Extracto
Introducción
La asociación entre tumores malignos y la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) está bien establecida. El impacto independiente de TEV, tanto sintomático como incidental, en la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata no se conoce. Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo para evaluar el efecto de TEV de la supervivencia en el cáncer de próstata.
Métodos
Los datos relativos a las características clínicas, el tratamiento y los resultados de 453 pacientes con cáncer de próstata consecutivo se recogieron. Exacta de Fisher (variables categóricas) y t-test (variables continuas) se utilizaron para probar las asociaciones con TEV y la mortalidad. La supervivencia se estimó mediante el método de Kaplan-Meier. Un modelo de regresión de Cox se utilizó para modelar la tasa de riesgo de mortalidad (HR).
Resultados
Al momento del diagnóstico, 358 (83%) pacientes tenían enfermedad en estadio temprano, 43 (10%) habían localmente enfermedad avanzada y 32 (7%) tenían enfermedad metastásica. Durante el periodo de seguimiento, 122 (27%) pacientes fallecieron y 41 (9%) desarrollaron TEV (33 trombosis venosa profunda, embolia pulmonar 5, y 3 pacientes con TVP y PE). Veinticinco eventos de TEV fueron sintomáticos y 16 fueron diagnosticados de forma incidental en las TC obtenidos por otras razones. TEV se asocia con una mayor mortalidad [HR 6,89 (04.29 a 11.08), p & lt; 0,001] en un análisis multivariable ajustado por la etapa del cáncer, el estado funcional, los tratamientos y las comorbilidades. No hubo diferencias en la supervivencia entre los pacientes que tenían TEV sintomático e incidental.
Conclusión
La enfermedad tromboembólica venosa, tanto sintomático como incidental, es un predictor de pobre supervivencia en pacientes con cáncer de próstata, especialmente aquellos con enfermedad avanzada. Se necesitan más estudios para evaluar el beneficio de la anticoagulación profiláctica y terapéutica en esta población
Visto:. Chaturvedi S, S Sidana, Elson P, Khorana AA, McCrae KR (2014) La enfermedad tromboembólica venosa sintomática y el fondo son a la vez asociado con la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata. PLoS ONE 9 (8): e94048. doi: 10.1371 /journal.pone.0094048
Editor: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Países Bajos
Recibido: 5 Febrero 2014; Aceptado: 15-may de 2014; Publicado: 15 de agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Chaturvedi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por los Institutos nacionales de Salud subvenciones U01HL072033 y R01HL089796 a KR McCrae. A. A. Khorana reconoce la Sondra y Stephen Presidente Hardis en la investigación oncológica y el Scott Hamilton CARES iniciativa de apoyo a la investigación. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La asociación entre trombosis y la malignidad fue reportado por primera vez por Trousseau en 1865 [1]. Desde entonces, muchos estudios han confirmado el aumento de la incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con cáncer [2], [3], así como el desarrollo de cáncer clínicamente manifiesta después de un episodio de TEV aparentemente idiopática [4]. Varios estudios recientes han informado de que TEV se asocia con una mayor mortalidad en pacientes con cáncer debido a los efectos directos de TEV, así como otras causas, incluyendo enfermedad progresiva [5] - [8]. Por otra parte, los datos preclínicos indican que la activación del sistema de coagulación está vinculado integralmente con la progresión tumoral a través de efectos directos sobre la angiogénesis y la metástasis [9] - [12]. Estas observaciones sugieren que el desarrollo del estado de hipercoagulabilidad clínico puede ser un sustituto de la biología del tumor agresivo y mal pronóstico.
La asociación entre trombosis y los resultados relacionados con el cáncer se ha estudiado en varios tumores malignos, por ejemplo, de páncreas y otra cánceres gastrointestinales que están asociados con un alto riesgo de TEV. El cáncer de próstata es típicamente asociado con un menor riesgo de trombosis [13] aunque presenta una importante carga de la enfermedad, con 238.000 nuevos casos diagnosticados cada año en los Estados Unidos [14]. El efecto de TEV en la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata no se conoce. Por otra parte, no se sabe si los factores de riesgo tradicionales para la trombosis en pacientes sin enfermedad maligna, por ejemplo, la obesidad, el tabaquismo y CHF modificar el riesgo de TEV en estos pacientes.
