Extracto
Antecedentes
Los estudios retrospectivos indican las asociaciones entre los
TSER gratis (promotor de la timidilato sintasa región) genotipos y los resultados clínicos en los pacientes que recibieron quimioterapia basada en 5-FU, pero validación prospectiva bien controlado que ha faltado.
Métodos
en este estudio de fase II (NCT00515216 registrados a través de ClinicalTrials.gov , http://clinicaltrials.gov/show/NCT00515216), los pacientes con "buen riesgo"
TSER
genotipos (al menos un
TSER * 2
alelo) fueron tratados con quimioterapia FOLFOX para determinar si la selección prospectivo de pacientes puede mejorar las tasas de respuesta general (ORR) en pacientes con gástrico y la unión gastroesofágica (UGE) tipos de cáncer, en comparación con los resultados históricos en pacientes no seleccionados (cerca del 43%).
resultados
la TRG en pacientes seleccionados genotipo fue de 39,1% (9 respuestas parciales de cada 23 pacientes evaluables, IC del 95%, 22,2 a la 59.2) para, que no alcanzan el objetivo principal de mejorar la ORR. Una tasa de control de la enfermedad alentadores (DCR, que consiste en respuestas parciales y enfermedades estables) de 95,7% y se observó homocigotos pacientes con
TSER * 2
genotipo mostró una mejor respuesta del tumor.
Conclusiones
en este primer estudio prospectivo, multi-institucional en los pacientes con cáncer gástrico o de la UGE, la selección de pacientes con al menos un
TSER * 2
alelo no mejoró la ORR, pero dio lugar a un DCR alentador. Se necesitan más estudios para investigar la utilidad de la selección de pacientes homocigotos para el
TSER * 2 alelo
y marcadores genómicos adicionales para mejorar los resultados clínicos en pacientes con cáncer gástrico y de la UGE.
Registro de ensayos
ClinicalTrials.gov NCT00515216
Visto: Goff LW, Thakkar N, Du L, E Chan, Tan BR, Cardin DB, et al. (2014) timidilato sintasa genotipo-Dirigida quimioterapia para pacientes con gástrico y la unión gastroesofágica cánceres. PLoS ONE 9 (9): e107424. doi: 10.1371 /journal.pone.0107424
Editor: Keitaro Matsuo, Kyushu University Facultad de Ciencias Médicas, Japón
Recibido: 30 de junio de 2014; Aceptado: August 7, 2014; Publicado: 18 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Goff et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado en parte por las subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer, NIH (R21 CA123881, CA098011 K23), el Centro Nacional para la Investigación recursos, NIH (5 M01 RR-000095). Igualmente está subvencionado por el Fondo Frontier BJC Fundación contra el Cáncer y Sanofi-Aventis. Los autores confirman que los organismos de financiación, con la excepción de los NIH, no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores confirman sin intereses en competencia en relación con el apoyo financiero proporcionado por Sanofi-Aventis. Sanofi-Aventis sólo proporcionó medicamentos del estudio y se cubrió el costo de la administración de los medicamentos del estudio. El co-autor Wooin Lee, PhD es un miembro del Consejo Editorial PLOS ONE y que confirme que esto no altera la adhesión a PLoS ONE políticas y criterios editoriales.
Introducción
El cáncer de cardias gástrico , unión gastroesofágica (UGE) y el esófago distal han ido aumentando rápidamente en incidencia en las últimas décadas, especialmente en pacientes menores de 40 años de edad [1]. Por desgracia, el 80-90% de los pacientes recién diagnosticados presentan con enfermedad metastásica regional o distante e incluso con un tratamiento óptimo, la mediana de supervivencia en estos pacientes es menor de 1 año y la supervivencia a los 5 años es esencialmente cero [2], [3]. Los avances recientes en nuestra capacidad para detectar y orientar lesiones moleculares específicos en las células cancerosas y para obtener la información genética de los tejidos tumorales y pacientes permiten la selección de terapias óptimas, la mejora de los resultados para estos cánceres agresivos. Por ejemplo, la orientación de HER-2 tumores que expresan gastroesofágico con trastuzumab dado lugar a una mejora en la supervivencia de los pacientes con enfermedad avanzada [4]. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes la selección de la terapia inicial permanece en gran medida empírico como la mayoría de los regímenes tienen tasas de respuesta similares y la mediana de supervivencia [3], [5]. Por lo tanto, existe una clara necesidad de enfoques que pueden guiar la selección del tratamiento de los regímenes más eficaces.
