Extracto
Aplicaciones
Este estudio fue resumir cuantitativamente los datos publicados para evaluar la significación clínica y pronóstica de cuatro proteínas implicadas en la regulación del factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1α) de la cascada de metástasis.
Métodos
las búsquedas se realizaron con el MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, y la biomedicina china bases de datos sin ninguna restricción de idioma. Los estudios se agruparon y se calculó que la proporción de riesgos resumido (RR) o la odds ratio (OR). Las fuentes potenciales de heterogeneidad fueron buscados
a través de
análisis de subgrupos y de sensibilidad, y también se llevó a cabo el sesgo de publicación.
Resultados
Diecisiete estudios evaluaron HIF-1α, 20 estudios evaluaron la fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN), 20 estudios evaluados survivina, y 16 estudios evaluaron CD44v6. Nuestros resultados mostraron que el aumento de la expresión de HIF-1α se relacionó con una peor supervivencia global a los 5 años (RR = 1,508; 95% intervalo de confianza (IC) 1,318 a 1,725; P & lt; 0,001). La disminución de la supervivencia fue fuertemente influenciado por la invasión avanzada tumoral (OR = 3,050; IC del 95%: 2,067-4,501; p & lt; 0,001), metástasis a los ganglios linfáticos (1415 pacientes; OR = 3,486, IC 95% 2,737-4,440; p & lt; 0,001), distante metástasis (OR = 6,635; IC del 95%: 1,855 a 23,738; p = 0,004), la invasión vascular (OR = 2,368; IC del 95%: 1,725-3,252; p & lt; 0,001), desdiferenciación (OR = 2,112; IC del 95%: 1,410-3,163; P & lt; 0,001), el tamaño del tumor (OR = 1,921; IC del 95%: 1,395-2,647; p & lt; 0,001), y una etapa TNM mayor (OR = 2,762; IC del 95%: 1,941-3,942; p & lt; 0,001). Del mismo modo, la expresión aberrante de PTEN, CD44v6, y survivina también se observaron en los tumores que se correlacionaron con pobres OS. Las RUP más altos de la muerte a los 5 años fueron 1,637 (IC del 95% = 1,452-1,845; p & lt; 0,001), 1,901 (IC del 95% = 1,432-2,525; p & lt; 0,001), y 1.627 (95% CI = 1,384 a 1,913; P & lt; 0,001), respectivamente, con una OR & gt;. 2 para los principales meta-análisis estratificados de factores clínicos
conclusiones
Nuestros hallazgos indican que HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivina, tal como se mide mediante técnicas de inmunohistoquímica, se puede utilizar para predecir el pronóstico y el potencial de invasión y metástasis en pacientes asiáticos con cáncer gástrico. El desarrollo de estrategias contra este subconjunto de proteínas podría conducir a nuevos enfoques terapéuticos
Visto:. Chen J, Li T, Q Liu, Jiao H, Yang W, X Liu, et al. (2014) Importancia clínica y pronóstica de HIF-1α, PTEN, CD44v6 y survivina para el cáncer gástrico: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10.1371 /journal.pone.0091842
Editor: Hiromu Suzuki, de la Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: 17 Septiembre, 2013; Aceptado: 16 de febrero de 2014; Publicado: 19 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo con el apoyo de las subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81260339 y 81301886) y los Fondos de investigación Fundamental de la Universidad de Medicina de Ningxia (XT2012009 y XQ2012014). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es uno de los tumores más agresivos y tiende a asociarse con diseminación peritoneal, metástasis en los ganglios linfáticos y metástasis hematógena. A pesar de los recientes avances en su diagnóstico y tratamiento han ofrecido una mayor supervivencia a largo plazo para los pacientes diagnosticados en etapas tempranas de cáncer gástrico, el pronóstico de cáncer avanzado sigue siendo pésimo, con una tasa de supervivencia a los 5 años de sólo el 10-15% [1], [2]. La mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada mueren debido a las complicaciones inducidas por la metástasis, pero no el tumor primario [3]. Recientemente, se han propuesto una serie de pasos limitantes de la velocidad para las células tumorales a ser metastásico [4]. Los procesos de varios pasos consisten en la pérdida de adhesión celular, invasión local, la motilidad, la angiogénesis, intravasación, la circulación, la extravasación, la vivienda y el nicho premetastatic, y la colonización organotrópicas en órganos específicos [5]. Por lo tanto, la identificación de nuevos marcadores en los pasos clave de la metástasis ayudará a predecir la recurrencia y la supervivencia de los pacientes en las primeras etapas de cáncer gástrico.
