Extracto
Se realizó un estudio de casos y controles de cáncer de riñón (987 casos y 1298 controles) en Europa central y oriental y analizó el ADN genómico de 319 etiquetado polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en 21 genes implicados en el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis mediante un Illumina Oligo piscina All (OPA). Se utilizó un método basado en el haplotipo (deslizamiento ventana de análisis de SNPs consecutivos) para identificar regiones cromosómicas de interés que se mantuvo significativa a una tasa de falso descubrimiento de un 10%. Posteriormente, las estimaciones de riesgo se generaron en las regiones con un alto nivel de señal y los SNPs mediante regresión logística no condicional de ajustar por edad, sexo y centro de estudios. Se identificaron tres regiones que contienen genes asociados con el cáncer renal: 1/5/4/12 caspasa (
CASP 1/5/4/12
), factor de crecimiento epidérmico (
EGFR
), y factor de crecimiento similar a la insulina de unión a proteínas 3 (
IGFBP3
). Hemos observado que los individuos con
CASP1 /5/4/12
haplotipo (área que abarca aguas arriba de
CASP1
través de exón 2 de
CASP5
) GGGCTCAGT se encuentran en mayor riesgo de insuficiencia renal cáncer en comparación con los individuos con el haplotipo más común (OR: 1,40 IC del 95%: 1,10 a 1,78, valor p = 0,007). Análisis de
EGFR
reveló tres señales fuertes dentro del intrón 1, en particular una región centrada alrededor de rs759158 con una p = 0,006 mundial (GGG: OR: 1,26 IC del 95%: 1.04-1.53 y ATG: OR: 1,55, IC del 95%: 1.14 a 2.11). Una región en
IGFBP3
también se asoció con un mayor riesgo (p = 0,04 mundial). Además, el número de estadísticamente significativa (valor de p & lt; 0,05) a las asociaciones de SNP observados dentro de estos tres genes fue mayor del que se esperaría por casualidad en un nivel de genes. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio para evaluar estos genes en relación con el cáncer renal y existe la necesidad de replicar y ampliar nuestros hallazgos. Las regiones específicas asociadas con el riesgo pueden tener especial relevancia para la función de genes y /o carcinogénesis. En conclusión, nuestra evaluación ha identificado variantes genéticas comunes en
CASP1
,
CASP5
,
EGFR
, y
IGFBP3 Windows que podría estar asociado con el cáncer renal
riesgo
Visto:. Dong LM, Brennan P, S Karami, Hung RJ, Menashe I, Berndt SI, et al. (2009) Un análisis del crecimiento, la diferenciación y la apoptosis genes con el riesgo de cáncer renal. PLoS ONE 4 (3): e4895. doi: 10.1371 /journal.pone.0004895
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Noviembre 2008; Aceptado: 19 Febrero 2009; Publicado: 24 Marzo, 2009
Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la declaración Creative Commons Public Domain que estipula que, una vez colocado en el dominio público, este trabajo puede ser libremente reproducido, distribuido, transmitirse, modificarse, construida sobre, o de otra forma utilizado por cualquier persona con cualquier objeto lícito
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por el Programa de Investigación Intramural de los Institutos nacionales de Salud, Instituto Nacional del cáncer, División de Epidemiología y Genética del Cáncer. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer renal es uno de los tipos de cáncer más comúnmente diagnosticado en hombres y mujeres en los Estados Unidos [1] y Europa del Este [2]. La incidencia de carcinoma de células renales (CCR), la neoplasia maligna más común de cáncer renal, se ha incrementado rápidamente en todo el mundo durante las últimas décadas [3], [4] con algunas de las tasas más altas se producen en Europa central y oriental [2], [5]. Sólo unos pocos factores de riesgo del estilo de vida bien establecidos han sido identificados: el tabaquismo, la obesidad, la hipertensión y la diabetes [6]. Un aumento del riesgo observado entre los que tienen una historia familiar de cáncer renal y la identificación de formas hereditarias de cáncer de riñón proporcionar justificación para evaluar la susceptibilidad genética de esta enfermedad, que no ha sido investigado a fondo [6].