5-fluorouracilo (5-FU) es uno de los agentes quimioterapéuticos más comúnmente prescritos. Se ha demostrado la sinergia preclínica con oxaliplatino en una variedad de tipos de tumores y esta combinación ha demostrado eficacia clara en el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico y Gej [6] -. Timidilato sintasa (TS, codificada por el gen
TYMS
) es la enzima fundamental en la síntesis y reparación del ADN y es el objetivo principal para el 5-FU y otros antimetabolitos a base de folato [9]. La sobreexpresión de TS se ha relacionado con resistencia clínica a agentes dirigidos-TS incluyendo 5-FU [10]. A su vez, los polimorfismos genéticos relacionados con la región promotora de la
TYMS
gen, en concreto, el número de secuencias repetidas en tándem en la región potenciadora TS (
TSER - The 28-nucleótido G /C- rica secuencia en la región 5 'no traducida) han demostrado ser determinantes importantes de la expresión tumoral TS [11] - [15]. Los dos más comunes
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alelos son las dos repeticiones en tándem (
TSER * 2
, la frecuencia alélica = 0.2~0.4) y las tres repeticiones en tándem (
TSER * 3
, la frecuencia alélica = 0.6~0.8) [15].
Los estudios retrospectivos en el cáncer colorrectal han demostrado que los individuos con
TSER * 3 /* 3
genotipo tuvo una tasa de respuesta significativamente más bajos y peores resultados a 5-FU en comparación con aquellos con al menos un
TSER * 2
alelo [11], [16] - [18]. análisis retrospectivos adicionales de expresión de TS o
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genotipos en relación con los resultados clínicos en pacientes con cáncer gástrico replican estos hallazgos [19], [20]. Más recientemente, los resultados de el primer estudio prospectivo evaluar la utilidad de los
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genotipos en la dirección de la quimiorradioterapia neoadyuvante en pacientes con carcinoma de recto demostraron que los pacientes tratados con quimioterapia con 5-FU-basado de acuerdo a su
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genotipos habían mejorado downstaging del tumor [21]. En conjunto, estos estudios proporcionan una amplia evidencia de que el estado de la expresión de TS y /o
TSER
genotipado puede ser útil en la selección de los pacientes que son propensos a responder al tratamiento con 5-FU o sus análogos.
Este estudio de fase II fue diseñado para seleccionar de forma prospectiva los pacientes con "buen riesgo"
TSER
genotipos (es decir,
TSER * 2 /* 2
o
* 2 /* 3
) y tratarlos con un régimen estándar basada en 5-FU (FOLFOX; 5-FU, leucovorina, oxaliplatino) con el fin de mejorar los resultados clínicos en pacientes con cáncer gástrico y de la UGE. El criterio de valoración principal de este estudio fue determinar si
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quimioterapia genotipo-dirigida daría lugar a una mejora de la tasa de respuesta global (ORR, el 60% o más) en comparación con las tasas de respuesta de control históricos en pacientes no seleccionados genotipo (estimado 43%). Los criterios de valoración secundarios fueron evaluar retrospectivamente que otras variantes genéticas, en particular loci polimórficos, adicional en el
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gen y otros genes implicados en la disposición y la respuesta al régimen FOLFOX sería influir en la respuesta de los pacientes tratados .
Materiales y Métodos
Ética Declaración
el ensayo se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki y ICH de Buena Práctica clínica. El protocolo de estudio fue aprobado por la Universidad de Vanderbilt y la Universidad de Washington Juntas de Revisión Institucional y todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio. El estudio fue registrado a través ClinicalTrials.gov (Identificador: NCT00515216). El protocolo para este ensayo y el apoyo TENDENCIA lista de verificación están disponibles como información de apoyo; consulte Lista de comprobación S1 y el Protocolo de S1. El juicio se inició (primer paciente inscrito) en junio de 2008 y terminó (último paciente completó el estudio clínico) en octubre de 2010.
