Extracto
Antecedentes
El cáncer nasofaríngeo (NPC) es endémica en las poblaciones chinas en el sudeste de Asia. Sin embargo, no existe suficiente información sobre los resultados de los pacientes NPC no chinos en Singapur.
Objetivo
Para determinar si no chino NPC pacientes tienen un pronóstico diferente y examinar los resultados clínicos de los pacientes NPC en una sociedad multiétnica.
Métodos
retrospectivo revisión de las historias de 558 pacientes NPC tratados en un único hospital de tercer nivel académico de 2002 a 2012. Las tasas de supervivencia y recidiva fueron analizados y los factores predictivos identificarse utilizando el método de Kaplan-Meier y el modelo de regresión de Cox.
resultados
Nuestra cohorte compuesta por 409 varones (73,3%) y 149 mujeres (26,7%) con una edad media de 52 años. Había 476 chinos (85,3%), 57 malayos (10,2%), y 25 de otros grupos étnicos (4,5%). pacientes que no son chinos eran más propensos a estar asociada con la enfermedad ganglionar avanzada en la presentación inicial (p = 0,049), en comparación con los chinos. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global (SG) o la supervivencia específica de la enfermedad (DSS) (p = 0,934 yp = 0,857, respectivamente). El sistema operativo de cohortes de 3 años y 5 años y las tasas de DSS fueron 79,3%, 70,7% y 83,2%, 77,4%, respectivamente. La edad avanzada (p & lt; 0,001), enfermedad N2 (p = 0,036), la enfermedad N3 (p & lt; 0,001), y la enfermedad metastásica (p & lt; 0,001) en la presentación se asociaron de forma independiente con la supervivencia global pobres. enfermedad N2 (p = 0,032), enfermedad N3 (p & lt; 0,001) y la enfermedad metastásica (p & lt; 0,001) también se asociaron de forma independiente con pobres DSS. No hay factores predictivos se asociaron con recurrencia locorregional después del tratamiento definitivo. La edad avanzada (p = 0,044), enfermedad N2 (p = 0,033) y la enfermedad N3 (p & lt; 0,001) se asociaron de forma independiente con recaída distante
Conclusión
En una sociedad multiétnica en. Singapur, no chinos son más propensos a presentar con la enfermedad ganglionar avanzada. Sin embargo, esto no se tradujo en los resultados de supervivencia más pobres. Los pacientes mayores con enfermedad N2 o N3 están asociados con un mayor riesgo de recaída distante y pobre supervivencia global
Visto:. Mak HW, Lee SH, Chee J, Tham I, Goh aC, Chao SS, et al. (2015) los resultados clínicos de los pacientes el cáncer de nasofaringe en una sociedad multi-étnica en Singapur. PLoS ONE 10 (5): e0126108. doi: 10.1371 /journal.pone.0126108
Editor Académico: Chang-Qing Gao, Universidad Central del Sur, China
Recibido: November 26, 2014; Aceptado: March 29, 2015; Publicado: 12-may 2015
Derechos de Autor © 2015 Mak et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están representados en el papel. datos a nivel de participante está restringido por razones éticas por parte del comité de Grupo Nacional de Salud Institución de acceso a datos, y las solicitudes de conjuntos de datos mínimos puede ser dirigida a
[email protected] Financiación:. La publicación está financiada por la Unidad Científico médico de la Universidad Nacional de Singapur. La fuente de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de la nasofaringe es endémica en Asia Oriental y el Sudeste asiático [1, 2]. En Singapur, es el 8
º cáncer más común en los hombres, con una incidencia estandarizada por edad de 9,5 por 100.000 por año [3]. Esto está en contraste a los Estados Unidos y el resto del mundo, con menos de 1 caso por cada 100.000 por año [4]. Las diferencias étnicas en su etiología y presentación se han descrito. El carcinoma de células escamosas queratinizante (OMS tipo 1) es más común entre los caucásicos en la población occidental, mientras que la variante indiferenciada asociada con el EBV (OMS tipo 2B) se observa sobre todo entre los chinos que viven en el sur de China, Hong Kong, Taiwán y Singapur [4 -6]. Dada su naturaleza sensible a la radiación, la quimioterapia, la radiación es el pilar del tratamiento [7-10] con tasas de supervivencia favorables general a 5 años de 75% a 83% [11, 12]. Sin embargo, la enfermedad recurrente después de la quimio-radioterapia definitiva se produce en aproximadamente el 10-15% de los pacientes con metástasis a distancia que contribuye a un mal resultado en estos pacientes [13, 14].