La hipoxia se ha informado de contribuir directamente a muchos aspectos críticos de la biología del cáncer, incluyendo angiogénesis, la transición epitelio-mesenquimal, invasión, metástasis, el vástago de mantenimiento celular, el metabolismo energético, la señalización del factor de crecimiento autocrino, y refractarios a las terapias dirigidas [6], [7]. La mejor vía de respuesta a la hipoxia está mediada caracterizado principalmente por medio de un factor de transcripción llamado factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1α) [8]. Actualmente, el número de genes diana, que son controlados por HIF-1α, es mayor que 1000 y se puede dividir en las siguientes cinco categorías: factores de transcripción y modificadores de histonas; enzimas de degradación de la matriz; receptor, quinasas asociadas a receptores y transportadores; objetivos de microARN; y las moléculas de adhesión celular y proteínas de membrana [9], [10]. Además, rutina fase 1 y fase 4 ensayos clínicos que se dirigen a la función de HIF-1α o expresión se han completado, incluyendo una prueba piloto de topotecan oral para el tratamiento de los tumores sólidos avanzados refractarios que expresan HIF-1α y los efectos de dutasterida en HIF 1α y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la próstata (Ensayo clínico: NCT00117013, NCT00880672; http://clinicaltrials.gov/). Los resultados positivos de estos ensayos clínicos han reforzado aún más el interés en el desarrollo de fármaco que se dirige la señalización de HIF-1α
.
A pesar del desarrollo clínico de terapias anti-HIF-1α, el valor pronóstico y clínico de la sobreexpresión de HIF-1α en células de cáncer gástrico sigue siendo poco clara. Es esencial para explorar si los tumores en los que se sobreexpresa HIF-1α están asociados con la supervivencia reducida. A medida que la tasa de incidencia y mortalidad del cáncer gástrico es extremadamente alto en el Este de Asia, especialmente China, Japón y Corea, se presenta un metaanálisis que ha evaluado el impacto pronóstico de un subconjunto de proteínas en la señalización de HIF-1α en pacientes con cáncer gástrico en el subgrupo de diferente continentes. Esperamos que los metanálisis proporcionarán un marco para la regulación de la hipoxia de la cascada de la metástasis y aún más descubrir el papel de los genes diana clave hipoxia /HIF-1a-regulada en el pronóstico basado en diversas etapas de la metástasis. Lo más importante, los análisis de perfiles de expresión génica en el pronóstico pueden conducir al desarrollo de métodos clínicos que se puede utilizar para predecir el resultado de los pacientes individuales en un entorno clínico.
Métodos
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
El meta-análisis se realizó por medio de elementos de información preferidos para la declaración [11], [12] meta-análisis. La base de datos nacional chino conocimiento de la infraestructura (CNKI) PUBMED, EMBASE, Cochrane Library, y se realizaron búsquedas (hasta junio de 2013), sin restricciones de idioma. Varias combinaciones de los siguientes términos se utilizan para la detección de los estudios potencialmente relacionados:. "Real" y "supervivencia" y "gástrico" o "estómago", así como "cáncer" o "carcinoma" o "tumor"
los estudios se incluyeron en el metanálisis si cumplían los siguientes criterios: (1) diagnosticado cáncer gástrico y normal mucosa epitelial gástrica en humanos; (2) evaluado proteínas mediante el uso de inmunohistoquímica (IHC) métodos; (3) utilizado cohortes de Asia de los centros médicos, y (4) tuvo un seguimiento medio superior a 5 años. La selección de los estudios se basa en la asociación de las proteínas relacionadas con la señalización de la metástasis tumoral HIF-1α mediada y el pronóstico. Las referencias de los artículos recuperados fueron cruzadas buscado identificar estudios pasados por alto por la búsqueda bibliográfica computarizada. Se estableció contacto con los autores de los estudios elegibles para obtener datos adicionales relevantes para el meta-análisis. Sin embargo, no todos los autores respondieron.