Elegibilidad
adultos (≥18 años) los pacientes que tenían histológicamente o citológicamente confirmó adenocarcinoma del estómago o de la UGE y no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica fueron elegibles. Los sujetos podían haber recibido neoadyuvante antes o terapia adyuvante, siempre que el intervalo libre de la enfermedad fue de más de 6 meses. Los pacientes elegibles tenían Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional ≤2, la función del órgano y de médula ósea adecuada, y la capacidad de comprender y voluntad de firmar el consentimiento informado por escrito. Se excluyeron los pacientes con metástasis cerebrales conocidas activos, el VIH en tratamiento antirretroviral u otras enfermedades intercurrentes no controladas.
Diseño del estudio y tratamiento
Este fue un estudio abierto, no aleatorizado, investigator- iniciada estudio multicéntrico que involucra (diagrama de flujo del estudio se muestra en la Figura 1) genotipado prospectivo. Potencialmente pacientes elegibles fueron sometidos a una extracción de sangre para
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genotipado. Los pacientes con
TSER * 3 /* 3
genotipo no se incluyeron en el tratamiento del estudio. Los pacientes con
TSER * 2 /* 2
o
TSER * 2 /* 3
genotipos recibido el tratamiento FOLFOX-6 modificada que consiste en
2 y leucovorina 400 mg de oxaliplatino de 85 mg /m /m
2 dado más de 2 horas, junto con 5-FU 400 mg /m
2 dada como una inyección intravenosa durante 5 minutos, seguido de 5-FU 2.400 mg /m
2 administrados en perfusión intravenosa de 46 horas. Este tratamiento se repitió cada 2 semanas en ausencia de eventos adversos inaceptables o progresión de la enfermedad.
Evaluación de la eficacia y la toxicidad
Los pacientes fueron reevaluados para la respuesta de cada 8 semanas. Además de un análisis de línea de base, las exploraciones de confirmación se realizaron no menos de 4 semanas después de la documentación inicial de respuesta objetiva. La respuesta tumoral y la progresión fueron evaluados utilizando criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST). La respuesta parcial (PR) se definió como una disminución de al menos 30% en la suma del diámetro más largo (LD) de lesiones diana, tomando como referencia la suma LD línea de base. La enfermedad progresiva (PD) se definió como al menos un aumento del 20% en la suma de la LD de lesiones diana, tomando como referencia el más pequeño LD suma registrada desde que comenzó el tratamiento o la aparición de una o más nuevas lesiones. enfermedad estable (SD) se definió como no se produce retroceso suficiente para calificar para PR ni suficiente aumento para calificar para la EP. Las toxicidades fueron clasificados de acuerdo a los criterios nacionales de terminología Cancer Institute Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE), versión 3.0. Modificaciones de la dosis se hicieron en función del tipo y la gravedad de las toxicidades observadas.
Los análisis retrospectivos de genotipado
análisis de genotipificación retrospectivo de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) se realizaron para dos loci adicionales en el
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gen (G & gt; C SNP dentro de la segunda repetición en tándem de 28 pb del alelo 3R, rs34743033; 1494delTTAAAG en la 3'-UTR, rs34489327) y cinco loci en genes adicionales reportados a estar asociados con la respuesta y la toxicidad con el régimen FOLFOX (
ERCC1
, c.354C & gt; T, rs11615;
ERCC2
, c.2251A & gt; C, rs13181;
GSTP1
, c.313A & gt; G , rs1695;
XRCC1
, c.1196G & gt; A, rs25487; y
MDR1
, c.3435C & gt; T, rs1045642). Brevemente, las regiones que abarcan los respectivos polimorfismos se amplificaron por PCR (Platinum PCR Supermix, Invitrogen) y se sometieron a la enzima de restricción digerir para producir los patrones de diagnóstico de fragmentación (condiciones detalladas proporcionadas en la Tabla S1 en S1 File) [13] [22], - [30 ]. Los productos digeridos y no digeridos de cada muestra de paciente se visualizaron en gel de agarosa al 3% junto con los controles positivos cuyos genotipos fueron verificados por secuenciación directa.
