Extracto
hipermetilación del ADN en la sangre se está convirtiendo en un marcador candidato atractivo para la detección del cáncer colorrectal (CCR). Para evaluar la precisión diagnóstica de los marcadores de hipermetilación de sangre para la CRC en diferentes situaciones clínicas, se realizó un meta-análisis de los informes publicados. De 485 publicaciones obtenidas en la búsqueda inicial de la literatura, se incluyeron 39 estudios en el meta-análisis. hipermetilación marcadores en sangre periférica mostraron un alto grado de precisión para la detección de CCR. La sensibilidad resumen: 0,62 [intervalo de confianza del 95% (IC), 0,56-0,67] y la especificidad fue de 0,91 (IC del 95%, 0,89 a 0,93). El análisis de subgrupos mostró significativamente mayor sensibilidad para la metilado Septin 9 gen (
SEPT9
) subgrupo (0,75; IC del 95%, 0,67-0,81) que para los no-metilado
SEPT9
subgrupo (0,58; IC 95%, 0,52-0,64). La sensibilidad y la especificidad no se vieron afectados significativamente por el número de genes diana, CRC puesta en escena, región de estudio, o el método de análisis de metilación. Estos hallazgos muestran que los marcadores de hipermetilación en la sangre son muy sensibles y específicos para la detección de CRC, con metilado
SEPT9 sobre ser especialmente robusto. El rendimiento diagnóstico de los marcadores de hipermetilación, que han variado en los diferentes estudios, se puede mejorar mediante la optimización del marcador. Las investigaciones futuras deberían examinar la variación en la precisión del diagnóstico de acuerdo con factores no neoplásicas
Visto:. Li B, Gan A, Chen X, Wang X, Él W, X Zhang, et al. (2016) Rendimiento diagnóstico de ADN hipermetilación marcadores en sangre periférica para la detección del cáncer colorrectal: Un meta-análisis y revisión sistemática. PLoS ONE 11 (5): e0155095. doi: 10.1371 /journal.pone.0155095
Editor: John Green, del Hospital Universitario de Llandough, REINO UNIDO
Recibido: 4 Enero de 2016; Aceptado: 25 Abril de 2016; Publicado: 9 Mayo 2016
Derechos de Autor © 2016 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Guangdong (2015A030310057)
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no compiten existen intereses.
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa más común de muerte por cáncer en los EE.UU. [1]. La secuencia adenoma-carcinoma colorrectal normal de carcinogenesisis está bien establecida. La identificación y la gestión de CCR en estadio temprano o lesiones pre-malignas son intervenciones altamente eficaces que reducen sustancialmente la mortalidad y la morbilidad CRC-específica. Por lo tanto, mucho esfuerzo se centró en el desarrollo de estrategias de detección precoz
Las directrices actuales se dividen cribado de CCR se acerca en dos categorías:. Métodos invasivos y no invasivos [2]. Los métodos invasivos, tales como la colonoscopia, siguen siendo las herramientas de cribado primario debido a la muy buena actuación de diagnóstico, lo que permite la detección y eliminación de las lesiones precancerosas. Sin embargo, los enfoques invasivos requieren una preparación extensa del intestino, la invasión de la privacidad de los pacientes, y la sedación. Mal cumplimiento de cribado entre los pacientes plantea un desafío para el desarrollo de la estrategia de cribado de CCR. enfoques de detección no invasivos, tales como análisis de sangre oculta en las heces y la prueba inmunoquímica fecal (FIT), no son muy eficaces. Estos métodos no detectan la mayoría de los adenomas avanzados [3], y requieren el cumplimiento del paciente en muestras de heces de auto-recoger anualmente para la detección de sangre oculta en [4]. Hasta la fecha, las mejoras en la sensibilidad y facilidad de uso de las pruebas basadas en heces no han aumentado el cumplimiento de cribado de CCR.