La extracción de datos y la evaluación metodológica
Los datos recuperados de todas las publicaciones completas incluidas autor, año de publicación, país, anticuerpo utilizado para la evaluación, y de corte para el diagnóstico sobre la base de expresión de la proteína anormal. Además, se recogieron datos sobre el número de lectores, lecturas cegados, número de controles y casos, la profundidad de la invasión, la afectación ganglionar, metástasis a distancia, el estadio TNM, la invasión vascular, histo-diferenciación, el tamaño del tumor, el sexo y la edad de pacientes con cáncer gástrico. La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido desde la cirugía hasta la muerte de los pacientes con cáncer gástrico. En todos los casos, los datos de interés para las tasas de supervivencia a 5 años se extrajeron a partir de curvas de Kaplan-Meier.
Tratamos de evitar cuidadosamente la duplicación de los datos mediante el examen de cada publicación, los nombres de todos los autores, y la diferentes centros médicos involucrados. Cuando un autor individual publicó varios artículos obtenidos a partir de la misma o la superposición de la población, sólo el artículo más reciente o más completa se incluyó en el análisis; de lo contrario se analizaron los datos independientes. Todos los datos fueron extraídos de forma independiente por tres investigadores (Chen J, Li T, y Liu XX), y cualquier disparidad se resolvieron mediante discusión.
El análisis estadístico
En el presente estudio, se analizaron tres categorías de modelos estratificados. El primer modelo multivariado estratificado se realizó para confirmar si cada proteína se expresó de forma anormal en el cáncer gástrico en comparación con la mucosa gástrica normal. El segundo resultado del meta-análisis fue medir el impacto de la expresión de proteínas aberrantes en la supervivencia global a los 5 años. El tercer modelo se utilizó para examinar el valor pronóstico de la expresión de la proteína que fue corregida por las variables clínicas, incluyendo el sexo, la edad, la histo-diferenciación, el tamaño del tumor, profundidad de la invasión, invasión vascular, los ganglios linfáticos, metástasis a distancia, y el estadio TNM.
sobre la base de las características clínicas, se compararon las siguientes variables: T
1 y T
2 vs T
3 y T
4; Fase I y Fase II, frente a estadios III y IV; bien y moderadamente diferenciados frente a pobres y indiferenciación; tumores mayores de 5 cm de tamaño frente a tumores de menos de 5 cm; y los pacientes mayores de 60 años en comparación con los pacientes menores de 60 años.
Los datos se combinaron para llevar a cabo un metanálisis utilizando STATA versión 9.0, y un valor de p de dos colas de menos de 0,05 fue considerado como estadísticamente significativo. Las estimaciones de las razones de riesgo (RR) o la odds ratio (OR) se ponderan y se agruparon mediante diferentes modelos en función de su grado de heterogeneidad. La heterogeneidad entre los estudios se cuantificó mediante el uso de la estadística de I
2, que generalmente se considera significativa para los valores ≥50%. En el caso de heterogeneidad, meta-análisis se realizó mediante el modelo de efectos aleatorios después de explorar las causas de heterogeneidad. De lo contrario, se aplicó el modelo de efectos fijos. Además, se realizó un análisis de sensibilidad de una manera de evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio en el meta-análisis se ha eliminado uno a la vez para comprobar la influencia de los datos individuales establecidos en el RR combinado (u OR ) [13], [14]. Tanto gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se utilizaron para determinar cualquier sesgo de publicación para cada uno de los grupos de estudio combinados.
Resultados
Selección de los estudios y las características
Después de la selección de una colección de publicaciones sobre las proteínas asociadas con la regulación de la hipoxia de la cascada de la metástasis y el pronóstico, se identificaron 73 estudios que utilizaron técnicas de inmunohistoquímica para evaluar la expresión de proteínas en nuestros cuatro criterios anteriores en la estrategia de búsqueda y selección de los estudios. De éstos, 17 estudios evaluados HIF-1α (de Liu et al., 2004 a Hoon Hur, et al., 2013), 20 estudios evaluaron la fosfatasa y tensina homólogo (PTEN) (Li et al., 2003 a Hye Seung Lee et al., 2003), 20 estudios evaluados survivina (de Yu et al., 2002 a Min a Kim et al., 2011), y 16 estudios evaluados CD44v6 (de Xin et al., 2001 a Dae-Woon Eom y col ., 2011) (Fig. 1, Tabla 1). La edad media de los pacientes fue de 57,7 años de edad. Las principales características de los estudios incluidos se muestran en la Tabla 1 y la Tabla S1, y las publicaciones utilizadas para realizar los metanálisis se enumeran en las referencias S1.
