Extracto
Aplicaciones
Se ha sugerido que la deficiencia de selenio es un factor de riesgo para varios tipos de cáncer. Se realizó un estudio de casos y controles en Szczecin, una región del noroeste de Polonia, en 95 casos de cáncer de pulmón, 113 casos de cáncer de laringe y los correspondientes controles sanos.
Métodos
Se midió el suero nivel de selenio y genotipos establecidos para cuatro variantes en cuatro genes selenoprotein (
GPX1
,
GPX4
,
TXNRD2
y
Sep15
). Los niveles de selenio en los casos se midieron después del diagnóstico, pero antes del tratamiento. Se calcularon las probabilidades de ser diagnosticados con cáncer de pulmón o cáncer de laringe, condicionada a nivel de selenio y el genotipo.
Resultados
Entre los casos de cáncer de pulmón, la media del nivel de selenio fue 63,2 g /l, en comparación con un nivel medio de 74,6 mg /l para sus controles emparejados (p & lt; 0,0001). Entre los casos de cáncer de laringe, la media del nivel de selenio fue 64,8 g /l, en comparación con un nivel medio de 77,1 mg /l para sus controles emparejados (p & lt; 0,0001). En comparación con un valor de selenio en suero por debajo de 60 g /l, un nivel de selenio por encima de 80 g /l se asoció con un odds ratio de 0,10 (IC del 95% 0,03 a 0,34; p = 0,0002) para el cáncer de pulmón y de 0,23 (95% CI 0 . 09 a 0,56; p = 0,001) para el cáncer de laringe. En el análisis de cuatro genes selenoprotein encontramos una modesta evidencia de asociación de la variante genética en
GPX1 Vaya con el riesgo de cáncer de pulmón y de laringe.
Conclusión
Un nivel por debajo de selenio 60 mg /l se asocia con un alto riesgo tanto de cáncer de pulmón y de laringe
Visto:. Jaworska K, S Gupta, Durda K, Muszyńska M, G Sukiennicki, Jaworowska e, et al. (2013) un bajo nivel de selenio se asocia con cáncer de pulmón y de laringe. PLoS ONE 8 (3): e59051. doi: 10.1371 /journal.pone.0059051
Editor: Olga Y. Gorlova, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 20 Septiembre, 2012; Aceptado 11 de febrero de 2013; Publicado: 13 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Jaworska et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este proyecto co-financiado se realizó dentro del programa internacional de doctorados (MPD) de la Fundación para la Ciencia de Polonia, de la Unión Europea, el Fondo de Desarrollo regional. Este estudio fue apoyado por el Centro Nacional para la Ciencia (NCN) subvención UMO-2011/03 /N /NZ2 /01539. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. No existen relaciones financieras o de otro tipo que puedan dar lugar a un conflicto de intereses
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El selenio es un oligoelemento que es un componente esencial de varios de los principales vías metabólicas, incluyendo el sistema de defensa antioxidante y el sistema inmunológico [1], [2]. la ingesta de selenio varía, en gran parte sobre la base del contenido de selenio de los alimentos. El nivel de selenio media de la población varía considerablemente entre los países, con los países del este de Europa en que tienen niveles generales que son mucho más bajos que los de Canadá y los Estados Unidos [1]. Varios estudios epidemiológicos han sugerido asociaciones inversa entre el nivel de selenio en suero y un número de diferentes tipos de cáncer, pero los resultados han sido inconsistentes [3], [4]. Los datos para un efecto protector contra el cáncer de pulmón se encuentran entre los más convincentes [3] - [10]. Para muchos estudios, el riesgo de cáncer disminuye con el aumento de nivel de selenio en suero, pero los resultados de muchos otros estudios son negativos y no está claro si la curva de dosis-respuesta es lineal. En América del Norte, donde significa niveles de selenio están en el rango de 120 ug /l - puede haber menos beneficio potencial para la suplementación de selenio que en los países donde el nivel medio es baja. El beneficio quimiopreventivo de selenio puede diferir entre los individuos y la misma dosis puede no ser óptima para todos. En ensayos de suplementación, las diferencias en el nivel básico de selenio de los pacientes o en la forma química utilizada como un suplemento de selenio (por ejemplo, orgánico o inorgánico) también pueden ser importantes.
