Extracto
Antecedentes
El carcinoma Adenosqamous (ASC) es una enfermedad rara que involucra diversos órganos, sin embargo, no hay estudios comparativos basados en la población a gran escala sobre ASC entre los diferentes órganos.
Métodos
la incidencia y la supervivencia global de los ASC entre los diversos órganos en los casos diagnosticados en Taiwán de 1 en 2003 a 31 dic 2010 se calcularon y compararon con datos del Registro de cáncer de Taiwán (TCR) . Los diferentes órganos se clasificaron y se dividieron en tres sistemas diferentes: el reproductor femenino, respiratorio y sistemas alimentario. El análisis de supervivencia se comparó también entre los 30.850 pacientes diagnosticados como ASC, adenocarcinoma (AC) o carcinoma de células escamosas (SCC) en órganos con ASC frecuente.
Resultados
Durante el período de estudio, un total de 576 casos fueron diagnosticados ASC en Taiwán. El sistema primario más común era respiratorio (73,8%), seguido por alimentario (16,2%) y reproductivo femenino (10%). La supervivencia global fueron significativamente mayores para los casos que implican el sistema reproductor femenino, seguido por el sistemas alimentario (
P
= 0,016) y respiratorio. La mediana de supervivencia global fue peor en los varones que en las mujeres en los casos que involucran al sistema respiratorio (22,4 frente a 31,8 meses,
P = 0,044
). El análisis multivariado mostró que la edad ≧ 65, más avanzados categorías T y N fueron factores pronósticos desfavorables independientes de la supervivencia global en ASC. ASC histología es un factor pronóstico desfavorable independiente en comparación con el AC y SCC.
Conclusiones
Se encontraron ASC a una edad avanzada y T más avanzada y N categorías que se asocia con un mal pronóstico.
Visto: Lan YT, Huang KH, Liu CA, Tai LC, Chen MH, Chao Y, et al. Estudio basado en el Registro de Cáncer (2015) Una nación-ancha del adenoescamoso carcinoma in Taiwan. PLoS ONE 10 (10): e0139748. doi: 10.1371 /journal.pone.0139748
Editor: Sheng-Nan Lu, Hospital de Kaohsiung Chang Gung Memorial, TAIWAN
Recibido: 19 de mayo de 2015; Aceptado: September 15, 2015; Publicado: 7 Octubre 2015
Derechos de Autor © 2015 Lan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. el presente análisis fue apoyado por la Fundación de Investigación de Si-Yuan de Medicina interna (Número: 103024). La fuente de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Las características histológicas de carcinoma adenoescamosa (ASC) incluyen una neoplasia infiltrante con componentes sólidos y glandulares; diferenciación escamosa se evidencia por la queratinización de células individuales, puentes intercelulares, la formación de perlas de queratina y /o la disqueratosis, y la diferenciación glandular por formaciones de distintos tamaños y las glándulas intracelular y mucina intraluminal]. Para calificar como ASC, ambos componentes de adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas deben estar presentes. ASC tiene características clínico agresivo y un peor pronóstico que los adenocarcinomas típicos.
ASC es una variante poco frecuente del carcinoma metaplásico en varios órganos, y el papel pronóstico de la histología ASC es diferente entre los órganos. Para ejemplos, ASC de cáncer de mama [2] son a menudo de baja calidad y caracterizado por un pronóstico favorable. En el cáncer de cuello de útero, sigue siendo controvertido si el subtipo histológico ASC es un factor pronóstico independiente. Aunque algunos estudios no hacen una distinción entre adenocarcinoma y ASC y ASC incluyen como un subtipo de adenocarcinoma en la evaluación de los resultados de cáncer de cuello uterino [3-6], otros estudios indican que los pacientes con ASC tienen un peor pronóstico que aquellos con adenocarcinoma [7 -9].
En el cáncer de pulmón, ASC es una forma poco frecuente y agresiva de carcinoma de pulmón de células no pequeñas y representa el 0,4-4% de todos los cánceres de pulmón [10-16]. En cáncer de cabeza y cuello, ASC es una neoplasia poco frecuente y el comportamiento del tumor es muy agresivo, con un 80% de pacientes que desarrollan metástasis [17,18].