Análisis estadísticos
El objetivo principal de este estudio fue prueba si la selección de los pacientes según
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genotipos podría mejorar las tasas de respuesta al tratamiento en comparación con las tasas de respuesta informadas previamente en una población no seleccionada. la estimación del tamaño de la muestra se basa en la tasa de respuesta supuesta de 43% con este régimen en una población no seleccionada y la mejora de la tasa de respuesta a un mínimo de 60% en base a los datos retrospectivos [19], [20]. Se empleó un diseño de acumulación de dos etapas óptimo MinMax [31]. En la etapa inicial, 45 pacientes elegibles tenían que ser introducidos en el estudio, con el objetivo de acumulación final de 75 ≥20 si las respuestas se observaron en el primer grupo. Este diseño proporciona el 90% de poder estadístico para detectar una diferencia del 17% con un nivel de significación bilateral de & lt; 0,05. Por desgracia, el presente estudio tuvo que interrumpirse antes de lo que el punto de parada inicial debido a la insuficiencia de fondos. Para 23 pacientes evaluables para la respuesta tumoral, univariado asociaciones entre los genotipos y la respuesta del tumor (PR y SD) se evaluaron mediante la prueba exacta de Fisher. La supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) se analizaron mediante modelos y asociaciones de Kaplan-Meier entre los genotipos y supervivencia de los pacientes fueron evaluados mediante pruebas de log-rank. No hay sub-análisis se realizaron para posibles asociaciones entre los genotipos y las toxicidades ya que no fueron pre-especificados en nuestros planes de análisis. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el paquete de R (versión 3.0.2).
Resultados
Características de los pacientes
características basales de los pacientes se enumeran en la Tabla 1. Entre junio de 2008 y octubre 2010, 42 pacientes con cáncer gástrico y de la UGE se examinaban para sus
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genotipos; 26 pacientes (63,4%) tuvieron buenos genotipos de riesgo (
TSER
* 2 /* 2 o * 2 /* 3) y inscritos en el ensayo. Un paciente con un buen genotipo de riesgo retiró su consentimiento y no fue tratado en el estudio. La mayoría de los pacientes tenían cáncer gástrico (73%) y buen estado general (ECOG PS 69% de 1 o superior). La edad promedio de los participantes fue de 56 años y la mayoría (62%) eran hombres.
Tratamiento y toxicidades
Veinte y cinco pacientes recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio con el régimen FOLFOX-6 modificado. Se administró un total de 128 ciclos, con una mediana de 5,5 ciclos por paciente (rango, 0,5-15 ciclos). La aparición y la incidencia de las principales toxicidades se presentan en la Tabla 2. Las toxicidades experimentados por los participantes del estudio estaban dentro del rango esperado para los pacientes que reciben tratamiento con FOLFOX. Las toxicidades hematológicas más comunes fueron con grado 3 y 4 de neutropenia, leucopenia y anemia registrada en 8 de cada 25 (32%), 4 de cada 25 (16%), y uno de cada 25 (4%) pacientes, respectivamente. Sólo dos de cada 25 pacientes experimentaron toxicidad de grado 3 gastrointestinal y no participantes tenían grado 4 toxicidad gastrointestinal. Neurotoxicidad era común y se observó en el 44% (grado 1 en 20%, grado 2 en 16% y de grado 3 en 8%) de los pacientes. La fatiga también era común y se observó en el 52% (grado 1 en 40%, grado 2 en el 4% y el grado 3 en 8%) de los pacientes. No se informó de muertes relacionadas con el tratamiento.