Algunos de la discrepancia en los estudios de asociación podría ser explicable en parte por la influencia de los factores genéticos. Rayman sugiere que las variantes genéticas en selenoproteins pueden ser relevantes [1]. El selenio se incorpora como selenocisteína en el sitio activo de una serie de proteínas (selenoproteins) [11], [12]. En los seres humanos hay 25 conocidos selenoproteins, incluidos cuatro diferentes peroxidasas de glutatión (
GPX1
,
GPX2
,
GPX3
,
GPX4
) y dos tiorredoxina reductasa (
TXNRD1
,
TXNRD2
), pero la función de muchos otros es desconocido [11], [12]. Selenoproteínas están involucrados en diferentes procesos biológicos, que van desde la síntesis de ADN a la protección contra el estrés oxidativo. El último se supone que es el probable vínculo con el riesgo de cáncer; cáncer es decir, asociada con la deficiencia de selenio se puede atribuir a un aumento del estrés oxidativo y alteraciones en la señalización redox por deterioro selenoprotein. Hasta la fecha, hay poca información disponible sobre el grado de variabilidad genética en las selenoproteínas dentro de las poblaciones y el posible impacto de determinadas variantes genéticas de las selenoproteínas en el riesgo de cáncer. En el presente estudio, hemos tratado de identificar variantes genéticas comunes entre los seis selenoproteínas en la población polaca y evaluar si estas variantes se asociaron con el riesgo de cáncer de pulmón y de laringe. Nos preguntamos también en qué medida la variación en el nivel sérico de selenio contribuido a los riesgos de pulmón y cáncer de laringe en Polonia.
Materiales y Métodos
Los participantes del estudio
El cáncer de pulmón casos consistieron en 95 pacientes consecutivos con resección de tumores de pulmón en nuestro centro entre agosto de 2009 y enero de 2011. Los pacientes con cáncer de laringe consistieron en 113 pacientes consecutivos tratados por cáncer de laringe diagnosticado en nuestro centro entre julio de 2009 y enero de 2011. Los pacientes no eran elegibles para ser casos si fueron diagnosticados con cualquier malignidad en el pasado. Los pacientes que fueron tratados por cáncer antes de la toma de muestras de sangre también fueron elegibles.
Los controles fueron parte de un estudio basado en la población de los 1,3 millones de habitantes de Pomerania Occidental diseñados para identificar agregaciones familiares de cáncer realizado por nuestro centro. Para estimación del nivel de selenio para cada caso, se seleccionó un control. Los controles fueron pareados a los casos con respecto al año de nacimiento (+/- 3 años), el sexo, el número total de pulmón o cáncer de laringe entre los familiares de primer grado, el número total de cánceres entre los familiares de primer grado, y el tabaquismo (paquetes-año) . Era posible encontrar un adecuado control de 86 de los 95 casos de cáncer de pulmón y el 87 de los casos de cáncer de laringe 113. Para la estimación de los polimorfismos genéticos en los genes selenoprotein cada uno de los cáncer de pulmón y 95 113 casos de cáncer de laringe se corresponde con 2 controles sanos. Congruentes incluidos el año de nacimiento (+/- 3 años), sexo y tabaquismo (paquetes-año). sin cáncer individuos de control que cumplan coinciden con los criterios se identificaron mediante una revisión de los registros del estudio basado en la población y se les invita a una entrevista y Donación de Sangre.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Médica de Pomerania Szczecin, Polonia y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
Medición del Nivel de selenio
concentración de selenio en el plasma sanguíneo se determinó en el 86 por cáncer de pulmón y de laringe 87 pares de cáncer utilizando un horno de grafito espectrometría de absorción atómica ( GFAAS). Las medidas se validaron utilizando material de referencia (liofilizado muestras de suero de referencia humanos de Serenoform ™ de Nycomed Pharma AS, Oslo, Noruega). Por cada cuatro muestras, se midió una muestra de referencia para mantener un control constante de la calidad de las mediciones. Los casos y controles fueron probados de forma alterna. La deriva media fue utilizado como un valor de corrección para las muestras, mientras que una deriva medido mayor que 5% del material de referencia causado el dispositivo para ser re-calibrado y las muestras anteriores para volver a medir. Durante 30 individuos seleccionados al azar, la medición se realizó de selenio en plasma y suero. No se observaron diferencias en el nivel de selenio en función del tipo de material biológico estudiado
La secuenciación de selenoprotein genes
Como paso inicial, hemos tratado de identificar variantes genéticas comunes en seis genes selenoprotein:.
GPX1
,
GXP2
,
GXP3
,
GPX4
,
TXNRD1
y
TXNRD2
. Todos los exones y las regiones flanqueantes fueron secuenciados en 50 individuos no relacionados polacas. Se identificaron 35 variantes de secuencia distinta de los seis genes. Tres de ellos tenían un alelo menor frecuencia superior al 20% y fueron seleccionados para estudio adicional (rs1050450 en
GPX1
, rs713041 en
GPX4 Opiniones y rs1139793 en
TXNRD2
) . Otra variante (rs5845 en
Sep15
) se ha informado anteriormente en asociación con el cáncer [13], [14] y fue también seleccionada para el estudio adicional. Entonces diseñamos los ensayos en tiempo real-PCR para cada una de las cuatro variantes candidatos. La reacción Realtime-PCR se llevó a cabo con un LightCycler® 480 (Real-Time PCR System Roche Diagnostics). Cada variante define un heterocigoto y dos genotipos homocigotos. Esto nos permitió determinar los genotipos de los 208 casos y 416 controles emparejados utilizando estos ensayos.