En el sistema digestivo, ASC esofágico es una enfermedad rara, que representa el 0,92% de todos los carcinomas esofágicos; el pronóstico es peor que el de carcinoma de células escamosas de esófago, pero similar a la de los pacientes de SCC pobremente diferenciados [19,20]. ASC en el cáncer gástrico es muy raro, que comprende & lt; 0,5% de todas las neoplasias gástricas [21-24]; la mayoría de los casos reportados son en los asiáticos, y la enfermedad se asocia con un mal pronóstico. ASC en el cáncer colorrectal es tan raro como 0,09% y se asocia con la mortalidad global y colorrectal específica más alta en comparación con adenocarcinoma [25]. Con respecto al hígado, la mayoría de los tumores primarios malignos son el carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma. ASC del hígado que se considera que es una variante de colangiocarcinoma es muy raro y tiene un mal pronóstico [1]. En las vías biliares extrahepáticas, ASC representa el 2-5% de los casos, con una supervivencia peor que en los casos de adenocarcinoma [26]. Estos resultados sugieren una incidencia muy baja de ASC en varios órganos.
En este estudio se analizó la tasa de incidencia y la tasa de supervivencia general de ASC en Taiwán a partir de datos del Registro de Cáncer de Taiwán (TCR) 2003-2010. por otra parte, también se realizó el análisis de supervivencia para los pacientes diagnosticados como AC, SCC o ASC en los órganos frecuentes con ASC. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio basado en registro de cáncer a nivel nacional de ASC.
Materiales y Métodos
Los casos ASC diagnosticados entre el 1 de enero de 2003 y 31 de diciembre de 2010 se identificaron del TCR, que fue establecida en 1979 para vigilar las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer en Taiwán [27]. Bajo el sistema actual, el TCR registra el 97% de los casos de cáncer en Taiwán [27], y la calidad del TCR es comparable a otros registros de cáncer bien establecidas en todo el mundo [28,29]. Los códigos de morfología (M) de la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología, Campo edición de prueba (CIE-O-FT) (para las personas diagnosticadas de 1 en 1996 a 31 dic 2001) o la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología, Tercera edición (ICD-O-3) (para las personas diagnosticadas después del 1 de enero de 2002) se utilizaron para identificar los casos de carcinoma de células escamosas (SCC) ASC, adenocarcinoma (AC) y. El código M es 8560/3 de ASC, 8140/3 para AC, y 8070/3 de SCC. Los códigos de la CIE para identificar los sitios de ASC se presentan en la Tabla S1 en la tabla.
El macho a hembra se calcularon (M /F) para todas las relaciones de ASC y los casos de sistemas de órganos. Las ubicaciones de las ASC fueron separados en tres sistemas, incluyendo el sistema reproductivo femenino, el sistema respiratorio y el sistema digestivo. La fecha de la muerte para los casos de ASC se determinó mediante la vinculación de los datos de TCR a la base de datos nacional de muertes. Debido a que las tasas de supervivencia de ASC en el sistema digestivo eran pobres y la mayoría de los pacientes murieron dentro de los 3 años, usamos la prueba log-rank para calcular la mediana de supervivencia global (SG) de ASC en lugar de las tasas de SG a 3 años o 5 años para todos sistemas combinados, por cada sistema por separado, y por género. También se realizó un análisis de supervivencia para los pacientes diagnosticados como AC, SCC o ASC en los órganos con ASC frecuente. El modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox se realizó para estimar la razón de riesgo (HR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) de muerte asociado con el sistema, la edad y el género. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de Taipei el Hospital General de Veteranos, Taiwán (Número IRB: 2014-03-005CC), y toda la investigación clínica se ha llevado a cabo de acuerdo con los principios expresados en la Declaración de Helsinki. Los registros y la información de los pacientes eran anónimos y no identificable antes del análisis.
Resultados
Las distribuciones de ASC por sitio del tumor
El sitio primario más común de ASC fue el sistema respiratorio, seguido por el sistema digestivo y el sistema reproductor femenino (73,8% vs. 16,2% vs. 10%, respectivamente, Tabla 1).
en relación con el sistema reproductivo femenino, la más sitio primario común de ASC fue el útero (44%), seguido por el cuello uterino (21%), de mama (21%) y de ovario (14%). Para el sistema digestivo, el sitio primario más común de ASC fue el esófago (2,9%), seguido de los dos puntos (2,5%), orofaringe (1,9%), estómago (1,3%), el hígado (0,6%), y el recto /ano (0,6%). Con respecto a la etapa TNM, ASC en el sistema alimentario se asociaron con el estadio TNM más avanzado (estadio III y IV), en comparación con los sistemas reproductivos femeninos y respiratoria (74,5% vs. 67,4% vs. 48,2%,
P
= 0,004).