La mecanismo por el cual una célula normal progresa a carcinoma habitualmente implica la interrupción de las vías moleculares críticos en el crecimiento celular, la diferenciación y el desarrollo [7]. Entre los pasos necesarios para el crecimiento de células tumorales y la supervivencia son la amplificación de señales de factores de crecimiento y la interrupción de las señales de la promoción de la muerte celular o apoptosis [8], [9]. Las alteraciones en los genes que participan en este tipo de vías son por lo tanto susceptibles de contribuir al riesgo de cáncer. Sobre la base de esta lógica, hemos identificado los genes implicados en el crecimiento y la diferenciación celular (
AKR1C3
,
EGF
,
EGFR
,
IGFBP3
,
IGFBP5
,
PPARg
,
TGFA
,
VCAM1
, y
VEGF
) y la apoptosis (
CASP1
,
CASP2
,
CASP3
,
CASP4
,
CASP5
,
CASP6
,
CASP7
,
CASP8
,
CASP9
,
CASP10
,
CASP12
, y
CASP14
, Tabla 1). Varios de estos genes se han asociado con el riesgo de cáncer en otros lugares [10], [11]; Sin embargo, se desconoce el papel de estos genes en el desarrollo de cáncer renal.
Dada la importancia de estas vías en la carcinogénesis y la falta de estudios que evaluaron la susceptibilidad genética y cáncer renal, evaluamos si los polimorfismos en estos 21 genes podrían alterar el riesgo de desarrollar cáncer renal en un gran estudio de casos y controles multi-centro con sede en Europa central y oriental. La hipótesis de que la variación común en los genes implicados en el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis puede aumentar la susceptibilidad genética al cáncer renal.
Métodos
Población de estudio
La Central y del Este Renal Europea cáncer (CEERC) el estudio es un estudio hospitalario de casos y controles de cáncer de riñón (1.097 casos y 1.555 controles) que se llevó a cabo en siete centros en Europa Oriental y central (Moscú, Rusia; Bucarest, Rumania; Lodz, Polonia, y Praga , Olomouc, Ceske Budejovice y Brno, República Checa). Los detalles del estudio se han descrito anteriormente [12]. Recién diagnosticado y confirmado histológicamente casos de cáncer renal (CIE-0-2 código C64) entre las edades de 20 y 79 años fueron reclutados a partir de agosto de 1999 hasta enero de 2003. personal médico entrenado revisó los registros médicos y se extrajo información sobre la fecha y el método de diagnóstico , clasificación histológica, localización del tumor, estadio y grado. estaba disponible para 917 casos de patología de datos. RCC se definió como los siguientes subtipos: de células claras, de células claras con características papilar de células claras, con sarcomatoide, el tipo papilar, que no papilar tipo I, tipo II papilar, cromófobo e híbridos subtipo (n = 848). cáncer renal de células claras se definió como los primeros tres subtipos de células claras (n = 760). controles elegibles fueron seleccionados entre los pacientes ingresados en el mismo hospital que los casos de enfermedades no relacionadas con el tabaquismo o trastornos genitourinarios (a excepción de la hiperplasia benigna de próstata) y fueron la frecuencia emparejados a los casos de la edad (a menos de 3 años), sexo y centro de estudios. Entre los controles, las condiciones de enfermedad asociados con la hospitalización fueron los siguientes: dermatológica obstétrica o perinatal (0,1%), infecciosas (1%), psiquiátricos (1%), endocrino (2%), hematológicas (3%), (3%) , lesión o envenenamiento (3%), genitourinario (hiperplasia benigna de próstata (4%), pulmonar (4%), ortopédica o reumatológicos (9%), cardiovasculares (10%), neurológicas (11%), oftalmológica o otológica (14 %), gastrointestinal (19%), y otra (16%). No enfermedad única formados por más de 20% del grupo de control. una porción de los controles también fueron reclutados para un estudio paralelo de cáncer de pulmón. Todo reclutado casos y los controles eran de raza blanca. Las tasas de respuesta en cada centro variaron de 90,0 a 98,6% de los casos y desde 90,3 a 96,1% para los controles.
