Extracto
La secuencia óptima de los regímenes de irinotecán y basados en oxaliplatino para el cáncer colorrectal metastásico sigue siendo poco clara. Se realizó un estudio observacional basado en la población por los registros de forma retrospectiva la revisión de la Base de Datos Nacional de Investigación de Seguros de Salud de Taiwán para estudiar esta cuestión. Los pacientes de edad ≥ 20 años con cáncer colorrectal metastásico recién diagnosticado entre 2004 y 2008 (n = 9490) fueron incluidos en el estudio actual. Entre estos pacientes 9490, 3895 pacientes (41,04%) no recibieron ningún tipo de quimioterapia dentro de los tres primeros meses después del registro enfermedad catastrófica. Los pacientes que recibieron mejor tratamiento de soporte eran mayores y tenían altos índices e incidencias de enfermedades concomitantes que los que recibieron regímenes basados en irinotecán, los regímenes basados en oxaliplatino y 5-fluorouracilo /capecitabina sola Charlson. Los pacientes que recibieron irinotecán seguidos por los regímenes basados en oxaliplatino y los que recibieron la secuencia inversa se estratificaron aún más en el grupo A (n = 542) y el grupo B (n = 1.156), respectivamente. La primera mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento no fue significativamente diferente entre el brazo A y el brazo B (210 días frente a 196 días; p = 0,17). Sin embargo, la segunda mediana de tiempo hasta el próximo tratamiento fue mayor en el grupo A que en el grupo B (155 días frente a 123 días; p = 0,006), lo que se tradujo en una mejor supervivencia global (487 días frente a 454 días; p = 0,02) . La tasa de cruce fue mayor en el grupo A que en el brazo B (47,84% frente a 41,61%; p & lt; 0,001). Los análisis de regresión multivariante de Cox mostró que la supervivencia global fue comparable entre las dos secuencias de quimioterapia (p = 0,27). Nuestro estudio sugiere que irinotecán, seguido de los regímenes basados en oxaliplatino puede ser una opción mejor tratamiento de quimioterapia para el cáncer colorrectal metastásico que la secuencia inversa, dada la mayor tasa de cruce y el potencial beneficio de supervivencia global
Visto:. Teng C-LJ, Wang CY, Chen YH, Lin CH, Hwang WL (2015) secuencia óptima de irinotecán y oxaliplatino regímenes basados en el cáncer colorrectal metastásico: un estudio observacional de base poblacional. PLoS ONE 10 (8): e0135673. doi: 10.1371 /journal.pone.0135673
Editor: Daniele Santini, Universidad Campus Bio-Medico, ITALIA
Recibido: Abril 23, 2015; Aceptado: July 24, 2015; Publicado: 14 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Teng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por una beca de investigación TCVGH-T1017802, TCVGH-1023703D, TCVGH-1023703D, y TCVGH-T1027802 de Taichung hospital general de Veteranos (Chieh-Lin Jerry Teng, MD, PhD) para el mantenimiento de laboratorio. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal es el cuarto cáncer más común en los Estados Unidos, con más de 140.000 nuevos casos diagnosticados cada año [1]. Aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer colorrectal finalmente padecen la enfermedad metastásica inoperable y requerir quimioterapia paliativa. mayor tasa de respuesta y la prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (OS) son los objetivos del tratamiento de quimioterapia paliativa para el cáncer colorrectal metastásico inoperable (CCRm). oxaliplatino irinotecán o en combinación con fluorouracilo /leucovorina se considera actualmente como el principal de la quimioterapia para el cáncer colorrectal metastásico [2]. Oxaliplatino más 5-fluorouracilo /leucovorina demostraron una SSA superiores en comparación con 5-fluorouracilo /leucovorina sola en pacientes con CCRm [3]. Por otra parte, los pacientes con CCRm que recibieron irinotecán más 5-fluorouracilo /leucovorina han demostrado tener una mayor SSA y la SG que los que recibieron 5-fluorouracilo /leucovorina sola [4].
