0,93;
P = 0,009
) en los fumadores y 0,88 (95% CI = 0,61-1,28) en los no fumadores, mientras que el odds ratio de putativa alta actividad enzimática fue de 1,02 (IC del 95% = 0,68-1,53) en los fumadores y el (IC del 95% = 0,58-1,51) 0,93 en los no fumadores (Tabla 3).
heterogeneidad entre los estudios.
Obviamente se detectó heterogeneidad entre los estudios de pulmón entre los agruparon y estudios de cáncer UADT en
me
2
medidas de 49,3% (
P
= 0,001) y 58,0% (
P
& lt; 0,001) para H vs. y de Y113H y R vs. H de H139R, respectivamente. Tras el análisis de subgrupos según la etnia, encontramos heterogeneidad fue sólo evidente en el Europeo (H vs Y de Y113H:
Me
2
= 44,5%,
P = 0,015
; R vs. H del H139R:.
me
2
= 58,7%,
P = 0,001
) pero no en los descensos de Asia y África (Tabla 2) guía
Por más univariado el análisis de meta-regresión, hemos identificado que es el origen étnico de la población (coeficiente β = 0.12 (0.03-0.21),
P = 0,021
) que era una fuente importante de heterogeneidad para R vs H de H139R pero no de cáncer tipo, diseño del estudio, tamaño de la muestra, método de genotipificación o HWE-violación (Tabla S4). De hecho, se ha demostrado que el alelo de alta actividad (R) de H139R aumentó significativamente el riesgo de cáncer en los asiáticos (OR = 1,52, IC del 95% = 01.13 a 02.05) y africanos (OR = 1,26, IC del 95% = 1,01-1,57) pero no en los caucásicos (OR = 1,07, 95% CI = 0,97-1,15) en el análisis agrupado. Estos resultados hicieron hincapié en que la heterogeneidad de la población de H139R polimorfismo se asoció con el riesgo de cáncer. Ninguno de tipo de cáncer, el origen étnico, el diseño del estudio, tamaño de la muestra, método de genotipificación o HWE-violación se encontró que era la fuente de heterogeneidad para H vs Y de Y113H (Tabla S4).
En el análisis de putativa EPHX1 actividad de la enzima y el riesgo de cáncer de pulmón y UADT, se identificó obvia la heterogeneidad entre los estudios para alta vs. intermedio (
me
2
= 53,5%,
P
= 0,005) ( Tabla 3). Tamaño de la muestra se encontró que la principal fuente de heterogeneidad (β = coeficiente de 0,53 (0,19-0,88),
P
= 0,005). Cuando las muestras estudiadas se clasificaron en subgrupos de tamaño grande (≥500, o CI = 0,85, 95% = 0,63-1,13) y uno pequeño tamaño (& lt; 500, OR = 1,44, IC del 95% = 1,20-1,73), de forma inesperada, que produjo los resultados que la heterogeneidad era todavía evidente en gran subgrupo de la muestra (
me
2
= 53,1%,
P = 0,074
) pero no en el pequeño subgrupo de la muestra (
me
2
= 3,5%,
P = 0,411
) (Tabla 3).
análisis sensible.
La aplicación de método de análisis sensible de Patsopoulos y col [23], encontramos estudios de Jourenkova-Mironova [13], Benhamou [9] y Voho [41] contribuyeron en su mayoría a la heterogeneidad en la comparación de H vs. y de Y113H en los caucásicos. Después excluidos estos tres estudios, el índice
Me
2
reducido considerablemente, pasando del 44,5% (
P = 0,015
) al 18,5% (
P = 0,232
) y odds ratio se convirtió en 0,92 (IC del 95% = 0,87-0,98). En la comparación de R vs H de H139R, los estudios de Zienolddiny [12] y Graziano [44] contribuyen en mayor medida a la heterogeneidad en los caucásicos. Después de ellos, excluido el índice
Me
2
disminuido de 58,7% (
P
= 0,001) a 20,0% (
P = 0,202
) y la odds ratio se convirtió en (IC del 95% = 0,94-1,06) 1,00. Estos resultados indican que el alelo de alta actividad (R) de H139R no puede ser asociado con el cáncer de pulmón y el riesgo UADT en los caucásicos al considerar la omisión de estudios heterogeneidad causada
.