Las entrevistas fueron realizadas por personal capacitado para recoger el estilo de vida y cuestionarios de frecuencia de alimentos estandarizados. Los datos se recogieron en las características demográficas, la educación, la exposición del humo de tabaco, consumo de alcohol, los hábitos alimentarios, la antropometría, la historia clínica, antecedentes familiares, y la historia ocupacional.
se recogieron muestras de sangre y se almacenaron a -80 ° C y se envían a la National Cancer Institute (NCI). ADN genómico fue extraído de toda la capa leucocitaria de la sangre por el método de fenol cloroformo estándar en el laboratorio NCI. Todos los sujetos de este estudio proporcionaron consentimiento informado por escrito. Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional (IRB) en el Instituto Nacional del Cáncer, la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC), y cada centro participante.
Genotipado
Se analizaron 319 de marcado de un solo polimorfismos de nucleótido (SNPs) en 21 genes implicados en el crecimiento celular, la diferenciación (
AKR1C3
,
EGFR
,
EGF
,
IGFBP3
,
IGFBP5
,
PPARg
,
TGFA
,
VCAM1
,
VEGF
) y la apoptosis (
CASP1
,
CASP5
,
CASP4
,
CASP12
,
CASP2
,
CASP3
,
CASP6
,
CASP7
,
CASP8
,
CASP10
,
CASP9
,
CASP14
) que la hipótesis podría aumentar el riesgo de RCC (Tabla 1). Dado que varios de los genes caspasa estaban ubicados relativamente cerca uno del otro, tagSNPs fueron elegidos para evaluar globalmente la variación en la región en lugar de sólo el gen (
CASP1 /5/4/12
y
CASP8 /10
). TagSNPs fueron seleccionados de entre las variantes comunes (frecuencias de alelos menores ≥ 5%) se encuentran en los caucásicos utilizando un método tagSNP [13] con un r
2 & gt; 0,80 para proporcionar una cobertura genómica alta. Además, se incluyeron importantes SNPs no sinónimas o aquellos con potencial importancia funcional. Todos los SNPs se presentan en la base de datos NCI SNP500Cancer (http://snp500cancer.nci.nih.gov) [14]. La genotipificación se llevó a cabo en en genotipado del NCI donde el personal fue cegado a la condición de caso /control y las muestras de control de calidad duplicado (5%) muestras intercaladas entre las placas. Todos los genotipos se realizó utilizando un Illumina GoldenGate ® Oligo piscina All ensayo (OPA), que fue diseñado utilizando la información de la secuenciación a disposición del público. Las frecuencias genotípicas entre los controles no mostraron ninguna desviación con respecto a la espera de Hardy-Weinberg proporciones (p & gt; 0,05). Todos los SNPs tenían una tasa de finalización de genotipado & gt; 98%, excepto para rs3770472 (96%). Las tasas de concordancia de control de calidad fueron & gt;. 97% para todos los SNPs a excepción de rs10885493 (92%), rs12416109 (92%), rs10752001 (94%), y rs13392762 (94%)
Replicación Estudio
El riñón estadounidense Cancer Study es un estudio de casos y controles de base poblacional realizado en Detroit y Chicago. Los casos eran residentes de las áreas de estudio, con edades entre 20 y 79 años que fueron diagnosticados recientemente con diagnóstico histológico de carcinoma de células renales (CIE-O2 C64.9) a partir de febrero de 2002 hasta enero de 2007. Los controles fueron agrupados frecuencia con los casos por el centro de estudios, la raza , la edad y el sexo. Controles de edades de 65 años o mayores fueron identificados a partir de los archivos de Medicare, y los cuales son menores de 65 años fueron identificados a partir de los registros de la División de Vehículos de Motor. fueron más de la muestra de casos y controles afroamericanos. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes, y se obtuvieron las aprobaciones IRB de todos los centros de estudio participantes.