Por desgracia, progresión de la enfermedad es casi inevitable después de delante -line la quimioterapia. oxaliplatino de segunda línea y los regímenes basados en irinotecán pueden ser opciones razonables para los pacientes con CCRm que han fracasado con irinotecán de primera línea y los regímenes basados en oxaliplatino, respectivamente. La secuencia óptima de los regímenes de irinotecán y basados en oxaliplatino para el cáncer colorrectal metastásico sigue siendo un tema de debate. En una fase III aleatorizados Groupe Coopérateur multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR) estudio, SLP y la SG fueron similares entre los pacientes tratados con FOLFIRI (leucovorina, 5-fluorouracilo, y irinotecan) seguido de FOLFOX6 (leucovorina, 5-fluorouracilo, y oxaliplatino) y las tratado con la secuencia inversa [5], lo que sugiere que la secuencia de oxaliplatino y los regímenes basados en irinotecán no afecta significativamente el resultado del paciente. Cabe destacar que la tasa de cruce después de la progresión de la enfermedad fue mayor en los pacientes tratados con FOLFIRI de primera línea que en los pacientes tratados con FOLFOX6 de primera línea.
En la última década, varias terapias biológicas para CCRm han surgido y se han integrado dentro de los regímenes citotóxicos. La adición del factor de crecimiento endotelial bevacizumab anticuerpo monoclonal anti-vascular a regímenes quimioterapéuticos basados en irinotecán ha demostrado mejorar la SLP y la SG en pacientes con CCRm [6]. FOLFIRI en combinación con el factor de crecimiento del anticuerpo monoclonal cetuximab anti-receptor epidérmico se ha sugerido para mejorar la SLP en comparación con FOLFIRI solo en
KRAS de tipo salvaje
CCRm pacientes [7]. Debido a que gran parte del enfoque del tratamiento de cáncer colorrectal metastásico se ha desplazado hacia el uso combinado de las terapias biológicas y citotóxicos en los ajustes iniciales, las estrategias óptimas para el cáncer colorrectal metastásico quimioterapéuticos han convertido en una necesidad clínica insatisfecha y requieren una mayor investigación.
El objetivo de este estudio era investigar las estrategias del mundo real quimioterapéuticos para cáncer colorrectal metastásico antes de la era de la terapia biológica en todo el país a partir de datos basados en la población. Además, los resultados del paciente se compararon entre diferentes secuencias de regímenes de irinotecán y basados en oxaliplatino.
Materiales y Métodos
Fuente de datos
La población de este estudio se deriva de la longitudinal de seguro de salud de base de datos, que se basa en la base de Datos Nacional de Investigación taiwanés de seguro de salud. Esta base de datos contiene registros clínicos integrales para las personas aseguradas. Los datos del paciente obtenidos de las historias clínicas incluyen números anonimizados de identificación, características demográficas, las fechas de pacientes internos y externos, códigos de diagnóstico (Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª revisión, modificación clínica [ICD-9-CM]), y las prescripciones ordenadas entre marzo de 1995 y diciembre 2010. Más del 99% de toda la población de Taiwan está incluido en esta base de datos. Los detalles de esta base de datos basados en la población se han descrito anteriormente [8]. El protocolo de estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de Taichung el Hospital General de Veteranos, y el requisito del consentimiento informado por escrito de los participantes fue cortado por la junta de revisión institucional de Taichung Hospital General de Veteranos (CE13151-1).