Tres estudios de Cajas-Salazar [40], Voho [41] y Londres una [34] fueron identificados para contribuir a la heterogeneidad para alta vs. intermedio de la actividad enzimática EPHX1 putativo. Después de ellos, excluido el índice
Me
2
disminuido de 53,5% (
P
= 0,005) a 0,0% (
P
= 0,42) y la odds ratio se convirtió en 1,23 (95% = 1,06-1,42). Curiosamente, los estudios de ambas Cajas-Salazar [40] y Voho [41] eran pertenecen a la gran subgrupo de la muestra (≥500). Por lo tanto, aunque en gran subgrupo de la muestra alta actividad putativa mostraron una disminución del riesgo de cáncer de pulmón y UADT Caners, los estudios fueron bastante heterogéneos y el papel auténticos de alta actividad EPHX1 podrían aumentar el riesgo de cáncer de pulmón y UADT Caners como datos mostraron anteriormente.
el sesgo de publicación.
por gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger, los resultados revelaron un sesgo de publicación significativo para H vs y de Y113H (
P
= 0,003) en el análisis combinado de pulmón y cánceres UADT pero no para R vs H de H139R (
P = 0,141
) (Figura S2). Entre todos los estudios, cuatro estudios de Zienolddiny [12], Ihsan [56], Graziano [44] y Wu un [37] se detectaron a desviarse notablemente de otros estudios distribuidos simétricamente en el gráfico en embudo (Figura S2). Estos cuatro estudios eran exactamente la fuente de heterogeneidad de los análisis de sensibilidad Patsopoulos et al en el conjunto de datos agrupados de los cánceres de pulmón y UADT. Cuando se omite estos cuatro estudios, la prueba de Egger
P-valor
convirtieron en 0,124, y
Me
2
disminuido de 57,6% (p para la heterogeneidad & lt; 0,001) al 12,6% (P la heterogeneidad. & lt; 0,276)
Discusión
el presente meta-análisis proporciona la evidencia más completa y actualizada sobre la actividad enzimática EPHX1 putativa predicha a partir de dos polimorfismos genéticos, Y113H y H139R , y el riesgo de desarrollar cáncer. A pesar de una serie de estudios preliminares mostraron los dos polimorfismos afectar funcionalmente la actividad EPHX1 enzimática [7], [8] y están asociados con ciertos tipos de cáncer [9] - [18], nuestros análisis sistemáticos reveló que tanto Y113H alelo de baja actividad enzimática (H ) y la actividad enzimática EPHX1 baja putativo, predicho por la combinación de Y113H y H139R, se asociaron significativamente con la disminución del riesgo de cáncer de pulmón y UADT, mientras que la actividad de la enzima alta EPHX1 putativo se asoció con un mayor riesgo de estos cánceres. Ciertamente, la actividad real de la enzima EPHX1 debe medirse en el cáncer de la población de casos y controles para confirmar la susceptibilidad al cáncer de la actividad EPHX1. Por otra parte, se mostró modesta diferencia del riesgo de cáncer de pulmón y UADT entre fumadores y no fumadores de cigarrillos, tanto en un solo análisis de SNP y en los análisis combinado doble SNP. Por lo tanto, el estado de fumar cigarrillos puede influir en la asociación de la actividad enzimática EPHX1 y el riesgo de cáncer relacionado.
Estos resultados son consistentes con los papeles conocidos de la enzima EPHX1 en la desintoxicación y la activación de carcinógenos exógenos tales como HAP durante el tabaco fumar [3]. Los cánceres de pulmón y UADT han sido bien caracterizado como una relación causal con el consumo de cigarrillos [104]. productos para fumar, tales como nitrosaminas específicas del tabaco (4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanona, N'-nitrosonornicotina, etc.), hidrocarburos aromáticos policíclicos (por ejemplo benzo [a] pireno) y aromáticas aminas (por ejemplo, 4-amino-bifenilo) son muy tóxicos para las células epiteliales y son potenciales carcinógenos [105]. La enzima EPHX1 se ha propuesto para transformar intermedios de epóxido a partir de PAHs en carcinógenos más reactivos, tales como benzo [a] pireno-7,8-diol-9,10 epóxido (de benzo [a] pireno), que es el más mutagénico y metabolito carcinogénico [4] - [6]. Así, la actividad enzimática alta EPHX1 podría aumentar las concentraciones de sustancias cancerígenas en el tejido. Por lo tanto, el
EPHX1
variantes, individual o colectivamente con otras enzimas metabólicas, pueden conducir a la susceptibilidad al cáncer.