Las expectativas para la nueva generación de pruebas de detección basados en biomarcadores moleculares presentes en la sangre aumentan. Estas pruebas deben mejorar el cumplimiento del paciente y con ello aumentar la detección de CCR en estadio temprano, como lo demuestra el éxito de otros programas de detección, tales como los basados en alfa-fetoproteína para el carcinoma hepatocelular y el antígeno prostático específico para el cáncer de próstata [5, 6]. En la última década, un gran cuerpo de investigación ha puesto de manifiesto numerosas alteraciones genómicas asociadas con el CRC, incluyendo
APC
,
TP53
,
EGFR
,
BRAF
y
KRAS
mutaciones. Sin embargo, el aumento de la evidencia sugiere que los cambios epigenéticos son de importancia similar a alteraciones genéticas en la patogénesis de la CRC. metilación aberrante de islas C-fosfato-G (CpG) en las regiones promotoras de genes lleva al silenciamiento transcripcional de genes supresores de tumores. Los niveles de ADN metilado-libre circulante en la sangre aumentan en pacientes con cáncer en comparación con los controles sanos [7, 8]. La metilación del ADN es uno de los procesos epigenéticos más estudiados en el CCR. El análisis de los genes metilados específicos en el CCR ofrece una variedad de nuevas oportunidades para el desarrollo de biomarcadores [9-11]. biopsias líquidos se han convertido en una fuente de biomarcadores. La detección de biomarcadores en fluidos biológicos ofrece ventajas, incluyendo una invasión mínima y fácil accesibilidad. En particular, las muestras de sangre representan una fuente práctica de biopsias para la detección de biomarcadores de CRC. La hipermetilación de genes supresores de tumor en el plasma o suero de pacientes con CRC se ha demostrado que mantener la promesa como una metodología potencial para la detección de esta enfermedad [12].
La detección de septina aberrante metilado 9 (
SEPT9
) en el plasma puede ser una prueba valiosa y no invasiva la reacción en cadena de la polimerasa basada en la sangre (PCR), con sensibilidad casi 70% y 90% de especificidad para la detección de CRC [13-16]. La utilidad de la metilación para la detección de CRC se ha informado de un número creciente de genes, incluyendo
THBD
,
Neurog1
,
HIC1
,
DAPK
,
APC
,
ODM 1
, y
TPEF
[17-21]. A medida que estas alteraciones epigenéticas ocurren en las primeras etapas del desarrollo de tumores, incluso en las lesiones precancerosas tales como adenomas, que pueden ser útiles para el diagnóstico de enfermedades malignas
.
El rendimiento diagnóstico de los biomarcadores hipermetilación genéticos ha sido examinado en muchos estudios y ha variado ampliamente [12, 14, 15, 19, 21-31]. Tomados en conjunto, los hallazgos sugieren que estas alteraciones podrían servir como marcadores de diagnóstico eficientes para la CRC. Sin embargo, un metanálisis con criterios estandarizados de inclusión, la extracción de datos y enfoque estadístico se ha realizado para proporcionar una visión global de la exactitud y precisión de estos métodos. El objetivo de este meta-análisis y revisión fue establecer la sensibilidad y especificidad de los biomarcadores de hipermetilación utilizando datos de los pacientes con y sin CCR, con los hallazgos histopatológicos que sirven como referencia los standard.Patients con adenomas no se incluyeron debido a la falta de suficiente alta informes de investigación de calidad abordarlos.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda Literatura
Se realizaron búsquedas en el Embase, Pubmed, Cochrane Library, Ovidio, Science Direct, web of Science, y bases de datos internacionales de Google Académico, y cuatro bases de datos chinas [Infraestructura chino Nacional de Conocimientos, Wan colmillo datos, publicaciones Chinese Biomedical Database disco, y Tecnología de Chongqing (VIP)] para identificar los artículos relevantes publicados a través de la 30
de abril de 2015. las palabras clave empleadas para la recuperación de la literatura fueron "epigenética" o "metilación" o "hipermetilación" o "metilado" y "colorrectal" o "dos puntos" o "recto" y "cáncer" o "carcinoma" o "tumor" o "neoplasia "o" adenocarcinoma "y el" suero "o" suero "o" sangre "o" plasma ". Para identificar los artículos pertinentes adicionales, se exploraron los resúmenes de congresos y listas de referencias de los artículos identificados en la búsqueda inicial. Se estableció contacto con los autores para obtener información adicional cuando sea necesario. La junta de revisión institucional del Primer Hospital HuiZhou dispensado el requisito de la aprobación ética.
Los criterios de inclusión y exclusión
Dos revisores (BS Li y Chen XL) evaluaron de forma independiente todas las publicaciones identificadas para determinar su elegibilidad para inclusión en el estudio. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión hasta alcanzar un consenso. Los estudios que cumplían los siguientes criterios fueron incluidos en la muestra: (1) la confirmación histopatológica de los diagnósticos de CRC, que es ampliamente considerado como el patrón oro; (2) de recogida de sangre periférica antes de cualquier tratamiento; (3) artículo completo publicado en Inglés o chino; (4) detección de hipermetilación en la sangre periférica; (5) los datos suficientes para la construcción de 2 × 2table; y (6) la inclusión de un grupo de control que consiste en pacientes con enfermedad benigna o individuos sanos. Cuando se utilizaron dos o más métodos en un solo estudio para detectar la metilación del mismo gen diana, los datos del método con mejor índice Youden se incluyeron en el análisis. Los criterios de exclusión fueron: (1) la publicación duplicada, (2) la muestra & lt; 30 pacientes, y (3) la falta de un valor de corte claro para la metilación.