El uso generalizado de la tomografía computarizada de múltiples detectores para la estadificación en pacientes con cáncer ha conducido a un problema emergente de clínicamente asintomática, por cierto diagnosticado una embolia pulmonar y trombosis venosa profunda [15], [16]. Informes recientes sugieren que las características clínicas de los pacientes con TEV incidentales son similares a aquellas con TEV sintomático, y que estos eventos están asociados con mayores tasas de TEV recurrente, la hemorragia y la mortalidad [17], [18].
Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo para estimar el impacto de TEV, tanto sintomático como incidental, en la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata. Se intentó además para identificar factores de riesgo de trombosis en pacientes con cáncer de próstata.
Métodos
identificó inicialmente 465 consecutivos pacientes que recibieron atención clínica para el cáncer de próstata desde el 1 de enero de 2006 al 30 de junio de 2006 en la Clínica de Cleveland. Los pacientes que fueron atendidos por una sola consulta y aquellos para los que los datos de seguimiento no estaba disponible fueron excluidos del análisis. La cohorte final del estudio comprendía 453 hombres con cáncer de próstata. Los registros médicos electrónicos, incluyendo todos los estudios de imagen se revisaron los datos demográficos y clínicos que incluyen la edad, fecha de diagnóstico (definida como la fecha de la primera confirmación patológica del cáncer de próstata, o la fecha de la primera consulta clínica si no está disponible), estadio, grado de Gleason, los detalles de tratamiento (radioterapia, cirugía, tratamiento hormonal y la quimioterapia), la fecha de TEV, y la fecha de la muerte, en su caso. TEV fue identificado sobre la base de la CIE-9 códigos de diagnóstico, documentación clínica y revisión de imágenes (Doppler venoso y tomografías computarizadas). Para cada episodio de TEV, se examinaron los registros para identificar el sitio, el establecimiento (ambulatorio frente hospitalizado), relación con la cirugía concurrente, radiación, terapia hormonal o quimioterapia (plazo de 4 semanas), y la presencia de síntomas compatibles con TEV tales como hinchazón de las extremidades, sensibilidad o dolor, dolor en el pecho, dificultad para respirar o tos. Los pacientes fueron seguidos hasta su muerte o pérdida durante el seguimiento. Para los pacientes que sobreviven, los datos fueron censurados en la fecha de la última consulta clínica.
Las variables continuas fueron resumidos por los medios y las desviaciones estándar y las variables categóricas de recuentos y proporciones. Los factores asociados con TEV fueron evaluados por uni-variable seguido de un análisis multivariado. Los factores asociados con la mortalidad fueron examinados de manera idéntica. Las funciones de supervivencia se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier y un modelo de regresión de Cox se utilizó para modelar la tasa de riesgo de mortalidad con fecha de diagnóstico como el origen de tiempos. Este modelo ajustado por posibles factores de confusión incluyendo la etapa de la enfermedad, los tratamientos recibidos, el estado funcional ECOG, la edad y otras comorbilidades como insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad vascular periférica, y la presencia de otra tipos de cáncer. Para tener en cuenta el momento de la VTE en el análisis de supervivencia se trató como covariable variable en el tiempo. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 20 (IBM Corp, EE.UU.). Todos los p - valores e intervalos de confianza del 95% fueron de 2 caras y todas las pruebas se llevaron a cabo en el nivel de significancia de 0.05
Esta Junta de Revisión Institucional de la Clínica Cleveland aprobó este estudio.. La confidencialidad del paciente se mantuvo por de-la identificación de los datos del paciente después de la recogida de datos y el mantenimiento en RedCap, un sistema de gestión de datos segura, electrónico alojado en la Cleveland Clinic.