Los resultados de la epidemiología y la supervivencia de carcinoma nasofaríngeo ( APN) está bien descrita en la población china. Sin embargo, en la sociedad multiétnica de Singapur, la epidemiología y los factores de riesgo de recidiva y la supervivencia de los pacientes NPC no chinos locorregional no están bien descritas. En concreto, si los pacientes no chinos constituyen una población distinta, con un resultado clínico diferente es desconocido. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es determinar si los pacientes NPC no chinos tienen un resultado clínico diferente. Nuestro segundo objetivo es identificar los factores predictivos de la supervivencia y la recurrencia de los pacientes NPC en una población multiétnica paciente en Singapur.
Materiales y Métodos
Se realizó una revisión retrospectiva de las historias clínicas y se identificaron 586 pacientes con diagnóstico de NPC en el hospital de la Universidad Nacional de Singapur entre enero de 2002 y octubre de 2012. Todos los pacientes que fueron tratados y con los datos de seguimiento se incluyeron. Veintiocho (4,8%) pacientes fueron excluidos ya que no iniciaron o tratamiento completo en nuestro centro, dejando a 558 (95,2%) pacientes para los análisis. el seguimiento de los pacientes se evaluó hasta diciembre de 2013. Toda la información sobre las características demográficas de los pacientes se obtuvo a través de la historia clínica del paciente, con la aprobación de nuestro comité de revisión institucional local (Grupo Nacional de Salud Comité de Ética Singapur; código de aprobación 00418-AMD0002). los registros del paciente y la información relevante fueron anónimos y desclasificada antes del análisis.
Enfermedades diagnóstico, estadificación y tratamiento
Todos los pacientes fueron evaluados inicialmente con la historia y examen físico. El diagnóstico de la enfermedad se confirmó histológicamente de biopsia de cualquiera de la nasofaringe o sus sitios de metástasis. Todos los pacientes se llevaron a cabo de acuerdo con el Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) 7
ª edición criterios [15]. Se determinó el grado de la enfermedad local, ya sea por medio de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM) del espacio post-nasal y el cuello. Evaluación de metástasis a distancia se llevó a cabo utilizando una combinación de CT-tórax y el abdomen y la gammagrafía ósea, o con una sola exploración de emisión de positrones todo el cuerpo tomografía por tomografía computarizada (PET-TC).
En nuestra institución, toda NPC pacientes recién diagnosticados fueron presentados en la tabla de cáncer de cabeza y cuello multidisciplinar que comprende otorrinolaringólogos, la radiación y oncólogos médicos, radiólogos y patólogos. El protocolo de tratamiento estándar en nuestra institución durante el período de estudio fue de administrar la radioterapia sola para la etapa temprana de la enfermedad (estadios I y II), con la adición de la quimioterapia concurrente para la etapa tardía (etapa III, IVA, y IVB) de la enfermedad. 3-D radioterapia conformacional (3D CRT) o la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) fueron las principales técnicas de radioterapia administradas con IMRT siendo el estándar de tratamiento de radioterapia de 2006. quimioterapia basada en platino, junto con 5-fluorouracilo (5-FU) fue el régimen de quimioterapia primaria con una pequeña cohorte de pacientes en estadio IV que reciben quimioterapia neoadyuvante como un protocolo de prueba gratis
Clasificación de la etnicidad
en este estudio, la etnia o la raza se determinó por los pacientes '. registros nacionales de identidad y recuperados de los registros de inscripción del hospital. Como los chinos constituían la mayoría de los grupos étnicos, los pacientes no chinos se agrupan en conjunto con el objeto de análisis.