población de estudio
criterios de selección de los pacientes se muestran en la figura 1. Los pacientes con cáncer colorrectal recién diagnosticados entre 2004 y 2008 (n = 48220) fueron identificados con los códigos ICD-9-CM 153 y 154. diagnóstico de cáncer colorrectal fue mayor confirmado por el registro de una enfermedad catastrófica. Entre estos 48220 pacientes con cáncer colorrectal, 11356 (23,6%) de los pacientes diagnosticados con la enfermedad en estadio IV fueron identificados con los códigos ICD-9-CM 197 y 198. A fin de validar el uso de códigos de diagnóstico ICD-9-CM para la identificación del paciente, la distribución de la enfermedad en estadio IV en nuestra cohorte del estudio y los datos del registro de cáncer nacional de Taiwán se compararon y se encontró que ser similares [9]. Los pacientes que habían recibido agentes biológicos y los pacientes con enfermedad no metastásica, otros tumores malignos, o datos demográficos incompletos fueron excluidos (n = 38 730). Por lo tanto, se incluyeron un total de 9490 pacientes con CCRm en el análisis. Para eliminar el sesgo de anticipación tanto como sea posible, se consideraron los pacientes que no se someten a quimioterapia dentro de los tres primeros meses después de Registrarse enfermedad catastrófica que ha recibido el mejor tratamiento de apoyo solo (3895/9490, 41,04%). Los pacientes que se sometieron a quimioterapia durante los tres primeros meses después del registro enfermedades catastróficas fueron estratificados en tres grupos de acuerdo a las terapias de primera línea, que eran los regímenes basados en irinotecán (1133/9490, 11,94%), los regímenes basados en oxaliplatino, (2778/9490, 29,27%), y 5-fluorouracilo /capecitabina sola (1684/9490, 17,74%). Los pacientes que recibieron irinotecán seguidos por los regímenes basados en oxaliplatino y los que recibieron la secuencia inversa se estratificaron aún más en el grupo A (n = 542) y B (n = 1.156), respectivamente. El tiempo medio de seguimiento de los pacientes en el grupo A y el grupo B fue de 594 días y 550 días, respectivamente (p = 0 .07).
Las comorbilidades y medidas de resultado
Hipertensión (códigos ICD-9-CM 401-405), diabetes (código ICD-9-CM 250), hiperlipidemia (código ICD-9-CM 272), enfermedades cardiovasculares (códigos ICD-9-CM 390-438), y crónicos enfermedad del riñón (código ICD-9-CM 585) se consideraron importantes comorbilidades. Los pacientes diagnosticados con enfermedades concomitantes primarias o secundarias dentro de un año desde la fecha de inscripción enfermedad catastrófica (ambulatoria o la atención hospitalaria) se considera que tienen comorbilidades. Charlson índice de comorbilidad (CCI) también se utilizó para evaluar la comorbilidad en general. [10]
Las medidas de resultado incluyeron primera vez en el siguiente tratamiento (TTNT1), por segunda vez para el siguiente tratamiento (TTNT2), y el sistema operativo. TTNT1 se define como el período entre el inicio de la quimioterapia de primera y segunda línea. TTNT2 se define como el período entre el inicio y el cese de la quimioterapia de segunda línea. OS tiempo se definió como el tiempo desde el inicio de la quimioterapia de primera línea a la hora de la muerte.
El análisis estadístico
La prueba de Chi-cuadrado, t de Student y el análisis de la varianza se utilizaron para comparar las variables clínicas entre los grupos. Para examinar la relación entre la secuencia de tratamiento y la supervivencia, modelos de riesgos proporcionales de Cox multivariado, estratificados por edad, sexo y comorbilidades, se utilizaron para calcular los coeficientes ajustados de riesgo (HR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC). TTNT1, TTNT2, y OS fueron comparados entre el grupo A y el grupo B mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. valores de p & lt dos colas; 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico SAS (versión 9.2 para Windows, SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.).
Resultados
Tratamiento del mundo real del cáncer colorrectal metastásico en Taiwán
de 9490 pacientes con CCRm, 5595 (58,96%) pacientes fueron tratados con quimioterapia dentro de los tres primeros meses después del registro enfermedad catastrófica. Entre estos 5595 pacientes, 1133 (20,25%) y 2.778 (49,65%) recibieron irinotecán de primera línea y la quimioterapia basada en oxaliplatino, respectivamente. Notablemente, 5-fluorouracilo o capecitabina sola fue el tratamiento de primera línea en 1684 (30,10%) pacientes.