Datos de extracción
Dos revisores (RX H y XY) Wang datos relevantes obtenidos independientemente de cada artículo usando una la forma establecida (Tabla S1). Los revisores no estaban cegados a la revista y nombres de los autores, las afiliaciones del autor, o año de publicación, ya que este procedimiento ha resultado ser innecesario [32]. Para resolver el desacuerdo entre los revisores, otros autores evaluaron todos los artículos discrepantes y se utilizó la opinión de la mayoría para su análisis. Se extrajeron los siguientes datos: características descriptivas de la población de estudio (edad, sexo, estadio clínico, y el tamaño de la muestra), los detalles del estudio (primer autor, año de publicación, la región geográfica, gen diana, y la fuente de la muestra), datos de 2 × construcción de 2 tabla (sensibilidad y especificidad), y el método de análisis de metilación.
evaluación de la calidad
Dos revisores (AG Xu y AH Gan) evaluaron la calidad de cada estudio de forma independiente mediante la calidad de siete puntos evaluación de estudios de precisión diagnóstica (QUADAS) -2 herramienta [33], que ha demostrado ser eficaz para la evaluación de la calidad de los estudios de diagnóstico de la enfermedad. La calidad de cada elemento se caracteriza por ser bajo, alto o poco clara.
La sensibilidad y la especificidad
análisis
Se empleó un modelo de meta-análisis bivariante para resumir la sensibilidad, la especificidad, la probabilidad positivo y negativo las proporciones, y las probabilidades de diagnóstico relación de las pruebas de metilación del biomarcador, y para generar una (SROC) curva característica operativa del receptor bivariante resumen [34-37]. El modelo de dos variables se considera que es un modelo estadístico altamente válida para el meta-análisis de diagnóstico [38-41]. Debido a los errores aleatorios y la heterogeneidad clínica o metodológica pueden afectar los resultados del estudio, el
I
2 y
H
2 pruebas se utilizaron para evaluar la heterogeneidad estudio.
I
2 valores & gt; 50% se consideraron para indicar la existencia de una heterogeneidad significativa [42-44].
Metarregresión y subgrupo
análisis fue ejecutado
Meta-análisis de regresión para determinar si los valores de diagnóstico se vieron afectados significativamente por heterogeneidad entre los estudios. En primer lugar, el análisis de regresión de un solo factor se realizó con las siguientes variables: el escenario de CRC (I-II /III-IV), metilado
SEPT9 gratis (sí /no), el gen (s) objetivo (simple /múltiple) , el método de análisis de metilación [PCR específica de metilación (MSP) /PCR cuantitativa (qPCR) /otro], año y la región (china /otros). Las variables con coeficientes de regresión significativos (
P Hotel & lt; 0,05) fueron considerados como explicativa. Posteriormente, se desarrolló un modelo de regresión multivariable y se utiliza un algoritmo por pasos hacia atrás para identificar las variables con los efectos más significativos. Características que mostraron significación estadística (
P Hotel & lt; 0,05) fueron retenidos en el modelo de regresión
Los análisis de subgrupos se planificaron
a priori
dependiendo de lo siguiente:. Identificación de un gran efecto significativo en el análisis de meta-regresión; número de genes metilado objetivo examinado (& gt; 3); gen diana (simple /múltiple); región método de análisis de metilación (China /otros), y (qPCR /MSP /otro).
El sesgo de publicación de los estudios seleccionados se evaluó con un gráfico en embudo y el test de Deek, que ha sido recomendada para la detección de sesgo de publicación de diagnóstico estudios de precisión de la prueba [45]. Para detectar los efectos de umbral de corte, se evaluó la relación entre la sensibilidad y la especificidad utilizando el coeficiente de correlación de Spearman. Subgrupos y análisis de sensibilidad también se llevaron a cabo cuando sea necesario para diseccionar la heterogeneidad observada. Todos los análisis se realizaron con Stata SE12.0 (Stata Corporation, EE.UU.) y Meta-DiSc1.4 [46] software.