Métodos Estadísticos
Hemos definido el punto de partida de todos los eventos como la fecha de diagnóstico de la enfermedad y los tiempos a los siguientes criterios de valoración se determinaron en meses: la supervivencia específica de la enfermedad (DSS-muerte debido a la APN o complicaciones del tratamiento), la supervivencia global (SG-muerte por cualquier causa), la recurrencia loco-regional (enfermedad LRR-recurrente en el nasofaringe o el cuello), y el fracaso a distancia (DF-recurrencia metastásica). Las muertes causadas por enfermedades intercurrentes, casos forenses, o causas desconocidas se consideraron censorings para OS. Para la determinación de los 3 años y 5 años OS y DSS, sólo los pacientes con 3 años y 5 años de seguimiento se consideraron respectivamente. En la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, sólo los pacientes con enfermedad no metastásica que recibieron tratamiento con intención curativa definitiva se consideraron para el análisis.
Las pruebas estadísticas se realizaron con SPSS de IBM (IBM SPSS Statistics para Windows, versión 20.0. Armonk , Nueva York: IBM Corp.). Se realizaron análisis univariado utilizando pruebas de chi-cuadrado; ordinales pruebas de chi-cuadrado se utilizaron para evaluar la linealidad en las variables ordinales. Los tiempos de supervivencia se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon las diferencias utilizando pruebas de log-rank. Un análisis multivariante se realizaron utilizando el modelo de regresión de Cox de riesgos. Un valor de p inferior a 0,05 se utiliza para indicar la significación estadística para todas las pruebas.
Resultados
Características del paciente y la enfermedad
La edad media al diagnóstico fue de 51,8 (intervalo 14-94). Hubo 409 (73,3%) hombres y 149 mujeres (26,7%). La distribución de la etnicidad era: 476 Chino (85,3%), 57 malayos (10,2%), y 25 de otros grupos étnicos (4,5%). Los pacientes de otras etnias como Indian (6, 1,1%), Europeo (2, 0,4%), Kenia (1, 0,2%) y otros de etnias mixtas (16, 2,9%). La mayoría de estos tipos de cáncer eran el indiferenciado variante no queratinizante OMS tipo 2b (95,5%), mientras que la variante de tipo 2a de la OMS (queratinizante indiferenciado) y la OMS escriba 1 variante (carcinoma de células escamosas) comprendía el 2,5% restante y 1,3% de nuestro paciente cohorte, respectivamente. No hemos podido recuperar los informes histológicos de 4 (0,7%) pacientes, a pesar de las historias clínicas de diagnóstico y tratamiento de la NPC eran evidentes en estos pacientes. La duración media de seguimiento fue de 41 meses.
Nuestros datos demográficos del paciente y la distribución de clasificación AJCC se resumen en la Tabla 1. En los pacientes con enfermedad M1 al momento del diagnóstico, el sitio más común de metástasis ósea era (34/53 , 64,2%), seguido de pulmón (20/53, 37,7%) y el hígado (15/53, 28,3%). Otros sitios representaron el 13,2% (7/53). Estos incluyen los ojos (1), los ganglios linfáticos gástricos /celíacos (1), la médula ósea (1), los ganglios linfáticos mediastínicos /peritoneales (1), los ganglios linfáticos aortopulmonares (1), el bazo (1) y las glándulas suprarrenales (1).
Las diferencias étnicas
en el análisis univariado, los pacientes de etnia china no eran más propensos a asociarse con un mayor enfermedad ganglionar (p = 0,049), en comparación con los de etnia china. En cuanto a la edad, el sexo, la histología, estadio AJCC y la clasificación T, no hubo diferencia significativa entre los chinos y no chinos. Teniendo en cuenta que los malayos eran la cohorte predominante no chinos (57/82, 69,5%), se realizó un subanálisis de comparación. Del mismo modo, los malayos eran más propensos a presentar con una superior etapa AJCC el momento del diagnóstico (p = 0,015), mayor enfermedad T y N (p = 0,033 yp = 0,016, respectivamente). La tabla 2 resume estas características.
general y la enfermedad de la supervivencia específica
El 3 años y 5 años de supervivencia global (SG) de nuestra cohorte fueron 79,3% y 69,9%, mientras que la supervivencia específica de la enfermedad (DSS) las tasas fueron del 82,8% y 70,3%, respectivamente. El sistema operativo media fue de 96,1 meses (IC del 95%: 91,1 a 101,1), mientras que la media DSS fue 106,6 meses (IC del 95%: 102,0-111,3). Las curvas de supervivencia para OS y DSS se muestran en la Fig 1A y 1B. El 3 años y la SG a 5 años para los pacientes no metastásicos que recibieron tratamiento con intención curativa fue de 84,6% y 74,7%, respectivamente, mientras que 3 años y 5 años DSS fue de 88.3% y 81.5%, respectivamente.