EPHX1 actividad enzimática se ve afectada por una sola o una combinación de polimorfismos Y113H y H139R [7], [8]. El presente metaanálisis cáncer fue motivado por la idea de que llevar a cabo tanto el análisis de un solo SNP y análisis de dos SNP puede proporcionar información sobre la relación entre la actividad de la enzima EPHX1 y el riesgo de cáncer. En el análisis único SNP, hemos realizado comparaciones por alelo (H vs. Y; R vs. H) y comparaciones por pares (YH vs. YY, HH vs. YY; HR vs. HH, RR vs. HH), independientemente de la herencia modelo (dominante, co-dominante, recesivo). Nuestro análisis combinación de dos SNPs utilizando el método de Benhamou et al. [9] supone que el modelo de herencia fue co-dominante, como la clasificación de bajo, intermedio y alto actividad se basó en los recuentos del alelo de alta actividad (H tanto para Y113H y H139R) de genotipos de combinación. además, hemos probado el modelo de herencia de estos dos polimorfismos por el modelo libre de enfoque bayesiano [106], [107]. Para el cáncer de pulmón los resultados sugieren un modelo de herencia co-dominante para la Y113H polimorfismos (λ = 0,64, 0,22 a 0,99) y H139R (λ = 0,62, 0,27-0,99). Sin embargo, en este método sugerido UADT cerca dominante para Y113H (λ = 0,77, 0,34 a 1,00) y cerca de modelo recesivo para H139R (λ = 0,12, 0,08 a 0,90).
El metabolismo de xenobióticos de productos para fumar se lleva a cabo por tanto la fase I (por ejemplo, citocromo familia P450, EPHX1) y Fase II (por ejemplo, glutatión-S-transferasas) enzimas ya que la Fase I enzimas inducir la formación de carcinógenos activos a partir de procarcinógenos, mientras enzimas de fase II conjugan estos compuestos y los hacen adecuados para su excreción [108]. Es razonable pensar que el efecto cancerígeno general de compuestos de tabaco debe ser medido como el resultado final de la acción combinada de las dos categorías de enzimas. Se necesitan estudios adicionales para confirmar la interacción gen-gen cualitativa de estas enzimas del metabolismo de xenobióticos, así como su interacción con la dosis de consumo de tabaco en relación a la susceptibilidad de los cánceres relacionados con el tabaco.
El grado de dispersión de los tamaños del efecto o entre -Estudio heterogeneidad en un meta-análisis determina la dificultad de extraer conclusiones generales en gran medida [109]. Debido a la dispersión de los efectos observados se debe en parte espuria (que incluye tanto la verdadera diferencia en los efectos y error también al azar), antes de tratar de interpretar la variación en los efectos que necesitamos para determinar qué parte de la variación observada es real. Un meta-análisis crítico debería cuantificar adecuadamente la heterogeneidad y conocer a fondo las razones causadas [110] como el uso de análisis de subgrupos, el análisis sensible y meta-regresión. En el presente estudio, tanto de meta-regresión y análisis de subgrupos según la etnia revelaron que la etnicidad es una fuente de heterogeneidad y tienen una gran influencia en el riesgo de cáncer de estos dos
EPHX1
polimorfismos. Por ejemplo, el Y113H baja actividad enzimática alelo (H) mostró una asociación significativa con la disminución del riesgo de cáncer de pulmón y en UADT Europeo (OR = 0,87, IC del 95% = ,81-,94) pero no significativa en Asia (OR = 1,02, 95% CI = 0,89-1,16) (Tabla 2). La alta actividad enzimática alelo H139R (R) mostró una asociación más significativa con un mayor riesgo de cáncer, tanto en Asia (OR = 1,52, IC del 95% = 1.13 a 2.5) y África (OR = 1,26, IC del 95% = 1,01-1,57) de aquel en el Europeo (OR = 1,06, IC del 95% = 0,97 a 1,15) (Tabla 2). La frecuencia del alelo menor de estos polimorfismos en los controles mostró diferencias significativas entre las diferentes poblaciones (Figura S1), que pueden tener un impacto en el análisis estadístico de asociación
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Se encontró que el tamaño de la muestra de estudio a ser la principal fuente de heterogeneidad para putativo alta vs. actividad intermedia (Tabla S4) y los resultados son incompatibilidad cuando los estudios se dividieron en subgrupos de gran tamaño de la muestra y el tamaño pequeño de la muestra (Tabla 3). Intuitivamente, los estudios de muestras más grandes deben llegar a resultados más convincentes. Sin embargo, los grandes estudios todavía exhiben como bastante heterogénea. Por otra parte, dos grandes estudios [40], [41] contribuyeron principalmente a la heterogeneidad entre los estudios mediante la aplicación de métodos de análisis sensibles de Patsopoulos et al [23]. Después omitido los estudios heterogeneidad causada, alta actividad putativa se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de pulmón y UADT (OR = 1,23, IC del 95% = 1,06-1,42). Por lo tanto, se supone que la actividad enzimática alta EPHX1 putativo para aumentar el riesgo de pulmón y cánceres UADT en lugar de disminuir el riesgo de que los resultados del análisis global de subgrupos sugirieron amplia muestra.
El sesgo de publicación es otra limitación principal del meta-análisis que pueda surgir de publicación selectiva o la inclusión selectiva de literaturas. el sesgo de publicación evidente se detectó a partir del análisis de I vs H de H139R en el pulmón y los cánceres combinados UADT.