Los participantes fueron entrevistados por entrevistadores entrenados para obtener información sobre los factores demográficos, uso de tabaco y alcohol, la dieta, la historia ocupacional, la altura y la historia de peso, antecedentes familiares de cáncer, la historia reproductiva de las mujeres, la historia clínica y el historial de medicamentos que incluye el uso de píldoras de dieta y antihipertensivos. Se entrevistó a un total de 1568 caucásicos (856 casos y 712 controles) y 884 afroamericanos (523 casos y 361 controles). De estos sujetos, 1109 casos y 1106 controles proporcionan ADN que se extrajo utilizando procedimientos estándar. estaba disponible para 966 casos y 977 controles con suficiente calidad y cantidad de ADN genotipo datos. Los sujetos fueron reclutados principalmente de la zona de Detroit (84%), y fueron similares en edad (76% & gt; 50 años). Y sexo (57% hombres) con los del estudio CEERC
de los 987 casos y 1298 controles que tenían datos de los estudios válidos y proporcionan ADN genómico, análisis se basaron en los 777 casos y 1035 controles de ADN que tenían la calidad adecuada y se genotipo con éxito en la plataforma de OPA en el estudio CEERC. Las asociaciones fueron evaluadas a través de varios métodos. p-valores globales se calculan utilizando el mínimo p-valor de la prueba de permutación [15]. Un método basado en el haplotipo denominado HaploWalk, realizado en Matlab, se utilizó para identificar regiones cromosómicas de interés mediante el examen de las asociaciones regionales en lugar de los efectos de un SNP individual. Para un gen con K SNPs, el procedimiento HaploWalk considera una ventana deslizante 3 SNP para cada SNP de SNP 2 a través de SNP K-1. Para dar cuenta de las múltiples pruebas a través de la
K
SNP, los
p-valores de K-2 gratis (uno para cada ventana) se ajustaron para comparaciones múltiples utilizando la tasa de falso descubrimiento (FDR) que controle las procedimiento de Benjamini y Hochberg [16]. Ventanas que permanecieron significativas a un nivel del 10% FDR fueron considerados para ser una región candidata de interés. Si las ventanas adyacentes fueron significativas, que se fusionaron en una sola región candidata de interés. Haplotipos en el bloque candidato A continuación, se reconstruyen y los efectos evaluados utilizando HaploStats (Versión 1.3.1) en R (versión 2.4.1). El haplotipo más común fue utilizado como grupo de referencia y haplotipos con frecuencias de menos del 1% se combinaron en una sola categoría para la prueba. Posteriormente, no ajustados y ajustados (edad, sexo, y el centro de estudios) odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) utilizando el modelo log-aditivo se generaron para las regiones con un alto nivel de señal.
La asociación entre los SNPs y el riesgo de cáncer renal se estimaron por regresión logística no condicional, ajustado por edad, sexo y centro de estudios. Los genotipos fueron evaluados mediante la codificación del alelo común homocigotos como el grupo de referencia y comparación por separado los genotipos de alelos heterocigotos y homocigotos raras para el grupo de referencia. pruebas lineales para las tendencias se llevaron a cabo mediante la inclusión de una variable codificada 0, 1, y 2 que corresponde al número de alelos raros. Asociaciones de SNPs se consideraron robusta si fueron significativas (basado en el valor de p de la prueba de tendencia) con un nivel de FDR de 20% o menos. Un FDR nivel más liberal fue elegido en esta etapa de análisis con el fin de guiarnos hacia SNPs que pueden ser de interés dentro de las regiones previamente identificadas de interés. ajuste FDR se basó en el número de SNPs dentro de cada región del gen. ajuste adicional para posibles factores de confusión (índice de masa corporal [IMC], hipertensión referida, y el tabaquismo) no dio lugar a cambios significativos de las estimaciones de riesgo y no se incluyeron en los análisis. Además, se investigó la interacción multiplicativa entre los SNPs y la edad, el sexo y el IMC, mediante la prueba de razón de verosimilitud para comparar el ajuste de los modelos con y sin términos de interacción. La heterogeneidad de las frecuencias genotípicas entre los países se evaluó mediante la prueba de razón de verosimilitud para comparar el ajuste de los modelos con y sin términos de interacción, pero no se encontró ninguna evidencia de heterogeneidad. Los análisis se realizaron utilizando SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
Una gran proporción de la población estudiada fue de la República Checa, con una proporción ligeramente mayor entre los casos ( Tabla 2). Los controles eran más propensos a ser hombres, pero fueron similares a los casos en la distribución por edades. Los casos eran más propensos que los controles de tener un IMC más alto, tienen una historia familiar de cáncer, hipertensión e informar.