Respuesta al régimen FOLFOX, la recurrencia y la supervivencia y los genotipos TSER
Respuesta al régimen modificado FOLFOX-6 en los 23 pacientes evaluables se muestra en la Tabla 3. Nueve pacientes experimentaron PR y ningún paciente experimentó una respuesta completa (CR), haciendo que la tasa de respuesta global (RC + RP) sea el 39,1% (intervalo de confianza del 95% (IC, Wilson), 22,2 a 59.2) para. Cuando se comparan las respuestas tumorales entre los dos
TSER Barcelona Grupos genotipo, los pacientes con el
TSER * 2 /* 2
genotipo experimentaron una mayor frecuencia de relaciones públicas y una menor frecuencia de SD en comparación con los que tienen
TSER * 2 /* 3
genotipo (p = 0,02, prueba exacta de Fisher, Tabla 3). Por otra parte, sólo uno de cada 23 pacientes experimentaron PD, para una tasa de beneficio clínico observado (CR + PR + SD) de 95,7% (IC del 95%, 79,0-99,2). SG y SLP parcelas para los pacientes que participaron se muestran en la Figura 2. Los valores medios para SG y SLP fueron de 11,4 meses (IC del 95%, 6,3 a 16,3) y 6,2 meses (IC 95%, 5.2 a 8.6), respectivamente. Por tanto SG y SLP, los pacientes con el
TSER * 2 /* 2
genotipo tenían una tendencia hacia una mejora en la mediana de la SG y la SSP en comparación con aquellos pacientes con el
TSER * 2 /* 3
genotipo (Figura 3, OS, 20,9 vs 11,4 meses; PFS, 10,2 vs 6,0 meses).
asociaciones potenciales entre la respuesta tumoral y analizado retrospectivamente las variaciones genéticas
en 21 pacientes, se completaron los análisis retrospectivos de los genotipos adicionales al parecer, relacionados con la respuesta al tratamiento (el genotípicas y frecuencias alélicas de las variaciones interrogados se resumen en la Tabla S1 S2 en archivos). Es de destacar que la frecuencia de
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alelo * 2 es mayor en nuestro estudio actual que los reportados en la literatura desde los pacientes con el
TSER
* 3 /* 3 genotipo fueron excluidos en esta estudiar. Cuando los dos loci adicionales en el
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genes (rs34743033 y rs34489327) fueron evaluados por su potencial asociación con la respuesta del tumor (PR vs SD), los resultados no mostraron ninguna asociación estadísticamente significativa (Tabla 4). Entre los cinco genotipos adicionales analizados, dos variaciones genéticas en el
XRCC1 gratis (c.1196G & gt; A, rs25487) y
MDR1 gratis (c.3435C & gt; T, rs1045642) genes muestran una tendencia favorable de su potencial asociación con la respuesta del tumor (p = 0,050 y 0,056, respectivamente, la prueba exacta de Fisher, Tabla 4). Sin embargo, no se observó ninguna asociación aparente cuando los tiempos SG y SLP se compararon entre los grupos con diferentes genotipos en los cinco loci (Tabla S3 en Archivo S1).
Discusión
Esta clínica estudio es único en que por primera vez se aplicó la estrategia de evaluación de forma prospectiva
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genotipos para mejorar los resultados clínicos en cáncer gástrico y de la UGE. Nuestra hipótesis inicial era que la selección de los pacientes con buen riesgo
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genotipos mejorarían la tasa de respuesta para FOLFOX al 60%, un aumento del 17% sobre la tasa de respuesta de control histórico de 43% observado en pacientes no seleccionados genotipo . La tasa de respuesta observada en este estudio fue de 39,1% (9 PR de 23 pacientes evaluables para la respuesta tumoral, IC del 95%: 22.2 a la 59.2) para, no alcanzar el objetivo principal del estudio. Los sistemas operativos y PFS mediana de los tiempos de 11,3 y 6,2 meses en los pacientes con buen riesgo
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genotipos también fueron comparables a los reportados en poblaciones seleccionadas no genotipo (Figura 2). Aunque la tasa de respuesta observada no apoya la utilidad de los
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genotipificación como guía la selección del tratamiento, debe también tenerse en cuenta que los pacientes que participaron experimentaron una tasa de beneficio clínico muy prometedor del 95,7% (9 PR y 13 SD de los 23 pacientes), superiores a los reportados en la literatura [32] - [36]. La tasa de control de la enfermedad de alta en el presente estudio puede proporcionar la primera evidencia obtenida de forma prospectiva para la utilidad de
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genotipado para mejorar los resultados clínicos en pacientes con cáncer gástrico y de la UGE.