Como se muestra en la figura 1, las tasas estandarizadas de incidencia de ASC fueron bajos entre los años 2003 y 2005 y aumentaron a una meseta tras año 2007, que fue más alta en el sistema respiratorio, seguido de el sistema digestivo y el sistema reproductor femenino.
supervivencia
Como se muestra en la Tabla 2 y en la figura 2, la supervivencia global fue significativamente mayor para los casos que involucran el sistema reproductor femenino, seguido de los sistemas respiratorios y alimenticios (
P = 0,016
). Debido a que el tiempo de seguimiento y la supervivencia fue corto en algunos pacientes, se calcula la mediana de supervivencia global en lugar de 3 años o la tasa de supervivencia global a los 5 años. La mediana de supervivencia global no fueron capaces de calcular en algunos pacientes, ya que menos del 50% de los pacientes murió hasta el último momento del seguimiento. En relación con el sistema respiratorio, la mediana de supervivencia global fue peor en los varones que en las mujeres (22,4 frente a 31,8 meses,
P = 0,044
). No hubo diferencia significativa en la supervivencia global media entre hombres y mujeres en los casos que involucran el sistema digestivo.
Los factores de riesgo de la supervivencia global
Como se muestra en la Tabla 3, el análisis univariado mostró que la edad ≧ 65, tumor localizado en el sistema digestivo, más avanzados categorías T y N, y una etapa más avanzada TNM fueron factores pronósticos desfavorables de la supervivencia global en ASC. Edad, localización del tumor, categorías T y N se incluyeron en un modelo de riesgos proporcionales de Cox multivariado con regresión logística procedimiento por pasos hacia delante para ajustarse a los efectos de las covariables. En el modelo, hemos demostrado que la edad ≧ 65 y más avanzadas categorías T y N fueron factores pronósticos desfavorables independientes de la supervivencia global en ASC.
Comparación de las características clinicopatológicas entre cervical y de las vías respiratorias
en lo que respecta a las características clínico-patológicas, ASC se encuentra en el tracto respiratorio (incluyendo el pulmón /bronquios) se asociaron con una edad más avanzada, más avanzada categorías T y N, y un estadio TNM más avanzada en comparación con ASC en el tracto cervical (incluyendo el ovario, el útero y el cuello uterino). El análisis univariado mostró que una mayor edad, el tamaño del tumor más grande, más avanzado T y N categorías, y el estadio TNM más avanzada eran factores pronósticos desfavorables de la supervivencia global. La edad, el tamaño del tumor, categorías T y N se incluyeron un riesgos proporcionales de Cox multivariado con el procedimiento por pasos de regresión logística hacia adelante y demostraron que una edad avanzada y una categoría T más avanzada eran factores pronósticos desfavorables independientes de la supervivencia global (Tabla 4).
Comparación entre el adenocarcinoma (AC), el carcinoma escamoso (SCC) y ASC en diferentes órganos
Asimismo, comparó las características clinicopatológicas de 30.850 pacientes en la base de datos de TCR, que fueron diagnosticados como sea AC , SCC o ASC en el cuello uterino (n = 238), pulmón /bronquios (n = 25 786), y el esófago (n = 4826). Como se muestra en la figura 3, la tasa de incidencia anual de AC fue más alta que SCC y ASC en el pulmón /bronquios y el cuello uterino; Sin embargo, la tasa de incidencia anual fue mayor para SCC, seguido de AC y ASC en el esófago. La incidencia anual más alto de AC se encuentra en el cuello del útero, seguido por el pulmón /bronquios y esófago. La incidencia anual más alta de SCC se encuentra en el cuello del útero, seguido por el de pulmón /bronquios y esófago.
En la Tabla 5, la mayor parte de ASC, SCC y ASC fueron diagnosticados en una etapa más avanzada en el esófago y pulmón /bronquios, mientras que la mayoría de ASC, SCC y ASC fueron diagnosticados en una etapa anterior en el cuello uterino. ASC se asoció con una supervivencia peor en comparación con AC y SCC en el esófago, pulmón /bronquios y el cuello uterino. El análisis multivariado mostró que el tumor localizado en el esófago, la histología ASC, más avanzados categorías T y N fueron factores pronósticos desfavorables independientes de la supervivencia global (Tabla 6).