Los resultados de las pruebas globales basadas en los genes de la asociación se incluyen en la Tabla 1. Entre los resultados de la mínima prueba de valor p,
CASP1 /5/4/12
,
CASP14
, y
IGFBP3
eran las regiones de genes más prometedores, pero no fueron significativos después del ajuste de multiplicidad (número total de SNPs) sobre todo el gen (Tabla 1). Sin embargo,
CASP1 /5/4/12
,
EGFR
, y
IGFBP3
tuvo un mayor número de SNPs significativas (p-valor para la tendencia & lt; 0,05) que uno esperaría ver por casualidad. Además, con un método de ventana deslizante haplotipo basada, hemos identificado los mismos genes con regiones que estaban asociados con el riesgo de cáncer renal en un nivel & lt; 10% FDR:
CASP1 /5/4/12,
EGFR
,
IGFBP3
, y
VCAM1 gratis (Figuras S1, S2, S3).
se ha detectado un interesante región que se extiende sobre la zona de aguas arriba de
CASP1
través de exón 2 de
CASP5 gratis (Figura S1). En esta región, los individuos con un determinado haplotipo GGGCTCAGT variante (OR: CI 1,40, 95%: 1.10-1.78) tenían un 1,4 veces mayor riesgo de cáncer renal en comparación con los que tienen el haplotipo más común (Tabla 3). Concordante con el análisis de haplotipos, varias variantes individuales dentro de este haplotipo también tenían asociaciones nominales estadísticamente significativas con el riesgo de cáncer renal (Tabla 4). Después de aplicar el ajuste FDR, cuatro
CASP1
y
CASP5
SNPs (rs1785883, rs568910, rs492859 y rs507879) se consideraron significativas a un nivel & lt FDR; 20%. La asociación más fuerte entre los SNPs rs507879 era (Thr90Ala), que se encuentra en el exón 2 de
CASP5
. Los OR (IC 95%) para heterocigotos y homocigotos los genotipos raros en comparación con los genotipos homocigotos comunes fueron 1,29 (1,03-1,60) y 1,39 (1,07 a 1,82; valor de p para la tendencia = 0,01), respectivamente. El valor de p OR y del haplotipo variante específica eran más fuertes que las asociaciones (p-valor para la tendencia) observados por cualquiera de los SNPs en esta región, lo que sugiere que la variante causal dentro de este haplotipo puede no haberse determinado el genotipo.
Hemos tenido la oportunidad de realizar una replicación rápida de nuestro hallazgo más significativo estadísticamente,
CASP5
SNP rs507879 en el riñón población estadounidense Cancer Study (Tabla 5). Aunque los resultados de la Kidney Cancer Study estadounidense no fueron estadísticamente significativas, las estimaciones puntuales estaban en la misma dirección que los del estudio CEERC. se observó para aquellos con al menos una copia del alelo raro de rs507879 entre los participantes de raza blanca: Una estimación combinada de 1,22 (IC del 95% 1,04 a 1,42). Una estimación combinada que incluye tanto los caucásicos y afroamericanos de ambos estudios no fue notablemente diferente de la estimación restringida a los caucásicos (OR: 1,22, IC del 95%: 1,05 a 1,41; Tabla 5).