La aparente falta de mejora los resultados del tratamiento en pacientes con buen riesgo
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genotipos puede estar relacionado con el pequeño número de pacientes incluidos en el estudio actual, por lo tanto, que requiere una validación adicional de este enfoque en un ensayo clínico más grande. No obstante, conviene señalar que se observó una tasa de respuesta muy alentadora del 83,3% en los pacientes con los homocigotos
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* 2 /* 2 genotipo (5 de 6 pacientes experimentaron PR). Esta observación fue de un número muy pequeño de pacientes, pero sugiere que la mejora en los resultados clínicos en pacientes con cáncer gástrico y de la UGE puede requerir la selección de los pacientes con dos
TSER * 2
alelos. Alternativamente, los hallazgos actuales pueden estar relacionados con la presencia de múltiples factores genéticos /moleculares que contribuyen a la respuesta a la quimioterapia. Las estrategias que involucran a más de un huésped marcadores tumorales y probablemente tendrán más éxito en la orientación de la toma de decisiones terapéuticas. Actualmente no podemos descartar la posibilidad de que
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genotipos pueden tener valor pronóstico, independientemente de la terapia, en pacientes con cáncer gástrico y de la UGE como se informó anteriormente en pacientes con cáncer colorrectal [37], [38]. La consideración de los aspectos anteriormente mencionados, será importante en el diseño de futuros ensayos clínicos que se puede evaluar la selección del tratamiento multifactorial se acerca en un mayor número de pacientes.
Los resultados de otro estudio prospectivo con la selección de los pacientes sobre la base de
TSER
genotipos se han reportado recientemente en pacientes con cáncer rectal recibir quimiorradioterapia neoadyuvante (n = 135) [21]. En este estudio en particular, los pacientes con buen riesgo
TSER
genotipos (al menos un
TSER
alelo * 2) fueron tratados con quimiorradioterapia basada en 5-FU estándar. Los pacientes con buenos genotipos de riesgo tenían tasas más altas de downstaging y patológica respuesta completa que lo reportado en poblaciones no seleccionadas. Los pacientes con los genotipos de riesgo pobres TSER (que albergan ninguna
TSER
alelo * 2) fueron tratados con irinotecán, además de la quimiorradioterapia basada en 5-FU. Los pacientes en los grupos de riesgo pobres que reciben terapias adicionales también mostraron tasas más altas de downstaging y la respuesta patológica completa que los de la población no seleccionada. Este estudio [21] Sin embargo, no se refirió a si los pacientes en el grupo de riesgo pobres habrían tenido peores resultados clínicos si no hubieran recibido tratamiento con irinotecán adicional. Sin embargo, estos hallazgos apoyan sin duda la utilidad de esta estrategia única basada en el genotipo en la mejora de los resultados clínicos de los pacientes con cáncer rectal.
No hay mejoría en la tasa de respuesta global de este estudio eco de las inconsistencias en los resultados observados en estudios anteriores utilizando
TSER
genotipado en el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico y de esófago [6],. Menos de tasas de respuesta esperados en nuestro estudio actual, así como otros estudios retrospectivos se informó anteriormente puede explicarse por el efecto potencial de oxaliplatino en la expresión de TS tumoral. La sinergia clínica de la combinación de 5-FU con oxaliplatino está bien documentado y es clave para el éxito y el uso frecuente de esta combinación régimen [42] - [44]. Una razón de esta sinergia es inducida por oxaliplatino regulación a la baja de TS por mecanismos aún no explicadas [45], [46]. Si el oxaliplatino efectuada sobre la superficie tumoral regulación a la baja de TS o los cambios moleculares potenciales que influyen en la respuesta tumoral, ningún beneficio de pretratamiento
TSER
genotipado pueden haber sido oscurecida en nuestro estudio actual. Curiosamente, algunos
in vitro
estudios también indican que irinotecán también pueden disminuir las actividades de TS y los niveles de proteína en irinotecán pudo superar la resistencia a 5-FU en los tumores [47], [48]. Estas observaciones podrían ayudar a explicar los resultados favorables de respuesta en los pacientes de riesgo "pobre" que recibieron irinotecán en el Tan
et al
. estudio [21]. Sin embargo, nuestro estudio de diseño actual de un solo brazo (pacientes con la favorable
TSER
genotipos sólo) no nos permiten recoger los resultados del tratamiento para los pacientes con las desfavorables
TSER
genotipos. Nuestro diseño del estudio inicial era de hecho dos brazos (favorable vs desfavorables
TSER
genotipos). Sin embargo, los revisores en la sección de estudio de los NIH recomendó que se revisa nuestro estudio para ser de una sola armada para los pacientes con favorables
TSER
genotipos dado el número de pacientes y otros recursos disponibles. En los ensayos clínicos futuros, sería ciertamente interesante comparar de forma prospectiva los resultados del tratamiento de los pacientes con
TSER
genotipos favorables y desfavorables.