(A) La supervivencia global. (B) la supervivencia específica de la enfermedad. El sistema operativo de cinco años y DSS para los pacientes chinos y no chinos fueron 69,5% y 76,6%, 72,9% y 77,1%, respectivamente, sin diferencias significativas entre los dos grupos (p = 0,934 yp = 0,857, respectivamente). Del mismo modo, no hubo diferencia en la SG o DSS entre los chinos y malayos. (P = 0,640 y p = 0,898 respectivamente). Estos resultados se resumen en la Tabla 3, y están representados por las curvas de supervivencia en la figura 2A y 2B.
(A) La supervivencia global. (B) la supervivencia específica de la enfermedad
Factores predictivos de la supervivencia global y la supervivencia específica de la enfermedad
En el análisis univariante, la edad avanzada (p & lt; 0,001)., Más alta clasificación T No se han encontrado para ser asociado significativamente con un mal sistema operativo, mientras que los pacientes de edad avanzada (p = 0,009), la enfermedad metastásica en el momento de presentación (p & lt; 0,001), más alta clasificación de N (p & lt;; 0,001), y la enfermedad metastásica en el momento de presentación (0,001 p & lt) (p & lt; 0,001) y una enfermedad superior T y N (p = 0,015 y p & lt; 0,001, respectivamente) se asociaron con pobres DSS. Estos resultados se resumen en la Tabla 4. Entre los pacientes que no son chinos, la presencia de metástasis a distancia fue el único factor asociado con una supervivencia específica de la enfermedad y la supervivencia global más pobre.
En el análisis multivariado, la edad fue significativamente asociada con un peor sistema operativo (cociente de riesgos = 1,028 por cada año adicional, p & lt; 0,001, IC 95% 1,013-1,044). Entre los factores de la enfermedad, la enfermedad N2 (HR 1,75, p = 0,036; IC del 95%: 1,04 a 2,96), enfermedad N3 (HR 2,99, p & lt; 0,001; IC del 95%: 1,69 a 5,27) y la enfermedad metastásica en el momento de presentación (HR 5,54, p & lt ; 0,001, 95% CI 3,59-8,57) se asociaron de forma independiente con un mal sistema operativo. Los factores independientes asociados con el DSS más pobres fueron la enfermedad N2 (HR 2,13, p = 0,032, IC del 95% 1.7 a 4.24), enfermedad N3 (HR 3,75, p & lt; 0,001; IC del 95%: 1,79 a 7,88) y la enfermedad metastásica (HR 8,70, p & lt ;. 0.001, 95% IC 5,30 a 14,27) en la presentación
El sistema operativo de medias y los DSS para los pacientes con enfermedad metastásica fue de 28,2 meses (IC 95% 19,3-37,1), y 31,2 meses (IC del 95% 20.9- 41.6), respectivamente, mientras que las medias OS y DSS para los pacientes con enfermedad metastásica N3 no fue 74,2 meses (IC del 95%: 59,2 a 89,2) y 85,6 (IC del 95%: 71,1 a 100,8) meses, respectivamente. La Tabla 5 resume los resultados del análisis multivariable de los factores asociados con una peor OS y DSS.
recurrencia locorregional y la insuficiencia distante
Quinientos y cinco (505) pacientes fueron sometidos La terapia definitiva y se consideraron para el análisis de la recurrencia de la enfermedad. Con una duración mediana de seguimiento de 46 meses, 93 pacientes (18,4%) experimentaron recurrencia locorregional (LRR) y 84 (16,6%) recidiva a distancia (DF). El tiempo medio de LRR o DF fue 18,0 (IC del 95% 14,782-21,218) y 14,6 (IC del 95% 10,831-18,436) meses, respectivamente. Los pacientes que desarrollaron recurrencia locorregional se sometieron a cirugía de rescate (nasopharyngectomy o disección del cuello) cuando sea apropiado. Los pacientes con LRR tuvieron una supervivencia media de 83 meses (IC del 95%: 63,498 a 102,502) en comparación con 34,7 meses en los pacientes con DF (IC del 95%: 27,413 a 41,987, p & lt; 0,001).