Resultados
Nuestra cohorte de estudio incluyó 453 hombres con Cancer de prostata. La Tabla 1 resume las características clínicas de estos pacientes. La mediana de edad al diagnóstico fue de 66 años (rango 42-90 años). Trescientos cincuenta y ocho (83%) pacientes tenían enfermedad en estadio temprano, 43 (10%) tenían enfermedad localmente avanzada y 32 (7%) tenían enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. Las comorbilidades más frecuentemente encontrados fueron otro tumor maligno (n = 103), diabetes mellitus (n = 89) y la fibrilación auricular. De los 103 pacientes con otra malignidad (33 cáncer de pulmón, 24 cáncer colorrectal, 12 cáncer pancreático, 15 cáncer de vejiga, 12 cáncer de células renales, 7 cáncer de esófago, 12 linfomas, 11 cáncer hepatocelular, 2 tumores neuroendocrinos, 2 glioblastoma multiforme, 1 aguda leucemia mieloide y 3 adenocarcinomas de origen primario desconocido) el cáncer alternativo fue la causa principal de muerte en 35 (34%).
Veinte y dos por ciento de los pacientes fueron tratados con una prostatectomía, el 70% recibió radioterapia , el 43% fueron tratados con terapia hormonal (agonistas LHRH más comúnmente y antiandrógenos, solos o en combinación) y 15% de los pacientes recibieron quimioterapia. La mediana de seguimiento fue de 83 meses (25-75% 56-90 meses). Ciento veinte y dos (27%) pacientes murieron durante el período de seguimiento. la supervivencia media estimada fue de 14,7 años a partir del diagnóstico.
Eventos en TEV
El cuarenta y uno (9%) pacientes desarrollaron TEV. De éstos, 28 (68,3%) tenían enfermedad metastásica cuando TEV fue diagnosticado. Treinta y tres pacientes tenían trombosis venosa profunda (TVP) y 8 tenían embolia pulmonar, con o sin un diagnóstico concomitante de TVP. No hubo eventos trombóticos arteriales. Veinticinco eventos de TEV (60,9%) fueron sintomáticos y 16 (39,0%) fueron diagnosticados de forma incidental en las imágenes. Sólo 17 (42%) pacientes fueron hospitalizados en el momento del diagnóstico de TEV. evento Una TEV (trombosis de la vena subclavia) se asoció con un catéter vascular central. Treinta y cinco (85,3%) pacientes con TEV murieron durante el período de seguimiento. De éstos, 20 (57,1%) fallecieron dentro de un año del evento TEV (Figura 1). La Tabla 2 resume las características de los pacientes con TEV
.
Treinta y cinco de 41 (85,3%) pacientes con TEV murieron, 20 (57,1%) dentro de 1 año.
Se han comparado los correlatos clínicos de pacientes con cáncer de próstata que se desarrolla TEV con aquellos que no lo hicieron. En el análisis univariante, la etapa del cáncer avanzado, un pobre estado funcional (ECOG 3 o 4), quimioterapia, terapia hormonal y la presencia de enfermedad vascular periférica se encontró que se asocia con la trombosis venosa profunda. Al someter estos factores para el análisis multivariado, la etapa del cáncer [HR 2,83 (1,43-5,61), p = 0,003) y la enfermedad vascular periférica [HR 4,31 (1,57-11,86), p = 0,005] permanecido predictores significativos para el desarrollo de TEV. Tromboprofilaxis (para otra indicación, como la fibrilación auricular o válvulas mecánicas) se asoció con un menor riesgo de TEV [HR 0,19 (0,05 a 0,64), p = 0,008] sin embargo los pacientes que estaban tomando aspirina no estaban protegidos contra la TEV (HR 1,98 (0.67- 3,28), p = 0,078). Otros co-morbilidades como la insuficiencia cardíaca congestiva (p = 0,61), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (p = 0,63), el tabaquismo (p = 0,60), la obesidad (p = 0.20), diabetes mellitus (p = 0,83) y la enfermedad renal crónica (p = 0,14) no afectó el riesgo de TEV en esta población
se encontró TEV y mortalidad
TEV que se asociaron significativamente con la mortalidad [HR 6,89 (04.29 a 11.08), p. & lt; 0,001 ] incluso cuando se ajusta por otras variables, como la etapa del cáncer, el grado de Gleason, el estado funcional, quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, cirugía y otras comorbilidades como insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, vascular periférica la enfermedad, y otros tipos de cáncer. La figura 2 muestra las curvas de supervivencia para los pacientes con y sin TEV. No hubo diferencia en la supervivencia entre los pacientes con eventos sintomáticos o incidentales. La ubicación de la trombosis también no afectó a los resultados. De la edad análisis multivariante mayores (p & lt; 0,001), insuficiencia cardíaca congestiva (p = 0,002), la presencia de otra malignidad (p = 0,001) y un estado de actividad (p & lt; 0,001) también se asociaron con una menor supervivencia
Los pacientes con TEV tienen una mayor mortalidad en comparación con los pacientes sin TEV [HR 6,89 (04/29 a 11/08), p & lt; 0,001]. No hubo diferencias en la mortalidad entre los pacientes con TEV sintomática o incidental (p = 0,83).