Discusión
Uso de los datos de TCR, la tasa de incidencia estandarizada por edad fue baja entre los años 2003 y 2005, y aumentó a una meseta tras año 2007. las posibles razones incluyen la mejora de la calidad de los registros de cáncer, el aumento de la conciencia de ASC por los médicos, y las mejoras en tecnología de diagnóstico. Debido ASC es un tipo histológico rara en varios órganos, el bajo número de casos podría influir en la tasa de supervivencia global. Por lo tanto, se utilizan los datos de TCR en Taiwan para reclutar pacientes adicionales, lo que podría disminuir el sesgo de selección y aumentar la fiabilidad de los resultados. Nuestros resultados mostraron que la supervivencia global fue significativamente mayor en los casos relacionados con el sistema reproductivo femenino, seguido de los sistemas respiratorio y alimenticios (
P
= 0,016). El análisis multivariado mostró que la edad ≧ 65 y más avanzadas categorías T y N fueron factores pronósticos desfavorables independientes de la supervivencia global en ASC. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio que compara las diferencias de supervivencia entre los ASC en diferentes localizaciones tumorales.
Con respecto a los sistemas reproductivos femeninos, nuestros resultados mostraron un pronóstico excelente y más del 50% de los pacientes sobrevivieron hasta el último el tiempo de seguimiento. Nuestros pacientes ASC mama tenían una tasa de SG a 5 años 100%, porque ASC de mama suele ser de bajo grado y se asocia con un pronóstico favorable [2]. Hay pocos informes de casos en la literatura de ovario o endometrio ASC [30,31], y la importancia pronóstica de ASC en el ovario o endometrio no está aún clara. Para el cáncer de cuello uterino, se informó de ASC para ser un factor de mal pronóstico independiente en comparación con adenocarcinoma, especialmente en el cáncer cervical avanzado [7]. Se observaron resultados similares en nuestro estudio; con respecto al cáncer de cuello de útero, ASC se asoció con una peor supervivencia global en comparación con AC y SCC (razón de riesgo 19,93, 95% CI 8,216-48,334).
En cuanto al sistema digestivo, como se muestra en la figura 1 y Tabla 2, la supervivencia global era pobre en el tracto alimentario. Sin embargo, debido a la muy rara incidencia de ASC en el sistema digestivo, el pequeño número de pacientes en los órganos específicos, tales como el estómago (n = 11), del tracto biliar (n = 10), el recto /ano (n = 6) y el hígado (n = 6) que afectaría los resultados. Nuestro estudio previo de 7 casos de ASC gástrica en un solo instituto también mostró un mal pronóstico con 3 años las tasas de supervivencia global de sólo el 28,6% [24]. El extremadamente pobre supervivencia de ASC tracto gástrico y biliar podría ser debido al comportamiento agresivo del tumor y la mala respuesta a la quimioterapia. Informes [32] muestran que ASC gástrico no responde al uso de la quimioterapia basada en 5-FU, tales como TS-1, lo que podría ser observado cuando ASC se origina en otros órganos. Como resultado, la quimioterapia estándar más aún debe ser establecido para la gestión de ASC.
Es interesante la razón por la ubicación del tumor de ASC está asociado con la supervivencia global en el análisis univariado, pero no estadísticamente significativo en el análisis multivariante. Sólo la edad y las categorías T y N fueron factores pronósticos independientes. Debemos tener cuidado para explicar los resultados. También se analizaron las características clinicopatológicas entre ASC localizados en el tracto cervical y el tracto respiratorio. ASC en el tracto cervical se asociaron con una edad más temprana y un estadio tumoral antes que aquellos en el tracto respiratorio. La edad y la categoría T fueron factores pronósticos independientes; sin embargo, la localización del tumor de ASC no lo era. Es posible que las ASC en el sistema reproductor femenino, incluyendo el de mama y del tracto cervical, podrían estar asociados con masa mamaria palpable o sangrado vaginal, que podría ser detectada por la propia paciente más fácilmente que las ASC en otros órganos. ASC en el sistema reproductor femenino se diagnostican en una fase anterior y se asocian con un mejor pronóstico en comparación con ASC ubicados en otros sistemas. Como resultado, la localización del tumor de ASC no es un factor pronóstico independiente de la supervivencia global.
