Extracto
Los inhibidores de poli [ADP-ribosa] polimerasa 1 (PARPis) son prometedores para el tratamiento de los cánceres que carecen de capacidad para la reparación de recombinación homóloga (HRR). Sin embargo, se requieren nuevas estrategias terapéuticas con el fin de superar la resistencia innata y adquirida a estos fármacos y de este modo ampliar la gama de cánceres que podrían beneficiarse de ellos. Se demuestra que las líneas celulares de cáncer humano que responden mal a la ABT-888 (a PARPi), se vuelven sensibles a ella cuando se co-tratado con vorinostat (un inhibidor de histona desacetilasa (HDACi)). Vorinostat PARPis también sensibilizados líneas celulares de cáncer insensibles a 6-tioguanina (6-TG): un fármaco que se dirige PARPis células sensibles. El efecto sensibilizador de vorinostat se asoció con un aumento de la fosforilación del factor de iniciación eucariótico 2α (eIF), que en sí mismo aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a ABT-888. Es importante destacar que estas combinaciones de fármacos no afectaron a la supervivencia de los fibroblastos normales y células de mama, y aumentó significativamente la inhibición del crecimiento del tumor de xenoinjerto en relación con cada fármaco por separado, sin afectar el peso ratones o en la función hepática y renal. Nuestros resultados muestran que la combinación de vorinostat y ABT-888 podrían ser útiles para el tratamiento de cáncer con resistencia innata a la PARPis debido a la maquinaria HRR activa, mientras que la combinación de vorinostat y 6-TG potencialmente podrían superar la resistencia innata o adquirida a PARPis debido a mutaciones BRCA secundarias o de inversión, a la disminución de nivel de PARP-1 o al aumento de la expresión de múltiples proteínas resistentes a los fármacos. Es importante destacar que los fármacos que aumentan la fosforilación de eIF2α pueden imitar el efecto sensibilizante de vorinostat en la respuesta celular a PARPis o 6-TG, sin necesidad de activar todos sus efectores
Visto:. Yalon M, L Tuval-Kochen, Castel D, Moshe I, Mazal I, Cohen S, et al. (2016) superación de la resistencia de las células del cáncer a los inhibidores de PARP-1 con tres diferentes combinaciones de fármacos. PLoS ONE 11 (5): e0155711. doi: 10.1371 /journal.pone.0155711
Editor: Gayle E. Woloschak, Universidad de Northwestern Feinberg School of Medicine, Estados Unidos