Estadísticas
Los niveles medios de selenio se compararon los casos y controles utilizando la prueba t de Student. Las asociaciones entre los diferentes niveles categóricos de selenio y estado de la enfermedad se evaluaron mediante la estimación de la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) mediante regresión logística condicional para los pares coincidentes. Para estos cálculos, los individuos fueron asignados a una de cuatro categorías, en base a la distribución de los niveles de selenio en los grupos de prueba, que corresponde aproximadamente a cuartiles. La odds ratio se construyó en lo que respecta a la categoría de referencia, que fue el nivel más bajo. Cada una de las cuatro variantes ensayadas se asoció con tres genotipos. Las razones de probabilidad para los dos genotipos menos frecuentes, se generaron utilizando el genotipo más común como grupo de referencia. Las muestras con genotipo faltante en cualquiera de las cuatro variantes ensayadas fueron excluidos del análisis.
Resultados
Para los sujetos, tanto en el cáncer de pulmón y cáncer de laringe sub-estudios, los casos y los controles eran bien -matched por edad, sexo y tabaquismo historias (Tablas 1 y 2). Entre los controles (ambos subgrupos combinados) el nivel medio de selenio en suero fue de 75,2 mg /l para los hombres y 76,8 fue mg /l para las mujeres. La media del nivel de selenio en suero fue de 73,3 mg /l entre los fumadores actuales, fue de 75,4 mg /l pasado entre los fumadores y era 81,4 g /l entre los no fumadores. Entre los casos, el nivel medio de selenio en suero fue de 61,7 mg /l entre los fumadores actuales, fue de 64.1 mg /l pasado entre los fumadores y era 62,9 g /l entre los no fumadores.
Entre el cáncer de pulmón casos, la media del nivel de selenio fue 63,2 g /l en comparación con un nivel medio de 74,6 mg /l para sus controles emparejados (p & lt; 0,0001). En comparación con un valor de selenio en suero en la categoría más baja (≤60 mg /l) un nivel de selenio en la categoría más alta (& gt; 80 mg /l) se asoció con una reducción del riesgo del 90% (OR 0,10; IC del 95%: 0,03 a 0,34; p = 0,0002) para el cáncer de pulmón (Tabla 3) guía empresas
Entre los casos de cáncer de laringe, la media del nivel de selenio fue 64,8 g /l, en comparación con un nivel medio de 77,1 mg /l para su. controles emparejados (p & lt; 0,0001). En comparación con un valor de selenio en suero en la categoría más baja (≤60 mg /l) un nivel de selenio en la categoría más alta (& gt; 80 mg /l) se asoció con una reducción del riesgo del 77% (OR 0,23; IC del 95%: 0,09 a 0,56; p = 0,001) para el cáncer de laringe (Tabla 4)
en cuatro selenoproteins estudiamos aquí hemos encontrado un modesto asociaciones de rs1050450 en
GPX1
con el riesgo de pulmón y de laringe cáncer.. (Tablas 5 y 6).
Discusión
En nuestro estudio, hemos tratado de ver si las diferencias sistémicas en los niveles de selenio se producen en personas con cáncer de pulmón y de laringe y saludable controles en el noroeste de Polonia. Para ambos tipos de cáncer, el riesgo de cáncer disminuye con el aumento de los niveles de selenio en circulación y la curva de dosis-respuesta apareció lineal. No hubo evidencia de que había un umbral por encima del cual se interrumpió o se invierte la asociación con el selenio en suero. El nivel de selenio media en el control de la población polaca era 75,8 g /l. Sólo el 21% (18/86) de los casos de cáncer de pulmón y el 28% (24/87) de los casos de cáncer de laringe exhibieron un nivel igual o por encima de esta media de control. En comparación con los individuos en la categoría de 70 g /l a 80 g /l, los que tienen un nivel por debajo de 60 mg /l eran en aproximadamente diez veces mayor riesgo de cáncer de pulmón y un máximo de tres veces más riesgo de cáncer de laringe.
la media del nivel de selenio en los controles fue inferior a la óptima según el nivel propuesto de 120 mg /l para que sea óptimo para la expresión selenoproteína adecuada y la actividad [1]. En nuestro estudio, sólo uno de control (y ninguno de los casos) tenían un nivel que excede 120 g /l.