Análisis
retrospectivo de dos adicionales
TYMS
genotipos mostraron ninguna asociación significativa con la respuesta tumoral (Tabla 4). Para
TYMS
genes adicionales no analizados,
XRCC1 gratis (c.1196G & gt; A, rs25487) y
MDR1 gratis (c.3435C & gt; T, rs1045642) mostraron un potencial asociación a la respuesta tumoral (Tabla 4). Hemos realizado estos análisis basado en los hallazgos anteriores sobre la posible asociación entre estos genotipos y los resultados clínicos en pacientes con cáncer colorrectal tratados con FOLFOX [24], [29], [40]. Sin embargo, no se observó ninguna asociación fuerte entre los genotipos probados y la respuesta del tumor, excepto una tendencia reflexiva de las asociaciones potenciales para
XRCC1
y
MDR1
. resultados negativos similares se han registrado en los análisis retrospectivos de
TYMS
y no
TYMS
genotipos en relación con las respuestas tumorales histopatológicos en pacientes con cáncer gástrico y de esófago [39], [41], [49]. Curiosamente, los polimorfismos en
XRCC1
y
MDR1
se han asociado con resultados clínicos en cáncer gástrico y colorrectal [24], [50]. La investigación adicional en ensayos clínicos más grandes se justifica para determinar si nuestros actuales resultados son indicativos de la variación de impacto de los genotipos probados en diferentes tipos de tumores.
En resumen, nuestra estrategia para mejorar las tasas de respuesta en pacientes con cáncer gástrico y Gej por el pretratamiento
TSER
genotipado no tuvo éxito, pero incluso en el contexto de algunas limitaciones de nuestro estudio actual, la tasa de control de la enfermedad fue alta alentador. El futuro aplicabilidad de una única estrategia de polimorfismo para guiar la selección de terapia, aunque viable y atractiva, no parece dar resultados de impacto suficiente para ser aplicables en general. Nuestro enfoque puede ayudar en la selección de pacientes que requieren la intensificación de la quimioterapia para lograr resultados favorables mediante la adición de oxaliplatino o irinotecán y evitar la toxicidad de la quimioterapia en los que pueden tener un resultado favorable con 5-FU solo. La confluencia contemporánea de nuestra capacidad de cánceres objetivo molecularmente y el avance de nuestra capacidad para caracterizar a los pacientes y sus tipos de cáncer utilizando la genética molecular permitirá múltiples variables a ser consideradas y aplicadas a la mejora en el tratamiento del cáncer.
TYMS
estado polimorfismo no parece ser un factor de selección del tratamiento de singular importancia, pero puede ser un factor clave para los resultados favorables en un enfoque terapéutico basado genómicamente multivariable.
Apoyo a la Información
presentar S1. .
Apoyo Tablas
doi: 10.1371 /journal.pone.0107424.s001 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1. Lista de verificación
TENDENCIA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107424.s002 gratis (PDF)
Protocolo S1.
Protocolo de prueba gratis doi:. 10.1371 /journal.pone.0107424.s003 gratis (PDF)
Reconocimientos
La Universidad de Vanderbilt CHGR /CRC recursos sobre el ADN Core proporciona técnico asistencia para este trabajo.