deslizando ventana de análisis sobre
EGFR
reveló tres señales dentro del intrón 1 (Figura S2). En particular, dos haplotipos se centraron en rs759158 (región 3) se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de riñón (GGG: O: CI 1,26, 95%: 1,04 a 1,53 y ATG: O: CI 1,55, 95%: 01.14 a 02.11; Tabla 3) en comparación con el haplotipo común. En el segundo
EGFR
región, variante haplotipo TGA se asoció con un mayor riesgo de cáncer renal en comparación con el haplotipo común (OR: CI 1,32, 95%: 1,02-1,70). Las asociaciones entre tres de los SNPs en estos
EGFR
haplotipos (rs11238349, rs6954351, rs7796139 y) eran nominalmente estadísticamente significativa, pero con niveles de FDR & lt; 30% (Tabla 4). Los dos rs6954351 y rs7796139 SNP parecen ser responsables de las asociaciones en sus respectivas regiones; Sin embargo, estas asociaciones no parecen haber efectos totalmente independientes como el SNP se correlaciona moderadamente (r
2 = 0,47). Se evaluó además la señal fuerte en
EGFR
mediante la integración de las segunda y tercera regiones para formar un haplotipo que abarca siete SNPs en el intrón 1 (Tabla S2). Entre los haplotipos comunes, las estimaciones del efecto de los haplotipos que contiene GGG GTG o parecen estar siempre por encima de 1,0. Es interesante observar que entre los haplotipos comunes en la región integrada, la variante haplotipo TGA de la segunda región está presente sólo con cualquiera GGG haplotipo variante o GTG, los haplotipos estadísticamente significativas de la tercera región. Esto sugiere que los dos conjuntos de haplotipos pueden reflejar la misma señal. Se observó un fuerte efecto de haplotipos para la variante haplotipo TGA-A-GGG, con una OR de 1,84 (IC del 95%: 1,25 a 2,71) y un valor de p de 0,002. Este efecto fue más fuerte que los observados para las regiones individuales y refuerza la idea de que estas dos regiones están relacionados. Una segunda variante de haplotipos en la región integrada también fue estadísticamente significativa (OR: 1,60; IC del 95%: 1,09 a 2,37)., Pero no hemos podido determinar que conducía esta asociación
En
IGFBP3
, a través de una amplia región del gen se consideró digno de mención el uso de un análisis de ventana deslizante (Figura S3). Dos regiones se definieron mediante la evaluación de desequilibrio de ligamiento a través de la zona identificada. La segunda región, que abarca la zona de exón 5 a 3 'aguas abajo de
IGFBP3
, se asoció con un p-valor global de 0,04. Entre los haplotipos en esta región, la variante haplotipo AGC (OR: 1,27; IC del 95%: 1,06 a 1,54) y TAT (OR: 1,62; IC del 95%: 1,05 a 2,51) se asociaron con un mayor riesgo de cáncer renal (Tabla 3). Entre SNPs en el haplotipo, rs6670 se asoció significativamente con el riesgo de cáncer renal en un nivel & lt FDR; 20%. Se ha observado una asociación positiva entre el riesgo de cáncer renal entre los sujetos que tenían al menos una copia del alelo poco frecuente, con una OR de 1,27 (IC del 95%: 1,04 a 1,56). La asociación de haplotipos AGC, que contiene el alelo raro para rs6670, fue ligeramente más fuerte que el efecto observado para el SNP individual y parece estar impulsada principalmente por rs6670. La variante causal de TAT haplotipo, sin embargo, no es evidente, lo que sugiere que la variante causal no se genotipo en este estudio.
VCAM1
, un haplotipo variante centrado en rs3917010 también se asoció con un aumento del riesgo de cáncer renal (CAT OR: 1,25, IC del 95%: 1,01 a 1,54; Tabla 3). Sin embargo, ninguno de los
VCAM1
SNPs se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer renal después del ajuste FDR. Aunque se observó una asociación estadísticamente significativa, esta asociación podría ser falsa ya que los efectos observados para el haplotipo no son concordantes con las asociaciones de SNP individuales dentro de este haplotipo (Tabla S1).
Los resultados de los análisis individuales de todos los SNPs se pueden encontrar en la Tabla Suplementaria S1. No hay interacciones estadísticamente significativas entre los SNPs estadísticamente significativas y modificadores de potencial de efecto (edad, sexo e IMC) se detectaron (datos no mostrados). Los análisis de sensibilidad adicionales restringido a RCC (n = 627 casos) y CCR de células claras (n = 564 casos) no cambió significativamente a cualquiera de las asociaciones detectadas anteriormente (datos no mostrados).
Discusión
en este estudio, se realizó un análisis exploratorio de 319 SNPs en o alrededor de 21 genes implicados en el crecimiento celular /diferenciación y apoptosis vías en relación con el riesgo de cáncer renal. Se identificaron dos haplotipos y SNP en
CASP1 /5/4/12
,
EGFR
, y
IGFBP3
que se asociaron de forma estadísticamente significativa con el riesgo de cáncer renal. Las asociaciones entre SNPs en los otros genes de crecimiento celular investigado /diferenciación y apoptosis vía eran débiles y menos prometedor.
Hay pruebas sólidas que apoyen la importancia biológica de las variantes genéticas en
EGFR
y
IGFBP3
y el riesgo de cáncer renal.