Varios estudios de casos y controles y de cohortes han llevado a cabo hasta la fecha para evaluar la influencia de selenio en los pulmones el riesgo de cáncer. Algunos de estos estudios sugieren que el selenio puede tener un efecto protector contra el cáncer de pulmón [15] - [18]. Sin embargo, otros estudios no han podido confirmar esta observación, ya sea mostrando ninguna asociación [19] - [23] o un efecto adverso [24], [25] de un mayor nivel de selenio en la incidencia de cáncer de pulmón. Estos estudios difieren en el diseño del estudio (población o de casos y controles, con o sin suplementación de selenio), el nivel de selenio en la población de referencia de baja o alta, métodos de medición de selenio (ingesta dietética, uñas de los pies o el nivel en suero) y la duración del seguimiento hasta período. Un meta-análisis de 16 estudios sobre el selenio y el cáncer de pulmón mostró el agrupada RR 0,74 (IC del 95%: 0,57 a 0,97) para los sujetos con exposiciones más altos de selenio. El efecto protector fue mayor para los estudios de las zonas con menor nivel de selenio línea de base media (RR 0,72) que los de las zonas con mayor nivel de selenio promedio (RR 0,86) [26]. La posibilidad de que el efecto protector del selenio puede estar limitada a individuos con un bajo nivel de línea de base se apoya en el estudio NPC [8], [9]. En el estudio de la APN, los sujetos americanos fueron asignados al azar para recibir ya sea el selenio 200 mg /día frente a placebo [8]. Después de 7,9 años de seguimiento, el odds ratio para el cáncer de pulmón incidente fue de 0,70 (95%: 0,40 a 1,21; p = 0,18). Cabe destacar que el beneficio se limita a individuos con selenio plasma bajo la línea de base (& lt; 106 g /l). En este subgrupo de la asociación con la administración de suplementos de selenio (IC del 95%: 0,18 a 0,96) 0,42. De interés, en este punto de corte, el 96% (166/173) de los controles polacas caería en esta categoría. En el ensayo SELECT recientemente publicado [27], no hay ningún beneficio para los hombres asignados al azar a 200 mg de selenio /l frente placebo en términos de los cánceres de pulmón incidente (HR 1,12; 95% IC: 0,73 a 1,72). Sin embargo, en ese estudio, el nivel de selenio basal media fue de 137 mg /l y los datos no se subdividieron por el selenio en suero.
Existen varias limitaciones a nuestro estudio. Tal vez la limitación más importante de nuestro estudio de casos y controles es que las mediciones de selenio para casos se hicieron después del diagnóstico de cáncer de pulmón o de laringe, pero antes de la terapia. Se ha informado de que la lesión aguda y crónica y las infecciones alteran concentración de variedad de micronutrientes [28], [29]. Como en este estudio, la concentración de selenio en pacientes con cáncer se midió después de que se diagnostican, es posible que el bajo nivel de selenio detectado podría ser una consecuencia de su enfermedad. Si este fuera el caso, entonces un nivel de selenio baja sería un marcador de riesgo en lugar de un factor de riesgo
.
El tamaño de la muestra en nuestro estudio es relativamente pequeño, pero las asociaciones eran fuertes y altamente significativo. Los casos y controles fueron agrupados en el consumo de tabaco y, por tanto, no es probable que la asociación podría ser confundida por fumar, pero es posible que otra variable de confusión podría introducir un sesgo.
En cuatro selenoproteins estudiados aquí nos encontramos algunos comprueba una débil asociación de la variante genética en
GPX1
con el riesgo de pulmón y de laringe cáncer. La influencia de rs1050450 en
GPX1
sobre el riesgo de cáncer de pulmón ya se han analizado en varios estudios, pero los resultados fueron inconsistentes [30] - [34]. En el presente estudio hemos encontrado una indicación de la asociación de alelo T con la reducción del riesgo de pulmón y cáncer de laringe, sin embargo, estos resultados fueron de significación marginal.
Nuestro estudio indica que un nivel bajo de selenio se asocia significativamente con hasta a un riesgo diez veces mayor de cáncer de pulmón y de laringe para los individuos en la categoría más baja de selenio. Lo ideal sería que esta asociación se confirmó en un estudio prospectivo de gran tamaño. Si se confirma, es posible que el nivel de selenio sérico bajo parecerá ser un fuerte indicador del riesgo de cáncer de pulmón y de laringe, entonces esto va a ser un objetivo potencial importante de intervención terapéutica.
Reconocimientos
Nos gustaría agradecer al Prof. Margaret Rayman del Departamento de Nutrición y Metabolismo, Facultad de Ciencias médicas y de la Salud, Universidad de Surrey, Guildford, Reino Unido, por sus útiles sugerencias y comentarios a este manuscrito.