Factores predictivos de locomoción la recurrencia regional y distante Fracaso
tanto en el análisis univariante y multivariante, que no había factores predictivos asociados con LRR. El origen étnico no fue un factor de riesgo para el desarrollo de LRR. No hubo diferencias en la tasa de LRR entre los chinos y no chinos (p = 0,481)
En el análisis univariado, una enfermedad N mayor (p & lt; 0,001). Se asoció con un mayor riesgo de insuficiencia distante después tratamiento primario. En el análisis multivariado, la edad (HR 1,02 por cada año adicional, p = 0,044; IC del 95%: 1,001 a 1,04), enfermedad N2 (HR 2,31, p = 0,017; IC del 95%: 1,16 a 4,60) y la enfermedad N3 (HR 5,41, p & lt; 0,001, IC 95% 2,59-11,33) se asociaron de forma independiente con insuficiencia distante
el análisis de subgrupos dentro del grupo N3 de los pacientes reveló un mayor riesgo de recidiva a distancia en el grupo N3b en comparación con el grupo N3a (HR. 2.790, IC del 95%: 1,097 a 7,092, p = 0,031). El tiempo medio de recidiva a distancia para los pacientes y N3b N3b fue 16,0 meses y 19,0 meses, respectivamente (p = 0,399). La Tabla 6 resume los factores asociados con la LRR y el fracaso lejano.
Discusión
El carcinoma nasofaríngeo es un cáncer endémico entre los chinos en el sur de China y el sudeste asiático. Como era de esperar, nuestro estudio mostró un predominio de China en nuestra cohorte APN (85,3%). Factores genéticos y ambientales han sido implicados en la patogénesis de la NPC en chino [16, 17]. Esto se ha ilustrado en estudios epidemiológicos donde se encontraron china desde el sur de China y Hong Kong que emigraron a los Estados Unidos de América para tener una forma similar alta incidencia de NPC en comparación con su población indígena, pero con la disminución de riesgos con cada generación sucesiva nacido en el Estados Unidos [18]. Los estudios de asociación de genoma completo han apoyado también una base genética con la región HLA se identifica como un locus en situación de riesgo entre la población china [19].
En la sociedad multiétnica de Singapur, la epidemiología de la APN, entre no chino no está bien definido. Nuestro estudio demostró que los no chinos compone el 14,7% de nuestra cohorte de pacientes NPC, con los malayos siendo el grupo étnico predominante (69,5%) el desarrollo de esta enfermedad en nuestra cohorte no chinos. Curiosamente, la variante endémica no queratinizado indiferenciada OMS tipo 2b (asociada con el EBV) fue predominante en todos los grupos étnicos que sugieren que los factores ambientales pueden ser responsables de esta observación [20]. Otra explicación podría ser atribuido a cofactores genéticos tales como una historia de endogamia entre la población indígena malaya y antepasados chinos en el sudeste de Asia [17]. Sin embargo, esta hipótesis no se pudo confirmar, dada la naturaleza retrospectiva de este estudio. Ciertamente, esta base genética puede ocurrir desde los haplotipos HLA específicos se han identificado entre los pacientes de carcinoma nasofaríngeo [21]. A pesar de ser un grupo étnico de bajo riesgo para el cáncer en Singapur, el aumento de la incidencia de cáncer, incluyendo el carcinoma nasofaríngeo entre la población malaya es un motivo de preocupación que requiere más investigación sobre este fenómeno [22].
Un hallazgo más preocupante fue que los pacientes presentan malayo con una enfermedad primaria y ganglionar más avanzada en la presentación de los chinos. Esta observación puede ser atribuida a un menor índice de sospecha de la APN entre refiriéndose médicos de atención primaria ya la APN se cree tradicionalmente como una enfermedad que aflige principalmente a los chinos. Además, las diferencias en las actitudes culturales y conciencia de la enfermedad entre los grupos étnicos también pueden contribuir a un retraso en la presentación. Este sesgo cultural de la conciencia más pobre se demostró en los pacientes que no son chinos que se presentaron con un cáncer de mama más avanzado en Singapur [23, 24]. Este estudio sirve para poner de relieve la necesidad de una mayor conciencia de la APN en pacientes que no son chinos entre los médicos generales en nuestra población.