Evaluación y expresión de cuatro proteínas específicas
Varios anticuerpos se utilizaron para evaluar HIF-1α CD44v6 de expresión /PTEN //survivina. Entre el grupo determinó que el anticuerpo HIF-1α-sobreexpresado, cinco estudios utilizaron NB-100-105 (Novus Productos Biológicos; CC) y de tres estudios utilizaron anticuerpos H-206 (Santa Cruz biotecnologías, CA) (Tabla 1). Los puntos de corte para la sobreexpresión de HIF-1α seleccionada en la mayoría de los estudios fue de 10% en términos de dilución de anticuerpos que van de 1:50 a 1:100 (Tabla 1). La mediana de la frecuencia para el subconjunto de proteínas que se expresan en el cáncer gástrico fue de 54,1% (rango, 38,9-80,2%) de HIF-1α, el 61,2% (rango, 40,7 a 3,9%) para CD44v6, el 55,6% (rango, 34,5-76,3% ) para la survivina, y el 43,3% (rango, 20,0-70,2%) de PTEN. Una descripción de los anticuerpos utilizados en los estudios incluidos se muestra en la Tabla 1.
resultados
Meta-análisis
Correlación de la expresión de HIF-1α entre el cáncer gástrico y la mucosa gástrica normal.
Nuestros análisis, combinando 8 estudios independientes que incluían 923 pacientes y 898 controles, reveló que la sobreexpresión de HIF-1α se observa con frecuencia en pacientes con cáncer gástrico en comparación con el tejido normal de contrapartida. El OR fue de 272.194 (95% intervalo de confianza (IC) 99,702 a 743,112, P & lt; 0,001)., Sin ningún tipo de heterogeneidad entre los estudios (I
2 = 0,00%, diferencia subgrupo P = 0,920) (Tabla 2)
Correlación de la expresión de HIF-1α con la supervivencia global a los 5 años.
el metanálisis sobre el valor pronóstico de la expresión de HIF-1α mostró que la tasa de supervivencia global a los 5 años después del tratamiento inicial fue significativamente menor en los casos con sobreexpresa HIF-1α en 10 estudios (1333 pacientes). El RR combinado fue de 1,508 (IC del 95% = 1,318-1,725; p & lt; 0,001), con una baja heterogeneidad en los datos (I
2 = 35,3%, diferencia subgrupo P = 0,126) (Figura 2, Tabla 2.). Al estratificar por el origen étnico, los resultados fueron similares entre los pacientes de China, Japón y Corea (Fig. 2, Tabla 2).
El RR de resumen y el 95% se mostraron IC (de efectos fijos análisis del modelo).
Correlación de la expresión de HIF-1α con variables clínicas.
al estratificar variables clínico por la profundidad de la invasión del cáncer gástrico, se observó significación estadística. Los pacientes con T
3 y T
4 cáncer gástrico tenido mayor expresión de HIF-1α en 9 estudios (1188 pacientes; OR = 3,050, IC del 95% = 2.067-4.501, P & lt; 0,001) que aquellos con T
1 y T
2, con moderada heterogeneidad entre los estudios (I
2 = 53,8%, diferencia subgrupo P = 0,027) (Tabla 2). Al estratificar por el estado de los ganglios linfáticos del cáncer gástrico, los resultados mostraron que sobreexpresa HIF-1α se asoció significativamente con la metástasis de los ganglios linfáticos en 11 estudios (1415 pacientes; OR = 3,486; IC del 95% = 2.737 -4.440, P & lt; 0,001), con una baja heterogeneidad entre los estudios (I