EGFR
codifica para un receptor de factor de crecimiento transmembrana que juega un papel crítico en la vía de transducción de señales que regula la proliferación celular, la diferenciación y la supervivencia [17], [18]. Un estudio reciente ha propuesto un papel adicional para EGFR de interactuar con y estabilizar el cotransportador de sodio /glucosa 1 (SGLT1), contribuyendo así a mantener los niveles de glucosa en entornos intracelulares bajos de glucosa extracelular y prevenir la muerte celular que se produzcan [19]. Esto es especialmente relevante para el cáncer renal, ya que ambos EGFR y SGLT1 se expresan en el riñón, donde la absorción de glucosa es importante [20]. metabolismo de la glucosa alterada es una de las principales hipótesis pensado para explicar la asociación entre la diabetes y el cáncer renal. Hasta ahora, la mayoría de los estudios se han centrado en la evaluación de
EGFR
en relación con la progresión del cáncer y específica el tratamiento [21], [22]. Es interesante observar que el primer intrón del
EGFR
(& gt; 120 kb) ha sido implicado como un importante zona de regulación de [21], [23]. Un altamente polimórficos (CA)
n repetir en el intrón 1 de
EGFR
, aproximadamente 1,5 kb aguas abajo del exón 1, se ha asociado con una disminución de
EGFR
transcripción en varios estudios [24] , [25]. Este microsatélites parece estar en desequilibrio de ligamiento con varios SNPs de función desconocida en la región promotora de este gen, así como [26]. Una de estas variantes (rs759171) también se genotipo en este estudio, pero no se asocia con el riesgo de cáncer renal (cuadro complementario S1). En este estudio, tres SNP (rs11238349, rs6954351, rs7796139 y) de intrón 1 de
EGFR
e identificado a través de nuestra pantalla inicial se asociaron de forma estadísticamente significativa con el riesgo de cáncer renal. Entre estos tres SNPs, rs6954351 y rs7796139 solamente se correlacionaron moderadamente (r
2 = 0,47) entre sí. Los análisis posteriores sugieren que tal vez un haplotipo que incluye estos dos SNPs pueden estar manejando las asociaciones que se encuentran en esta región. El mecanismo a través del cual estos SNPs intrónicas (o variantes en desequilibrio de unión con estos SNPs) pueden afectar el riesgo de cáncer renal es desconocida, pero lo hacen residir dentro de una región funcionalmente relevante de
EGFR
que se ha asociado con una disminución de la transcripción y EGFR la expresión de proteínas en los seres humanos.
al igual que en nuestros hallazgos para
EGFR
, el
IGFBP3
regiones asociadas con el riesgo modificado parece ser funcionalmente importante en el cáncer.
IGFBP3
codifica para la proteína 3 de unión a IGF-y es el portador primario de IGF-1 circulante. Una reducción en la cantidad de IGFBP3 resultados disponibles en un aumento de los niveles de IGF-1, un factor asociado con el crecimiento, la proliferación, y un riesgo elevado de varios tipos de cáncer [27], [28]. Independiente de IGF-1, IGFBP3 También se ha demostrado que afectan a la proliferación celular y la apoptosis a través de sus interacciones con varias vías de señalización [29], [30]. En relación con el cáncer renal, los estudios experimentales han demostrado que
IGFBP3
expresión se incrementa entre ambos tumores renales de células claras y líneas celulares de cáncer renal [31], [32]. La región promotora de
IGFBP3
También se ha observado que se hypermethylated frecuentemente en los tumores de células renales primarias, pero unmethhylated entre las células normales [33]. Se observó un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer renal con rs6670 ubicadas en la región no traducida 3 '(UTR) de
IGFBP3
. Variantes en el 3'UTR podrían estar involucrados en la estabilidad y la expresión de ARNm [34].
variación IGFBP3
se ha evaluado con varios otros tipos de cáncer [35], pero este es el primer estudio para evaluar SNPs en relación con el cáncer renal. En los estudios de asociación, SNPs en
IGFBP3 Opiniones y genes relacionados con IGF (
IGF-1 | y
IGFBP1
) se han relacionado con circulantes de IGF-1 y IGFBP-3 niveles [ ,,,0],36], [37].