A pesar de presentación malayos con una enfermedad más avanzada, sus tasas de supervivencia y el control de enfermedades no fueron significativamente diferentes cuando en comparación con los chinos después de la terapia definitiva. Teniendo en cuenta que la asociada con el EBV OMS tipo 2b variante se encuentra por todas partes tanto chinos y no chinos, es probable que la naturaleza sensible a la radiación de esta variante presagia un pronóstico favorable, incluso cuando se detecta en una etapa más avanzada. Sin duda, un error de tipo II también puede dar cuenta de esta observación debido al tamaño pequeño de la muestra de la población que no es chino (57/558, 10,2%). estudios multicéntricos a mayor escala pueden ser necesarios para superar esta limitación.
Los estudios anteriores han informado de que la edad, el sexo masculino, y T enfermedad avanzada y N fueron factores de mal pronóstico para el NPC [14, 25-29]. En nuestra serie, la edad, la enfermedad avanzada N y enfermedad metastásica al momento de presentación se asociaron con un peor resultado. Observaciones similares también se han descrito por Lu
et al
. cuando una enfermedad avanzada N era el factor predictivo predominante de mala evolución [29]. Es posible que con los avances en las técnicas de radioterapia y experiencia, una alta tasa de control locorregional es alcanzable y, por tanto, una enfermedad más avanzada T ya no puede ser tan importante como un factor pronóstico que solía ser. Sin embargo, se requerirá una comparación temporal de los resultados entre cohortes de pacientes para validar esta hipótesis.
Del mismo modo, no hemos encontrado ningún predictores de recurrencia locorregional (LRR) en nuestra cohorte en comparación con estudios anteriores en los que la edad y la enfermedad T finales fueron predictores significativos [25, 27, 30, 31]. Como estos estudios se realizaron a finales de 1990 y principios de 2000, los avances en las técnicas de radioterapia puede haber influido en la tasa de control locorregional mejorada visto en nuestro estudio
.
Por último, un estado ganglionar más avanzada (N2 y N3 enfermedad) se asoció con un mayor riesgo de insuficiencia distante. Este hallazgo es consistente con estudios anteriores [14, 28, 29, 31]. En concreto, los pacientes con enfermedad ganglionar N3 tenían el mayor riesgo de recidiva a distancia después de la quimio-radiación primaria. Además, los pacientes con enfermedad N3b corren un riesgo aún mayor de fracaso distante en comparación con aquellos con enfermedad N3a. Cualesquiera que sean los mecanismos de fallo distante, el resultado de este grupo de pacientes sigue siendo pobre. Estos resultados reflejan cómo el fracaso distante sigue siendo la causa principal del fracaso del tratamiento y la mortalidad, incluso mientras que el control local de la enfermedad ha mejorado con los avances en las técnicas de radioterapia y la cirugía de recuperación con éxito [32]. Sobre la base de esta observación, la quimioterapia neoadyuvante y otras estrategias novedosas debe investigarse en pacientes con enfermedad N3 con el fin de minimizar el riesgo de recaída distante.
Conclusión
En una sociedad multiétnica en Singapur , que no son chinos son más propensos a presentar con la enfermedad ganglionar mayor que los chinos. Sin embargo, esto no se traduce en los resultados de supervivencia más pobres. enfermedad N2 o N3 se asocia con un mayor riesgo de recaída distante y pobre supervivencia global. Este grupo de pacientes pueden beneficiarse de la terapia sistémica o específica, que debe ser abordado en estudios clínicos prospectivos.
Reconocimientos
Los autores agradecen a la Sra Cher Boon Meng (Unidad Científico Clinican, Universidad Nacional de Singapur) por su apoyo de secretaría y el Dr. Choi Hyungwon (Saw Swee Escuela de Hock de Salud Pública, Universidad Nacional de Singapur) por su ayuda en los análisis estadísticos.