2 = 31,4%, diferencia subgrupo P = 0,148) (Tabla 2). Al estratificar la condición de invasión vascular, la sobreexpresión de HIF-1α mostró una asociación significativa con la presencia de invasión vascular en 6 estudios (798 pacientes; OR = 2,368; IC del 95% = 1,725 a 3,252, P & lt; 0,001), con una baja entre heterogeneidad -Estudio (I
2 = 43,5%, diferencia subgrupo P = 0,115) (Tabla 2). Al estratificar la metástasis a distancia del cáncer gástrico, la expresión de HIF-1α se asoció significativamente con metástasis a distancia en 5 estudios (469 pacientes; OR = 6,635; IC del 95% = 1,855 a 23,738, p = 0,004), aunque, con evidente entre los estudios heterogeneidad (I
2 = 73,3%, diferencia subgrupo P = 0,005) (Tabla 2). Al estratificar aún más el estadio TNM, la expresión de HIF-1α de los pacientes con estadios III y IV cáncer gástrico era mucho más alto que aquellos en estadio I y II del cáncer gástrico en 10 estudios (1274 pacientes; OR = 2,762; IC del 95% = 1,941-3,942 , P & lt; 0,001), sin heterogeneidad significativa entre los estudios (I
2 = 48,4%, diferencia subgrupo P = 0,042) (Tabla 2)
también se observó una correlación entre la sobreexpresión de HIF-1α con. pobre diferenciación histológica en 10 estudios (1324 pacientes) debido a las RUP agrupados (IC 95%) eran 2.112 (1,410 a 3,163, P & lt; 0,001) y el tamaño del tumor fue de 1,921 (1,395 a 2,647, P & lt; 0,001), pero no para el sexo (0,905; 0,679 a 1,205, P = 0,495) y la edad (0,846; 0,667 a 1,072, P = 0,166), entre todos los pacientes asiáticos (Tabla 2) guía
Correlación de la expresión de PTEN con el pronóstico
..
Los resultados combinados mostraron que la expresión de PTEN en pacientes asiáticos con cáncer gástrico fue significativamente menor que los controles entre los 11 estudios (1498 pacientes y 1164 controles; OR = 16,930, IC del 95% = 8.613-33.280, P & lt; 0,001) (Tabla 2 ). PTEN expresión reducida en correlación con la supervivencia global pobres en 9 estudios (1551 pacientes; RR = 1,637; IC del 95% = 1,452 a 1,845, P & lt; 0,001) (Fig. 3 y la Tabla 2). El análisis de subgrupos mostró una tendencia que reducen los niveles de PTEN se asociaron con los siguientes factores: profundidad de la invasión (12 estudios, 1599 pacientes; OR = 2,604; IC del 95% = 1,554 a 4,366, P & lt; 0,001); metástasis en los ganglios linfáticos (18 estudios, 2258 pacientes; OR = 2.484, IC del 95% = 1.836-3.360, P & lt; 0,001); metástasis a distancia (9 estudios, 1393 pacientes, OR = 2,528; IC del 95% = 1,703 a 3,751, P & lt; 0,001); el estadio TNM; 12 estudios, 1513 pacientes; OR = 2,345; IC del 95% = 1,601 a 3,435, P & lt; 0,001); diferenciación histológica (13 estudios, 1564 pacientes, OR = 1,715; IC del 95% = 1,371 a 2,145, P & lt; 0,001); el tamaño del tumor (4 estudios, 501 pacientes; OR = 2,188; IC del 95% = 1,468 a 3,259, P & lt; 0,001); el sexo (12 estudios, 1610 pacientes, OR = 1.431; IC del 95% = 1,126 a 1,818, p = 0,003); y la edad (10 estudios, 1141 pacientes; OR = 1.494; IC del 95% = 1,148 a 1,944, P = 0,003). (Tabla 2) guía
El RR de resumen y el 95% se mostraron IC (modelo de efectos fijos análisis).
Correlación de la expresión de CD44v6 con el pronóstico.