De 9490 pacientes con CCRm, 3895 (41,04%) no recibió ninguna agentes quimioterapéuticos dentro de los primeros tres meses después registro de una enfermedad catastrófica. Por lo tanto, las características clínicas se compararon entre pacientes que reciben y que no reciben quimioterapia paliativa (Tabla 1). Los pacientes que fueron tratados con el mejor cuidado de apoyo eran de mayor edad (p & lt; 0,001) y tenía las ICC superiores (p & lt; 0,001) y la incidencia de la hipertensión (p & lt; 0,001), la diabetes (p & lt; 0,001), enfermedades cardiovasculares (p & lt; 0,001), y enfermedad renal crónica (p & lt; 0,001) que los que fueron tratados con regímenes basados en irinotecán, los regímenes basados en oxaliplatino y 5-fluorouracilo /capecitabina sola, lo que indica que las comorbilidades podrían ser un impedimento importante para los pacientes con CCRm a someterse a quimioterapia. Además, la edad, el género, y las comorbilidades fueron muy similares entre los pacientes que recibieron irinotecán de primera línea y los regímenes basados en oxaliplatino, lo que sugiere que estas características clínicas no son indicadores útiles para la selección de irinotecán de primera línea o regímenes basados en oxaliplatino en cáncer colorrectal metastásico pacientes.
los pacientes tratados con irinotecan seguido de los regímenes basados en oxaliplatino tenía una tasa de cruce más alta que los tratados con la secuencia inversa
Para determinar la secuencia apropiada de basada en oxaliplatino y el irinotecán regímenes para cáncer colorrectal metastásico, se comparó la tasa de cruce entre los pacientes con CCRm que recibieron irinotecán, seguido de los regímenes basados en oxaliplatino (brazo A; n = 542) y los que recibieron la secuencia inversa (brazo B; n = 1156). Crossover se definió como la entrega del otro agente citotóxico al menos dos veces en dos meses. Las características clínicas que incluyen la edad (p = 0,67), el sexo (p = 0,95), CCI (p = 0,78), y las incidencias de la hipertensión (p = 0,68), diabetes (p = 0,95), hiperlipidemia (p = 0,22), la enfermedad cardiovascular (p = 0,90), y la enfermedad renal crónica (p = 0,46) no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos (Tabla 2). Aunque menos de la mitad de los pacientes en ambos brazos podía cruzar a la segunda línea de tratamiento, la tasa de cambio fue mayor en el grupo A que en el grupo B (47,84% [542/1133] vs. 41,61% [1156/2778]; p. & lt; 0,001) guía empresas
TTNT2 y OS, pero no TTNT1, fueron mejores en los pacientes que recibieron irinotecán, seguido de los regímenes basados en oxaliplatino que en los pacientes que recibieron la secuencia inversa
Una comparación de TTNT1, TTNT2, y la SG entre a y B brazos se muestra en la figura 2. El TTNT1 media fue similar entre los dos grupos (p = 0,17) y fue de 210 días (rango: 14-2048 días) en el grupo a y 196 días ( rango: 14-2004 días) en el brazo B. La TTNT2 media fue significativamente mayor en el grupo a que en el grupo B (155 días frente a 123 días; p = 0,006). Tiempo desde el cese de la quimioterapia a la muerte no fue significativamente diferente entre el grupo A y el grupo B (84 días frente a 75 días; p = 0,12). En particular, los pacientes en el grupo A tenían una OS superiores que los de brazo B (p = 0,02). La mediana del tiempo de SG en pacientes en el grupo A y el grupo B fue de 487 días (rango: 87-2161 días) y 454 días (rango: 56 a 1918), respectivamente
La mediana primera vez para el siguiente tratamiento (. TTNT1) en el grupo a (irinotecan seguido de los regímenes basados en oxaliplatino) fue de 210 días (14-2048). Fue 196 días (14-2004) en el brazo B (oxaliplatino seguido de los regímenes basados en irinotecán). TTNT1 no fue significativamente diferente entre los pacientes en el brazo A y el brazo B (p = 0,17). Por otra parte, el segundo tiempo medio de tratamiento siguiente (TTNT2) en el grupo A y el grupo B fue de 155 días (14-1666) y 123 días (14-1460), respectivamente. TTNT2 fue mayor en los pacientes en el grupo A que para aquellos en el grupo B (p = 0,006). En cuanto a la supervivencia global (SG), la mediana de tiempo del sistema operativo para el grupo A y el grupo B fue de 487 días (87-2161) y 454 días (56-1918), respectivamente. SG fue significativamente mayor en los pacientes en el grupo A que para aquellos en el grupo B (p = 0,02).