Resultados
características
de ejemplo
La búsqueda inicial devuelto un total de 981 artículos, de los cuales se retiraron 495 publicaciones duplicadas. En la siguiente etapa de evaluación, se excluyeron 208 de los 486 artículos restantes. La evaluación adicional dio lugar a la exclusión de 239 publicaciones adicionales. Después de leer detenidamente los textos, meta-análisis se realizó en la muestra final de 39 estudios (figura 1), que included3853 pacientes con CCR y 6431 controles sanos. Los estudios que examinan adenoma avanzado, la meta ideal de cribado, se excluyeron del análisis debido al pequeño número de publicaciones identificadas y porque este tema se extiende más allá del objetivo de esta revisión sistemática.
El meta-análisis Sample comprendidas en la precisión de los marcadores de hipermetilación en la sangre periférica para la detección de CRC (S1 tabla). genes individuales y múltiples fueron el blanco, y las muestras se obtuvieron a partir de suero /plasma de pacientes con estadios I-IV de CRC. Los métodos de análisis de metilación utilizados en los estudios analizados incluyen qPCR [14, 15, 19, 26, 30, 31, 47-60], MSP [9, 12, 17, 21, 24, 30, 31, 50-58, 61 -68] y otros [13-15, 17, 19, 21, 24, 26, 28, 29, 47, 59, 60, 64-71]. Los revisores registraron 198/273 (72,5%) respuestas "sí" y 75 (27,5%) "no /incierto" respuestas utilizando la herramienta QUADAS-2 (S2 tabla, figura S1). Los estudios se llevaron a cabo en cuatro continentes: Europa (
n
= 12; 9 en Alemania, 1 en Italia, 1 en Rusia, y 1 en Francia), Australia (
n
= 2), Asia (
n
= 22; 16 en china, 2 en Corea del Sur, y 4 en Japón) y América del Norte (
n = 5
, todo ello en los EE.UU.). De Los 16 estudios llevados a cabo en China, 6 eran publicaciones [21, 47, 53, 54, 57, 68] en idioma chino.
estimaciones de rendimiento Resumen
Las estimaciones de sensibilidad y especificidad fueron agrupados intervalo de 0,62 [95% de confianza (IC), 0,56-0,67;
I
2 = 94,5%,
H
2 = 18,0] y 0,91 (IC del 95%, 0,89 hasta 0,93;
I
2 = 92,6%,
H
2 = 13,5), respectivamente (figura 2). El área bajo la curva fue de 0,87 (95% CI, 0,84-0,90). Agruparon y curvas SROC jerárquicos se muestran en la figura S2. Los efectos de umbral diagnóstico y el sesgo de publicación no fueron significativas (
t = -0.96
,
P = 0,34
y
t = -0.47
,
P
= 0,68, respectivamente). Los resultados del análisis de los datos agrupados de todos los estudios analizados se muestran en la Tabla 1 y la Figura S3.
Metarregresión y subgrupo
análisis
Un solo factor el análisis de regresión mostró que sólo el metilado
SEPT9
variable se explicativo. regresión multivariable mostró que esta variable tuvo diferencia más significativa estadísticamente. región geográfica y el método de análisis de metilación contribuyeron significativamente a la heterogeneidad entre los estudios; puesta en escena no afectó el rendimiento combinado (Tabla 2).
Los resultados de los análisis de subgrupos se proporcionan en la Tabla 3. La sensibilidad fue significativamente mayor en el metilado
SEPT9
subgrupo que en los no -methylated
SEPT9
subgrupo, pero tampoco especificidad significativa demostrada. No se observó ninguna diferencia significativa entre los otros subgrupos. La lista de verificación PRISMA 2009 se ofrece como S2 Archivo.
Discusión
Promotor análisis hipermetilación del ADN de la sangre tiene el potencial de servir como método de cribado no invasivo para la identificación de biomarcadores específicos , que permite la detección temprana del CRC. Este enfoque mantiene la promesa de una mayor precisión, seguridad, accesibilidad y el cumplimiento del paciente [16, 72]
.