Nuestros resultados mostraron que mientras que en comparación con el AC y SCC, histología ASC es un factor pronóstico desfavorable independiente en el cuello del útero, de largo /bronquio y el esófago. Como resultado, la histología ASC se asocia con un comportamiento del tumor más agresivo; diferente carcinogénesis y mutaciones genéticas podrían estar involucrados en la ASC.
En ASC de pulmón [33], la frecuencia de
se informó de EGFR mutaciones
a ser el 33,3% en las muestras de tumor y de los cuales eran significativamente más frecuentes en las mujeres que en los hombres (44,4% vs. 25%) y en los no fumadores que los fumadores (40% vs. 16,7%). Por otra parte, la tasa de respuesta objetiva fue del 26,5%, y la tasa de control de la enfermedad fue de 65,3% con el tratamiento
EGFR quinasa tirosina
inhibidor (ITC), tales como erlotinib o gefitinib. En nuestro estudio, las mujeres tenían una supervivencia global significativamente mejor de 3 años con ASC del sistema respiratorio que los varones, y esta diferencia en la supervivencia entre mujeres y hombres en nuestra población se puede explicar por la carcinogénesis de la ASC. Entre los 426 ASC de las vías respiratorias, la mayoría de los pacientes (61,5%) eran varones. El tabaquismo es un factor de riesgo para el cáncer de pulmón, y la prevalencia de fumadores varones es mayor que la de las mujeres fumadoras en Taiwán. Como resultado de ello, la hipótesis de que la diferencia de género en la ASC del sistema respiratorio puede ser debido a diferentes carcinogénesis entre machos y hembras.
Nuestro estudio previo de las ASC gástrico ha demostrado que el componente de adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas en los ganglios linfáticos metastásicos pueden influir en el pronóstico. Sería interesante determinar si existe alguna diferencia entre machos y hembras para los componentes de adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas en el tumor primario y los ganglios linfáticos metastásicos. La investigación adicional de los componentes de adenocarcinoma y carcinoma escamoso de ASC en varios órganos podrían responder a esta pregunta.
Recientemente, algunos estudios han investigado la patogénesis molecular de ASC en el páncreas, cuello uterino y de pulmón [7,33,34 ]. tumores pancreáticos ASC tienen mutaciones somáticas en Up-marco de lectura 1 (
UPF1
), que codifica una helicasa de ARN esenciales para una vía de degradación de ARN altamente conservada llamada absurdo mediada por RNA decadencia [33]. En ASC cervical [7], las tasas positivas de tinción inmunohistoquímica para
EGFR
,
PDGFRA
, y
VEGFR2
resultaron ser 43%, 100%, y el 73,3% , lo que podría predecir la sensibilidad de ASC a las tirosina quinasas específicas anti-receptor (
RTK)
drogas. Además, la frecuencia de
EGFR
mutaciones en ASC de pulmón se informó de que 13,1% -33,3% [33,35], y
KRAS
mutaciones en adenocarcinomas pulmonares son resistentes a la tirosina quinasa de EGFR la terapia con inhibidores [36]. Como resultado, tanto
EGFR
y
KRAS
mutación debería examinarse en ASC pulmonares, y los resultados podrían proporcionar información útil para la terapia dirigida de ASC pulmonares.
Varios limitaciones deben tenerse en cuenta cuando se interpretan los resultados del presente análisis. El número de casos de ASC puede haber sido subestimado. Sin embargo, hasta donde sabemos, los casos de ASC incluidos en el presente estudio es la serie más grande hasta la fecha, y esperamos que nuestros resultados arrojarán luz sobre el estudio de la ASC en el futuro.
En conclusión, la corriente artículo presenta el primer estudio basado en registro de cáncer a nivel nacional de ASC. Nuestros datos muestran que categorías T y N y la edad fueron factores pronósticos independientes que afectan a la supervivencia global. Se requieren nuevas investigaciones de la carcinogénesis y el tratamiento de ASC para mejorar el pronóstico de este tipo histológico de cáncer poco común.
Apoyo a la Información sobre Table S1. códigos de la CIE para identificar los sitios de carcinoma adenoescamosa
doi: 10.1371. /journal.pone.0139748.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
El análisis actual fue apoyada por el Si-Yuan Fundación de Investigación de Medicina interna (Número: 103024), y los datos fueron proporcionados por la Salud y Bienestar Centro de Estadísticas Aplicación (HWSAC), Ministerio de Salud y Bienestar, Taiwán. Agradecemos a Ling-Chen Tai y Tzu-Hsuan Wu para la asistencia técnica para el análisis de datos.