IGFBP3
SNP rs6670 (alelo A) no se asoció directamente con los niveles de IGFBP-3, pero se asoció débilmente con una tendencia a la disminución en la circulación de los niveles de IGF-1 [36]. Esto no es totalmente coherente con la asociación positiva que hemos observado con cáncer renal en nuestro estudio, pero sugiere que se necesitan más estudios para aclarar las asociaciones observadas.
CASP1
,
CASP4
,
CASP5
y
CASP12
pertenecen a una subfamilia de la caspasa llamado las caspasas inflamatorias, que están implicados en la maduración de las citoquinas inflamatorias (IL-1 e IL-18), además de su papel en las vías de apoptosis [9], [38], [39]. A pesar de su participación en dos vías cancerígenos clave, la inflamación y apoptosis, pocos informes publicados han evaluado la variación genética en estos cuatro genes de caspasas en relación con el cáncer. En nuestro estudio, tres
CASP1 /5/4/12
SNP (rs568910, rs492859, rs507879) se asociaron con un mayor riesgo de cáncer renal, mientras que un SNP (rs1785883) se asoció con un menor riesgo. Los cuatro SNPs se correlacionaron débilmente entre sí (r
2 & lt; 0,5), a excepción de rs492859 y rs568910 que fueron fuertemente correlacionada (r
2 = 0,99) dentro de nuestros datos. Se observó que la asociación de los SNP más fuerte con el cáncer renal con rs507879, que se encuentra en el exón 2 de
CASP5
y resulta en una sustitución de ácido mutación sin sentido y amino (Thr90Ala). La función de este particular, el exón 2 SNP no está clara y se prevé que sea una mutación benigna por PolyPhen. Sin embargo, una mutación somática común en el exón 2 también ha sido identificado en leucemias y, gástrico, de colon, y cánceres de pulmón, pero aún no se ha examinado en los tumores renales [40] - [43]. Una mutación somática en una repetición de mononucleótidos (A)
10 en el exón 2 produce un cambio en el marco de lectura durante la transcripción resulta en una parada prematura y una proteína truncada. Esto sugiere que esta región en
CASP5
puede ser particularmente importante para la carcinogénesis.
Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio para evaluar los SNPs en todos menos dos de estos genes de crecimiento /diferenciación y apoptosis en relación con el cáncer renal. El enfoque principal hasta ahora en el ámbito de la susceptibilidad al cáncer renal ha sido de variantes genéticas en los genes del metabolismo de xenobióticos [12], [44] y la enfermedad de von Hippel-Lindau (
BVS
) de genes, lo que conduce a un mayor riesgo de la forma hereditaria de cáncer renal [45], sólo tres pequeños estudios han evaluado variantes en
PPARg
y
VEGF
en relación con el cáncer renal. Smith et al. (N = 40 casos) observaron que el alelo raro de la
PPARg
polimorfismo P12A (rs1801282) fue insuficientemente representadas entre los pacientes con CCR en comparación con los controles, con una OR de 0,28 para la tendencia (0,08-1,01) [46]. Este hallazgo es consistente con los resultados de nuestro análisis (OR de tendencia: 0,80; IC del 95%: 0,67 a 0,96), pero este SNP no se consideró estadísticamente significativa después del ajuste FDR. Kawai et al. (N = 213 casos) [47] observó una débil asociación entre tres
VEGF
polimorfismos de promotor (rs1570360, rs2010963, rs699947) y la progresión del cáncer renal y el pronóstico; y Abe et al. (N = 145 casos) [48] observó una asociación significativa entre los tres
VEGF polimorfismos
3'UTR (número identificador C702T -dbSNP es desconocida, rs3025039, rs10434) y el riesgo de cáncer renal en poblaciones japonesas. Tres de estos SNPs se genotipo en nuestro estudio (rs2010963, rs699947, rs3025039), pero sólo rs699947 SNP demostraron una asociación débil pero significativa con el riesgo de cáncer renal. Nuestro análisis de
VEGF
reveló un único nominalmente importantes SNP en la región promotora (rs833058; Suplementario Tabla S1) que se correlaciona con rs699947 (r
2 = 0,65)
Una fuerza.