Discusión
La estrecha correlación entre el cáncer y TEV ha sido bien descrita y muchos estudios han descrito el aumento del riesgo de tumores malignos después de TEV, y el consiguiente riesgo de TEV después de un diagnóstico de cáncer. Sólo recientemente se ha centrado la atención en la supervivencia y la morbilidad después de un evento trombótico en pacientes con cáncer.
En un estudio de cohorte retrospectivo nos encontramos con una incidencia del 9% de TEV en pacientes con cáncer de próstata a través de una mediana de seguimiento de 83 meses. Casi un tercio de los eventos de TEV fueron diagnosticados incidentalmente. Dos tercios de TEV en pacientes ambulatorios desarrollados, pero la mayoría de los pacientes fueron hospitalizados para el tratamiento de la ETV que podría dar lugar a un aumento de la morbilidad y coste.
La enfermedad metastásica y la enfermedad vascular periférica fueron factores de riesgo independientes para el desarrollo de trombosis en estos pacientes. Si bien esta asociación no se ha informado anteriormente para el cáncer de próstata, la enfermedad metastásica ha sido encontrado para ser un factor de riesgo para trombosis en otros tipos de cáncer [13]. Por otra parte, informes recientes sugieren una asociación importante entre los riesgos para el desarrollo de trombos arteriales y venosos en base a los factores de riesgo comunes y mecanismos patogénicos. Por ejemplo, la aterosclerosis está asociado con la activación de las plaquetas y la coagulación y el aumento de volumen de negocios de fibrina que puede conducir a la trombosis venosa [19]. Algunos estudios clínicos han demostrado también la relación entre la trombosis venosa y la enfermedad arterial periférica. Cogo et al. encontró que la enfermedad arterial periférica sintomática fue un factor de riesgo independiente para la trombosis venosa profunda idiopática (odds ratio 1,9, p = 0,04) [20]. Otro estudio informó trombosis venosa en 27/136 (19,9%) pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática en comparación con 2/40 (5%) de los controles sin PVD [21]. La edad avanzada, insuficiencia cardíaca congestiva, la EPOC, la obesidad, la diabetes y la enfermedad renal se han encontrado para ser asociado con la trombosis venosa en la población general, pero no aumentar el riesgo de TEV en nuestra cohorte de pacientes con cáncer de próstata. Esto también ha sido observado por Prestidge et al. en un grupo de pacientes con cáncer de mama, de colon, de próstata, de pulmón y cáncer de páncreas que sugieren que un conjunto único de factores de riesgo operan en pacientes con cáncer [22].