Un resultado similar se observó para CD44v6. Los análisis combinados de 9 estudios mostraron que la expresión CD44v6 en el cáncer gástrico (758 pacientes y 621 controles) fue significativamente mayor en comparación con los controles (OR = 82,673; IC 95% = 44,980 a 151,953, P & lt; 0,001) (Tabla 3). La expresión de CD44v6 se asoció con un mayor riesgo de muerte a los 5 años en 5 estudios (767 pacientes; RR = 1,901, IC del 95% = 1.432-2.525, P & lt; 0,001) (Fig. 4, Tabla 3). De los factores relacionados con el tumor, aumento de la profundidad de la invasión (10 estudios, 932 pacientes; OR = 2.251; IC del 95% = 1,415 a 3,582, P = 0,001), metástasis de ganglios linfáticos (12 estudios, 1149 pacientes; OR = 3.027, 95 IC% = 2,313-3,962, P & lt; 0,001), metástasis a distancia (5 estudios, 578 pacientes; OR = 3.431; IC del 95% = 2.157-5.456, P & lt; 0,001), la invasión vascular (6 estudios, 753 pacientes; OR = 1.926 , IC del 95% = 1,170 a 3,171, P = 0,01), la diferenciación histológica (8 estudios, 573 pacientes; OR = 1.704; IC del 95% = 1.193 2.434, P = 0,003), y el estadio TNM (7 estudios, 589 pacientes; O = 3,918, IC del 95% = 2,658 a 5,777, P & lt;.. 0.001) proporciona información pronóstica notable (Tabla 3)
El RR de resumen y el 95% se mostraron IC (análisis del modelo de efectos aleatorios)
Correlación de la expresión de survivina con el pronóstico
en comparación con los controles normales, la sobreexpresión de survivina se asoció con un peor resultado en el cáncer gástrico entre los 11 estudios (863 pacientes y 839 controles;. O = 83.622, 95% CI = 46,476 a 150,455, P & lt; 0,001) (Tabla 3). Este resultado de la estimación combinada fue estadísticamente significativa para la supervivencia perjudiciales global a 5 años en 6 estudios (634 pacientes; RR = 1,627; IC del 95% = 1,384 a 1,913, P & lt; 0,001) (Figura 5, Tabla 3).. reducción de la supervivencia fue fuertemente influenciado por el tamaño del tumor (6 estudios, 701 pacientes; OR = 1,508; IC del 95% = 1,110 a 2,048, P = 0,009), metástasis a distancia (4 estudios, 423 pacientes; OR = 1,901, IC del 95% = 1.101 -3,280, p = 0,021), y el estadio TNM (6 estudios, 520 pacientes; OR = 3,215, IC del 95% = 1,624 a 6,364, p = 0,001) (tabla 3)
El RR de resumen y 95. % IC fueron mostrados (análisis del modelo de efectos fijos).
el análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
En el presente estudio, el análisis de sensibilidad indicó que el RR combinado (u OR) no fue significativamente influenciado por la omisión de un solo estudio en un momento dado. Además, los resultados mostraron que no había evidencia de sesgo de publicación para la mayoría de los análisis de subgrupos (Tabla 2 y 3). Sin embargo, los posibles sesgos observados para la profundidad de la invasión para el grupo de HIF-1α (P
sesgo = 0,017), el estudio de casos y controles (P
sesgo = 0,034) y la supervivencia global (p
sesgo = 0,006 ) para el grupo de PTEN, y el estudio de casos y controles (P
sesgo = 0,011), la profundidad de la invasión (P
sesgo = 0,027), y la supervivencia global (p
sesgo = 0,008) en el grupo de survivina podría ser descartada por Begg y de las pruebas de Egger (Tabla 2 y 3).
Discusión
Casi dos tercios de los casos de cáncer gástrico en el mundo ocurren en Asia (china, Japón y Corea) [15]. La mortalidad de los pacientes de cáncer es causado en gran parte por metástasis en lugar de sus tumores primarios en el momento del diagnóstico. Por lo tanto, la identificación del riesgo de recurrencia de la enfermedad y la mortalidad en pacientes con cáncer gástrico es fundamental para controlar a los pacientes y seleccionar terapias complementarias adecuadas en la práctica clínica [16], [17]. Sin embargo, los biomarcadores útiles para predecir el pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico no han sido bien estudiados. A continuación, presentamos un subconjunto de posibles biomarcadores clínicamente útiles, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /survivina y estimada con precisión su pronóstico y significado clínico-patológica.