secuencias de quimioterapia basada en oxaliplatino irinotecán y dio sistema operativo similar en pacientes con CCRm
Cox se utilizó regresión de riesgos proporcionales ajustado por edad, sexo, hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica para identificar pacientes que pueden aprovechar más de primera línea los regímenes basados en irinotecán, seguido de los regímenes basados en oxaliplatino de segunda línea o la secuencia inversa (Fig 3). El CRI general de oxaliplatino seguido de los regímenes basados en irinotecán frente a la secuencia inversa fue de 1,06 (IC del 95%: 0,95 a 1,19; p = 0,27), lo que sugiere que la SG fue comparable entre estas dos secuencias de tratamiento. Por otra parte, la edad, el sexo y comorbilidades (hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica) no se asociaron de forma independiente con una mejor SG en los pacientes tratados con irinotecan seguido de los regímenes basados en oxaliplatino o la secuencia inversa.
la razón de riesgo global (HR) para oxaliplatino seguido de los regímenes basados en irinotecán (brazo a) en comparación con la secuencia inversa (grupo B) fue de 1,06 (95% intervalo de confianza [IC]: 0,95 a 1,19; p = 0,27). Edad, sexo, hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica no se asociaron de forma independiente con una mejor supervivencia global en pacientes que reciben quimioterapia secuencia.
Discusión
Aunque paliativos la quimioterapia es un tratamiento estándar para cáncer colorrectal metastásico, nuestro estudio basado en la población en todo el país mostró que menos del 60% de los pacientes con CCRm en Taiwán recibió tratamiento quimioterapéutico dentro de los tres primeros meses después del diagnóstico. Comorbilidades como la hipertensión, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y enfermedad renal crónica fueron la razón principal para los pacientes con CCRm no someterse a la quimioterapia paliativa. OS prometedores no beneficia necesariamente se obtienen por la quimioterapia temprana podría ser otra posibilidad porque un metaanálisis de Ackland et al. [11] mostró que OS no es significativamente diferente entre los pacientes asintomáticos con CCRm que recibieron quimioterapia inmediata o retardada, lo que sugiere que podría no ser siempre necesaria la quimioterapia inmediata para los pacientes con CCRm. Además, a pesar de múltiples fases III de los ensayos han demostrado que la quimioterapia doblete con 5-fluorouracilo e irinotecán /oxaliplatino proporciona tanto la SLP y una SG superiores en comparación con la monoterapia con 5-fluorouracilo en pacientes con CCRm [3, 12], 5-fluorouracilo o capecitabina sola permanecieron uno de las opciones de tratamiento de primera línea en nuestra cohorte de estudio. Estos datos sugieren que los efectos adversos de los regímenes de quimioterapia doblete siguen siendo motivo de preocupación para los médicos y los pacientes en una práctica en el mundo real.