Sin embargo, la detección de lesiones en etapa temprana y pre-cancerosas se ve obstaculizada por el rendimiento incierto de la detección no invasiva pruebas [72]. En este meta-análisis, se evaluó el valor diagnóstico y clínica de la hipermetilación del ADN como marcador serológico para el diagnóstico de CCR. La sensibilidad agrupada de las pruebas de detección de la metilación aberrante en la sangre fue significativamente menor que la reportada para el FIT (0,79; IC del 95%, 0,69-0,86) [73] y las heces pruebas de metilación del ADN (0,75-0,78; IC del 95%, 0,69 a 0,82) [74, 75], pero la especificidad no difirió significativamente (0,94, IC del 95% 0,92 a 0,95 [73, 76] y 0.90-0.91,95% IC 0,86-0,96, respectivamente). Los valores de sensibilidad y especificidad para metilado
SEPT9 Opiniones y varios subgrupos de genes diana fueron consistentes con los de la FIT y las pruebas de metilación de ADN en heces, con la ventaja de una mejor aceptación y el cumplimiento de las pruebas serológicas con el propósito de cribado de CCR.
Hemos observado un alto grado de heterogeneidad entre los estudios para todas las pruebas de metilación del ADN en la sangre utilizados en la detección de CCR, debido principalmente a estudiar método región y el análisis de metilación. La falta de un efecto significativo de la etapa de CRC puede ser debido a la falta de CRC puesta en escena en la mayoría de los estudios y /o la inclusión de algunos pacientes con estadios I-II de CRC. Se espera más investigación en las primeras etapas del CRC en el futuro.
En teoría, el uso de múltiples biomarcadores para la detección del cáncer es más preciso que el uso de un único marcador. Aunque las pruebas poligenético mostró una mayor sensibilidad en este análisis, ni la sensibilidad ni la especificidad difirieron significativamente entre los estudios dirigidos a genes individuales y múltiples. Estos resultados pueden explicarse por lo siguiente: (1) los mecanismos que subyacen a la metilación CpG en el CCR siguen sin estar claros; (2) no muy precisa gen diana metilada CRC-específico ha sido identificado debido a la heterogeneidad de cáncer de colon; (3) diversos métodos de pruebas de metilación de genes pueden producir resultados diferentes; y (4) la muestra de estudios Polygene era mucho más pequeña que la de los estudios de un solo gen, y la exactitud diagnóstica de la primera no era superior a la de este último.
De acuerdo con los resultados de la presente revisión , algunos estudios de casos y controles independientes han sugerido que metilado
SEPT9
en el plasma se pueden utilizar para identificar a los individuos con CCR con 0,52-0,72 sensibilidad y 0.90-0.95specificity [14, 16]. En un reciente estudio prospectivo de 7941 casos, Church et al. [71] obtuvieron estimaciones de sensibilidad y especificidad de 0,48 (IC del 95%, desde 0,32 hasta 0,64) y 0,92 (IC del 95%, 0,90 hasta 0,93), respectivamente, para metilado
SEPT9
. En el presente análisis, metilado
SEPT9
detección mostraron significativamente mayor sensibilidad que los métodos que no utilizan este gen, pero ninguna ventaja en términos de especificidad. Metilado
SEPT9
ha demostrado ser un buen marcador para la detección de CCR, pero su potencial no ha sido explorado completamente debido al alto grado de heterogeneidad, lo que afecta a su disponibilidad con fines médicos.
Cada ADN técnica de análisis de metilación tiene ventajas y desventajas inherentes, y los procedimientos varían considerablemente [77]. Estos factores han impedido la formulación de normas unificadas y se han realizado estudios de validación cruzada problemática. No hay una sola técnica o enfoque es óptimo porque ninguno combina la precisión cuantitativa, detección sensible, alto contenido informativo local o global, la compatibilidad fuente de la muestra, y la automatización de procedimiento. Por lo tanto, la selección de la técnica afecta a los resultados de laboratorio y puede dar lugar a la heterogeneidad. En el presente estudio, el examen de los resultados de acuerdo con el método el análisis de metilación condujo a una reducción significativa en la heterogeneidad y no insensibilidad diferencia o especificidad. Por lo tanto, se requiere una mejora adicional en metodologías de detección de metilación.
Resultados de la epigenética de la interacción entre el material genético y los factores ambientales. El nivel de metilación del ADN
in vivo
está regulada por factores genéticos, estilo de vida y factores dietéticos [78, 79]. En el presente análisis, la exactitud de los estudios realizados en China y en otras regiones no difieren, pero los estudios realizados en China mostró un alto grado de heterogeneidad. Este resultado puede ser debido al estilo de vida (tabaquismo y consumo de alcohol), la dieta (folato y la ingesta de té), y la exposición a factores ambientales.