La evidencia creciente sugiere que los microambientes tumorales hipóxicas, especialmente la sobreexpresión de HIF -1 bis, están fuertemente implicados como el sello de una amplia variedad de tumores malignos humanos [18], [19]. Cuando se activa por el nuevo gen supresor de tumores PTEN [5], [20], HIF-1α puede regular transcripcionalmente una serie de moléculas sensible a la hipoxia que contribuyen a la resistencia a los medicamentos, la transición epitelial-mesenquimal, supervivencia, angiogénesis y metástasis [9] , [10], [21], [22], [23], incluidos los inductores de la angiogénesis (por ejemplo, VEGF), la proliferación de proteínas reguladoras (por ejemplo, Survivin), y mediadores de la metástasis (por ejemplo, CD44v6, MMP, E- cadherina). En este estudio, se encontró que la sobreexpresión de HIF-1α se produjo a una frecuencia media de 54,1% en el cáncer gástrico. Los pacientes que expresan altos niveles de HIF-1α se asociaron con un peor resultado, con un riesgo combinado para la supervivencia global (RR = 1,508) que era similar a la obtenida en un estudio publicado recientemente sobre el carcinoma hepatocelular (HR = 1,65) [24] . Además, la expresión aberrante de PTEN, CD44v6, y survivina también se observaron en los tumores se correlaciona con la supervivencia global pobre, con riesgo de muerte a los 5 años de 1,637, 1,901, y 1,627, respectivamente (Tabla 2 y 3). El análisis de subgrupos confirmó que la reducción de la supervivencia se correlacionó significativamente con el aumento de desdiferenciación, el tamaño del tumor, la invasión tumoral avanzado, propagación a nódulos linfáticos, metástasis a distancia, invasión vascular, y superior etapa TNM, lo que indica una mayor agresividad biológica y una mayor posibilidad de difusión sistémica.
los tumores gástricos pueden desencadenar el desarrollo sustancial de nuevos vasos sanguíneos para el crecimiento tumoral, el mantenimiento y la metástasis [25], [26]. La alta proliferación de células tumorales puede inducir hipoxia local, que es un fuerte estímulo para HIF-1α. La pérdida de PTEN en el cáncer gástrico promueve la angiogénesis tumoral y la invasión mediante el aumento de expresión de VEGF a través del aumento del nivel de proteína HIF-1α, que es un proceso activo que requiere la degradación de la matriz extracelular, el aumento de la permeabilidad microvascular, tanto en la sangre y los vasos linfáticos, y la presión del fluido intersticial (IFP) [27], lo que favorece la progresión de la intravasación y extravasación de células tumorales. Esto puede ofrecer una posible explicación de la fuerte asociación estadística observada de la sobreexpresión de HIF-1α con la invasión tumoral avanzado, propagación a nódulos linfáticos, invasión vascular y metástasis a distancia. Estudios recientes han demostrado que el porcentaje de células positivas CD44 que expresan exones variante v6 (CD44v6) en las células tumorales se podría aumentar de manera significativa por la transcripción mediada por HIF-1α en condiciones de hipoxia [28]. CD44v6, una molécula de adhesión celular, se ha propuesto para funcionar en el homing de los linfocitos, de unión a la matriz extracelular, migración celular y la invasión. Por lo tanto, un alto nivel de expresión de CD44v6 también puede contribuir al fenotipo agresivo. Además, la regulación al alza de survivina por HIF-1α y PTEN contribuyó a cisplatino resistencia (CDDP), lo que indica que la inhibición de estas vías puede ser una estrategia potencial para superar la resistencia CDDP en el tratamiento del cáncer gástrico [29].
Estos análisis tienen varias implicaciones importantes. En primer lugar, se muestra que la expresión anormal de HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivina está asociada con un peor resultado, lo que sugiere que cada proteína puede ser una diana terapéutica útil para el desarrollo de fármacos. Actualmente, /PTEN /survivina en diferentes fases se están desarrollando algunos ensayos clínicos dirigidos HIF-1α, lo que probablemente se beneficiará poblaciones con ciertas condiciones (http://www.clinicaltrials.gov) (Tabla 4). En segundo lugar, los análisis ponen de relieve la importancia de desarrollar múltiples biomarcadores de la respuesta al tratamiento de supervisión, usos clínicos de los inhibidores de HIF-1α, y la evaluación de pronóstico. También hemos notado varios análisis investigación publicada y-nueva-mente meta de la estimación del valor pronóstico de cualquiera de HIF-1α o survivina en pacientes con cáncer gástrico [30], [31], [32], [33]. Entre ellos, se utilizaron tres cuartas partes de las bases de datos electrónicas para identificar estudios publicados antes de diciembre de 2012, con el HR & lt combinado; 2. Debido a que la hipoxia es probable que tenga compleja, e incluso contrario, los efectos durante las diferentes etapas