El objetivo fue determinar la mejor secuencia de los regímenes de irinotecán y basados en oxaliplatino para el cáncer colorrectal metastásico. Nuestros resultados del estudio mostraron que TTNT1 era comparable entre las dos secuencias de tratamiento. Nuestro hallazgo fue al menos parcialmente apoyado con un ensayo aleatorizado de fase III anteriores que muestran que al mismo tiempo medio hasta la progresión (7 meses) se logró con FOLFIRI y los regímenes de FOLFOX4 en pacientes con CCRm [13]. En cuanto a la quimioterapia de segunda línea, nuestros resultados del estudio demostraron que TTNT2 fue significativamente mayor en los pacientes en el grupo A que en los pacientes en el grupo B (155 días frente a 123 días). En un estudio GERCOR [5], la mediana de SLP fue mayor en los pacientes que recibieron FOLFOX6 de segunda línea que en los pacientes que recibieron FOLFIRI de segunda línea (4,2 meses frente a 2,5 meses). Además, los efectos secundarios asociados a la quimioterapia fueron comparables entre los dos grupos, a excepción de la tasa de neuropatía mayor en el grupo FOLFOX6. Es importante destacar que la TNTT2 ya puede haber contribuido a una mejor supervivencia global en pacientes con CCRm recibir irinotecan seguido de los regímenes basados en oxaliplatino en nuestro estudio. Nuestros hallazgos sugieren que los regímenes basados en irinotecán se deben utilizar como quimioterapia de primera línea en lugar de los regímenes basados en oxaliplatino en pacientes con cáncer colorrectal metastásico
.
A pesar de que los pacientes con CCRm que recibieron de primera línea los regímenes basados en irinotecán tuvieron mejor en comparación con el sistema operativo aquellos que recibieron regímenes basados en oxaliplatino de primera línea, el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariado no pudieron confirmar la tasa de supervivencia superior de la primera línea de los regímenes basados en irinotecán. El CRI general de oxaliplatino seguido de los regímenes basados en irinotecán frente a la secuencia inversa no fue significativa, lo que sugiere que las dos secuencias proporcionan un beneficio de supervivencia similar en pacientes con CCRm. basada en oxaliplatino quimioterapia ha demostrado ser más beneficiosa en
KRAS
-mutated CCRm que en
KRAS de tipo salvaje
cáncer colorrectal metastásico [14]. En nuestro estudio, hemos podido identificar las variables clínicas que podrían ser útiles en la selección del método de secuenciación quimioterapia apropiada. Edad, sexo, hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica no se asociaron con el sistema operativo en cualquiera de los brazos de tratamiento. Cabe destacar que la tasa de cruce fue mayor en los pacientes tratados con regímenes de primera línea basada en irinotecan que en aquellos tratados con regímenes basados en oxaliplatino de primera línea. La mayor tasa de neuropatía en los pacientes que recibieron oxaliplatino de primera línea puede explicar la mayor tasa de cruce por delante de la línea de los regímenes basados en irinotecán.
La principal limitación de este estudio fue el diseño del estudio retrospectivo. Además, nuestro estudio no investigó el impacto de las terapias biológicas en el resultado. Si la adición de agentes biológicos a los regímenes citotóxicos secuenciales habría influido en los resultados del estudio no está claro. Un futuro análisis de subgrupos de la fase III intergrupo Estados Unidos C80405 juicio de cetuximab /bevacizumab y FOLFOX combinados /FOLFIRI ayudará a resolver este problema [15].
Conclusiones
Nuestro estudio mostró que menos 60% de los pacientes con CCRm en Taiwán recibió quimioterapia paliativa temprano. Los pacientes mayores y aquellos con ICC más altos, hipertensión, diabetes, enfermedades cardiovasculares y enfermedad renal crónica prefirieron recibir mejor tratamiento de soporte. La tasa de cambio fue mayor en los pacientes tratados con regímenes basados en irinotecán de primera línea, seguido de los regímenes basados en oxaliplatino de segunda línea que para los tratados con la secuencia inversa. La tasa de cruce más alto y más largo para TTNT2 irinotecán, seguido de los regímenes basados en oxaliplatino puede traducirse en un beneficio de SG en pacientes con CCRm. Nuestro estudio no sólo presentó un tratamiento en el mundo real de mCRC antes de la era de los agentes biológicos, sino que también proporcionó una estrategia razonable para la elección de la columna vertebral quimioterapéutico óptima para la integración de los agentes biológicos de nuevo desarrollo. Los datos de los estudios con diseños prospectivos y controlados aleatorios, sin embargo, son necesarios para llegar a conclusiones más sólidas.