Diagnóstico de prueba de precisión metaanálisis tienen diferentes características y una mayor heterogeneidad de meta terapéutica /intervencionista -analyses debido a una variedad de razones [35, 80], incluyendo el uso de ensayos no aleatorios, la variación natural de la sensibilidad y especificidad en todos los umbrales de positividad (cut-off), y las diferencias en el diseño, la conducta, protocolos y normas de referencia . Evaluación del potencial de publicación y el sesgo relacionado era más complicado que para la revisión de intervención, y la investigación de la influencia del sesgo de publicación en términos de efectos pequeño estudio es un reto. Los modelos bivariados y HSROC utilizados en esta revisión son actualmente los métodos estadísticamente más riguroso para la exactitud prueba de diagnóstico meta-análisis y son recomendados por los organismos competentes, como la Colaboración Cochrane y la AHRQ [34-37]. Además, se utilizó una variedad de métodos estadísticos para encontrar y analizar las posibles fuentes de heterogeneidad
La incapacidad de controlar las fuentes de heterogeneidad con eficacia en este estudio puede deberse a:. 1) la falta de claridad en cuanto a la causalidad relación entre la metilación y la CRC; 2) la heterogeneidad sustancial de marcadores de metilación actuales en los tumores; 3) efectos de muchos factores no relacionados con el tumor, tales como genovariation, el envejecimiento, el sexo, los niveles de hormonas, factores de estilo de vida (tabaquismo y consumo de alcohol), la raza, la inflamación, la dieta y los factores ambientales, en la metilación [78, 79]; 4) la diversidad y las limitaciones de los métodos de detección de metilación existentes, que dificultan la normalización de procedimientos; 5) la falta de conocimiento sobre los mecanismos subyacentes sesgo de publicación en los estudios de diagnóstico de prueba de precisión que resulta en la posibilidad de poder débil de métodos estadísticos para la detección selectiva de sesgo de publicación [45], y 6) el examen de la mayoría de las pruebas de diagnóstico de casos y controles estudios, mientras que los ensayos controlados aleatorios prospectivos son raros.
Este meta-análisis tiene varias limitaciones. La mayoría de las publicaciones incluidas en el análisis reportados en estudios de casos y controles con muestras pequeñas. Además, los efectos de sesgo de selección de idioma y tipo de literatura no pueden ser ignorados en ningún metanálisis. Por último, los estudios incluidos no representan los efectos del envejecimiento, el sexo, estilo de vida, la dieta y la metodología en sus hallazgos.
En conclusión, el uso de marcadores serológicos metilados debe ser la técnica de elección para el cribado de CCR debido al mayor rendimiento diagnóstico, la conveniencia y el cumplimiento en comparación con los métodos no serológicos. Metilado
SEPT9
mostró relativamente alta sensibilidad agrupada, que se vio afectada por muchos factores, pero no por CRC puesta en escena. es necesario seguir trabajando mucho para reducir el alto nivel de heterogeneidad antes de marcadores serológicos metilados se aplican ampliamente para la detección de CCR en la práctica clínica. estudios diagnósticos clínicos futuros de metilación en la sangre deben tener en cuenta los impactos de optimización marcador y factores no neoplásicas (por ejemplo, el envejecimiento, el sexo, estilo de vida, la dieta, la metodología) sobre la precisión diagnóstica. Además, se espera que más estudios de detección precoz del CCR. Como la detección serológica de metilación es un método relativamente nuevo cribado de CCR, mejoras en la precisión se puede esperar como evoluciona la tecnología de diagnóstico.
Apoyo a la Información
S1 Fig. Representación gráfica de los resultados de evaluación de calidad
doi:. 10.1371 /journal.pone.0155095.s001 gratis (TIF)
S2 Fig. Agruparon y receptor de funcionamiento Resumen jerárquica curvas características
doi:. 10.1371 /journal.pone.0155095.s002 gratis (TIF)
S3 Fig. gráfico de embudo prueba de asimetría de deek
doi:. 10.1371 /journal.pone.0155095.s003 gratis (TIF)
S1 Archivo. Meta-analysis-on-genetic-association-studies-form.
doi:10.1371/journal.pone.0155095.s004
(DOC)
S2 Archivo. . PRISMA 2009 lista
doi: 10.1371 /journal.pone.0155095.s005 gratis (DOC)
S3 Archivo. . PRISMA 2009 diagrama de flujo
doi: 10.1371 /journal.pone.0155095.s006 gratis (DOC)
Tabla S1. Características de los 39 estudios incluidos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0155095.s007 gratis (DOCX)
S2 tabla. . La calidad de los estudios incluidos
doi: 10.1371 /journal.pone.0155095.s008 gratis (DOC)