del desarrollo de tumores [5], [8], cualquier molécula única no se pueden utilizar para predecir de forma independiente el pronóstico de los pacientes completa. Las combinaciones de proteínas implicadas en la regulación de HIF-1α de la cascada de la metástasis de prestar mayor poder pronóstico sobre sí mismos marcadores individuales. Por otra parte, la evaluación sistemática de los principales factores de pronóstico en el cáncer gástrico, tanto a tumores y relacionada con el paciente, también pueden tener impactos significativos en el momento del diagnóstico o tratamiento quirúrgico, incluyendo la profundidad de la invasión tumoral, propagación a nódulos linfáticos, invasión venosa, el estadio TNM , la diferenciación, el tamaño del tumor, así como el sexo y la edad. En este estudio, los resultados más importantes del meta-análisis de las variables clínicas entre los pacientes asiáticos mostraron una magnitud del tamaño del efecto de O & gt; 2, y en algunos casos & gt; 3. Como regla del pulgar, un factor pronóstico con RR (u OR) & gt; 2 se considera para ser de utilidad valor práctico [34]. Por lo tanto, creemos que nuestros resultados proporcionarán información más útil y precisa para la toma de decisiones clínicas en relación con el cáncer gástrico. En tercer lugar, como se muestra por nuestros informes anteriores, el VEGF parece ser un factor pronóstico significativo de metástasis hematógena de cáncer gástrico (RR = 2,45, P = 0,000) [34], [35]. Además, hemos propuesto otros tres genes, E-cadherina, que no expresan STAT3, y MMP-9, como biomarcadores de pronóstico de la metástasis tumoral. Por lo tanto, los análisis que combina los resultados preliminares podrían mostrar un posible eje de la acción de HIF-1α y su vía de señalización oncogénica (Fig. 6), lo que podría contribuir a la mejora de la evaluación de pronóstico, análisis funcional y la terapia dirigida a los medicamentos en la prevención y tratamiento de cáncer gástrico. Desde esta perspectiva, creemos que nuestra meta-análisis que hace realmente presente significado positivo, como novedad.
También hay limitaciones que deben tenerse en cuenta con base en el presente análisis. En primer lugar, porque se trata de un análisis basado en la literatura de la que se publicaron los resultados predominantemente positivos, nuestra estimación de la asociación entre HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivina y un mal resultado podría ser inflado. Por lo tanto, las discrepancias en las conclusiones de diversos estudios anima a los investigadores a publicar sus datos, independientemente de la importancia de sus resultados, lo que puede limitar el sesgo de publicación. En el presente estudio, hemos puesto énfasis en la evaluación de los sesgos en los estudios realizados e identificar todos los posibles fuentes de heterogeneidad. Los análisis de subgrupos por grupo étnico y también se llevaron a cabo las variables clínicas. Se evaluó exhaustivamente los sesgos de publicación mediante el uso de pruebas de Begg y Egger y de no detectó ninguna desviación significativa entre la mayoría de los estudios, a excepción de los diversos factores mencionados en la sección "Resultados". En vista de esto, estamos seguros de que los resultados de nuestro meta-análisis son fiables. Además, no fue posible agrupar los índices de riesgo de muerte debido a la falta de los datos del tiempo transcurrido hasta la muerte. Sólo nos dimos cuenta de la razón de riesgo de muerte en puntos de tiempo fijos. A pesar de esta medida es menos robusto, ya que no tiene en cuenta la duración de la supervivencia hasta la muerte, este es el único método viable de los datos disponibles [36].
En conclusión, nuestros análisis muestran que la expresión aberrante de HIF -1α, PTEN, CD44v6 y survivina, según lo medido por IHC, pueden predecir el riesgo de supervivencia global a los 5 años y el potencial de invasión y metástasis en pacientes con cáncer gástrico, especialmente en pacientes asiáticos. Estos datos sugieren que el desarrollo de estrategias contra este subconjunto de proteínas podría conducir a un programa de tratamiento terapéutico razonable para el cáncer gástrico. Sin embargo, se necesitan más estudios de la muestra y no asiáticos basados en la población.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
principales características de las expresiones de proteínas en los factores pronósticos
doi: 10.1371. /journal.pone.0091842.s001 gratis (DOC)
de referencia S1.
Referencias complementarias inscritos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s002 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación para el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s003 gratis (DOC)
Diagrama de flujo S1.
PRISMA 2009 Diagrama de flujo para el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s004 gratis (DOC)