Se encontró que el TEV, ya sea sintomática o incidentales, tenía un efecto adverso sobre la supervivencia. Esto ha sido previamente informado en poblaciones con cáncer grandes y heterogéneas [4], [5]. En nuestro estudio, la mortalidad fue ya sea debido a las consecuencias directas de la trombosis, o más comúnmente, la enfermedad progresiva. Un fenómeno similar se observó en un estudio de 399 pacientes (79 con cáncer) con embolia pulmonar, que informó de que la malignidad progresiva fue la causa más común de muerte en el año después del evento tromboembólico [23]. La mayor mortalidad después de eventos tromboembólicos no puede atribuirse a efectos de TEV dirigir solo y sugiere una asociación entre la hipercoagulabilidad y la progresión de la neoplasia subyacentes.
La patogénesis del estado protrombótico en el cáncer es multifactorial. causas relacionadas con el paciente incluyen disminución de la movilidad, el uso frecuente de los catéteres vasculares y una alta incidencia de enfermedades médicas agudas y hospitalización. mecanismos asociados con el cáncer incluyen la invasión directa y la compresión vascular por el tumor, los efectos de los fármacos quimioterapéuticos y aumento de los niveles de reactantes de fase aguda, como el factor VIII y el factor de von Willebrand debido al cáncer de la inflamación relacionada con [13], [24]. El sistema hemostático se activa en pacientes con tumores malignos, lo que conduce no sólo a la hipercoagulabilidad pero la estimulación del crecimiento del tumor y la angiogénesis; factor tisular (TF) es un mediador clave en esta interacción [10]. La sobre regulación de TF es una característica de las células malignas, y una mayor expresión del TF se ha asociado con el aumento de la angiogénesis, metástasis y mal pronóstico en cánceres sólidos tales como cáncer de páncreas y de ovario [25] - [30]. Los estudios en el cáncer de próstata también han demostrado que la expresión de TF fue significativamente mayor en las células de cáncer de próstata que epitelio benigna de próstata y se correlaciona significativamente con la puntuación de Gleason y el estadio de la enfermedad, la expresión de VEGF-A, una mayor densidad de micro-buque, metástasis óseas y pobre supervivencia [11], [31] - [33]. Estas observaciones apoyan la hipótesis de que la enfermedad tromboembólica es más que un epifenómeno en los pacientes con cáncer y que el estado de hipercoagulabilidad clínico puede ser un sustituto de un fenotipo agresivo tumor.
TEV no sospechadas clínicamente diagnosticada en la TC es relativamente común problema en la población oncológica [15], [16]. No hay evidencia definitiva sobre cómo estos pacientes deben ser tratados. Sin embargo, nuestro estudio demuestra que en el cáncer de próstata, trombosis incidental se asocia con los mismos malos resultados como trombosis sintomática, y apoyar las directrices actuales de la American College of Chest Physicians que recomiendan la anticoagulación en estos pacientes [34].
Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, fue retrospectivo. Los pacientes con TEV aparentemente asintomáticos pueden tener síntomas sutiles, como la fatiga o falta de aliento leve antes del diagnóstico. Estos síntomas pueden no haber sido documentado consistentemente menos que estaban en huelga. En segundo lugar, la incidencia del 9% de los episodios trombóticos en nuestra cohorte de pacientes es mayor que la reportada en otras series (1,4-2,8%), lo que puede ser atribuible a la inclusión de pacientes con TEV incidentales que no se incluyeron en estos otros estudios, así como una mayor proporción de pacientes con enfermedad avanzada se refiere a un centro de atención terciaria. Por lo tanto, nuestros resultados pueden no ser aplicables en su totalidad en todos los entornos. Lo hacen, sin embargo, hacen hincapié en que la TEV es un problema importante en los pacientes con cáncer de próstata avanzado.
En conclusión, nos informan de que la TEV se asocia con una menor supervivencia en pacientes con cáncer de próstata. nuevos hallazgos de este estudio son la proporción relativamente alta de TEV incidental (30%) y la asociación de ambos TEV sintomático e incidental con la mortalidad. Esto puede tener implicaciones para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata y demuestra la necesidad de realizar más estudios para evaluar el beneficio de la anticoagulación profiláctica y terapéutica en esta población.
Reconocimientos
Se presenta en forma de resumen la 55ª reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología, Nueva Orleans, lA, 09 de diciembre de 2013.