Extracto
Antecedentes y Objetivo
La disección endoscópica submucosa (ESD) para el cáncer gástrico precoz tipo indiferenciado es considerado como un tratamiento en investigación. Pocos estudios han tratado de identificar los factores de riesgo que predicen la metástasis de los ganglios linfáticos (MNV) en los adenocarcinomas intramucoso pobremente diferenciado (PDC). Este estudio fue diseñado para desarrollar un sistema de calificación de riesgo (RSS) para predecir MNV en intramucoso PDC.
Métodos
De enero de 2002 a julio de 2015, los pacientes diagnosticados con la mucosa de ruedas PDC, entre los que quien se sometió a una gastrectomía curativa con disección de los ganglios linfáticos fueron revisados. Se desarrolló un modelo de riesgo basado en factores predictores independientes de MNV, y su rendimiento fue validado internamente usando un enfoque de muestras separadas.
Resultados
En general, se observó LNM en el 5,2% (61) de 1169 pacientes. Cuatro factores de riesgo [el sexo femenino, el tamaño tumoral ≥ 3,2 cm, mucosa muscular (M3) de invasión, y la afectación linfática-vasculares] se asociaron significativamente con MNV, que se incorpora en el RSS. El área bajo la curva de eficacia diagnóstica para predecir MNV después de la validación interna fue de 0,69 [intervalo de confianza del 95% (IC), 0,59 a 0,79]. Una puntuación total de 2 puntos la del umbral de flujo óptimo con una discriminación de 0,75 (IC del 95%: 0,69 a 0,81). Las tasas de LNM fueron del 1,6% para los de riesgo bajo (& lt; 2 puntos) y el 8,9% de alto riesgo (≥ 2 puntos) pacientes, con un valor predictivo negativo del 98,6% (IC del 95% 0,98 a 1,00)
Conclusiones
a RSS podría ser útil en la práctica clínica para determinar qué pacientes con intramucoso PDC tiene un bajo riesgo de MNV
Visto:. Pyo JH, Lee H, Min BH, Lee JH, Choi MG, Lee JH, et al. (2016) Un modelo de predicción de riesgo Sobre la base de los ganglios linfáticos-metástasis en pobremente diferenciado de tipo intramucoso cáncer gástrico. PLoS ONE 11 (5): e0156207. doi: 10.1371 /journal.pone.0156207
Editor: Xin-Yuan Guan, la Universidad de Hong Kong, China
Recibido: 9 Enero de 2016; Aceptado: 29 Abril de 2016; Publicado: 26 de mayo de 2016
Derechos de Autor © 2016 Pyo et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. Estos autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la resección endoscópica de cáncer gástrico temprano (CGT) es una de las técnicas más avanzadas y de representación en el campo de la endoscopia terapéutica y se utiliza cada vez más en todo el mundo [1,2]. Descartar metástasis en los ganglios linfáticos (MNV) (y el riesgo de la misma) es un paso crítico antes de intentar la resección endoscópica de la mucosa (REM) o disección endoscópica de la submucosa (ESD) [3]. Por lo tanto, la aplicación de este procedimiento se limita a de tipo diferenciado EGC debido al mayor riesgo de LNM asociado con EGCs indiferenciadas [4-6]. Gastrectomía con disección de los ganglios linfáticos se considera el tratamiento de elección en pacientes con EGC no diferenciadas [7].
Recientemente, la EDS se ha indicado para indiferenciada EGC con riesgo insignificante de MNV en base a los hallazgos de resección quirúrgica de tales EGCs [ ,,,0],8-13]. Gotoda et al. [8,14] y Kunisaki et al. [15] informó de que tanto intramucosos EGCs el tipo indiferenciado sin ulceración o invasión linfovascular, y con un diámetro & lt; 2 cm, no tenían MNV. Sin embargo, existe controversia en cuanto al papel de la EDS en indiferenciada EGC [16,17], y no existen directrices particulares referentes a este asunto hasta la fecha. Anteriormente desarrolló un modelo para predecir el riesgo de MNV anillo de sello de tipo celular de cáncer gástrico intramucoso [18]. Incluso entre EGCs de tipo no diferenciado, mal diferenciado EGC tiene características clinicopatológicas que son menos susceptibles de tratamiento endoscópico que los de células en anillo de sello EGC [13]. Por lo tanto, estos dos tipos de EGCs deben gestionarse por separado al planificar el tratamiento endoscópico, y no como un único tipo de tumor con histología no diferenciado.
Para identificar los factores de riesgo predictivos de MNV en EGCs indiferenciadas, han informado varios estudios los resultados en anillo de sello de tipo celular EGC [19-22]. Sin embargo, pocos estudios se han llevado a cabo en el adenocarcinoma pobremente diferenciado temprana (PDC), incluyendo el cáncer de la submucosa, que se asocia con una tasa de MNV definitiva [7,13,15,23,24]. El objetivo de este estudio fue evaluar los factores predictivos clinicopatológicas de MNV en intramucoso PDC y desarrollar un sistema de puntuación de riesgo del modelo (RSS) para predecir MNV.
Métodos
Población de estudio
se analizaron prospectivamente los datos recogidos de los pacientes que habían sido diagnosticados con PDC y se sometieron a gastrectomía curativa con disección de los ganglios linfáticos en el Centro Médico Samsung desde enero de 2002 hasta julio de 2015. Después de excluir a los tumores con histología mixta, 2250 pacientes fueron confirmados como teniendo pura pobres de tipo diferenciado T1 (invasión del tumor limitado a la mucosa o submucosa) cánceres gástricos, y después de excluir, además, los pacientes con antecedentes de cirugía o resección endoscópica para el cáncer gástrico (n = 35), y los pacientes con tumores múltiples (n = 30), 1.169 pacientes tenían T1a (mucosa-confinado) PDC. Los tumores se clasifican histológicamente según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores [25].
Análisis de los resultados clínicos
Las muestras quirúrgicas se cortaron en rodajas de 2 mm, y aún más en corte 4- diapositivas micras para hematoxilina y eosina estándar. El aspecto macroscópico del tumor, el tamaño del tumor, la profundidad del tumor, número de ganglios resecados, la existencia de invasión linfática-vascular (LVI), y la presencia de MNV fueron evaluadas por un patólogo experto. Se utilizó la clasificación japonesa de carcinoma gástrico para clasificar el tipo bruto de tumores, y luego fueron clasificados en cuatro tipos macroscópicos: elevada (I, II, I + IIa, IIa + IIb), plana (IIb), depresión (IIc, IIc + III, III), y mixtos (otros). El diámetro máximo se registró como el tamaño del tumor. La profundidad de la invasión se define como M2 si el tumor se limita a la lámina propia, y M3 si el tumor se infiltró en la mucosa muscular. La asociación entre los distintos factores clínico-patológicos, como el sexo, edad, localización del tumor, aspecto macroscópico, tamaño del tumor, la profundidad del tumor, la presencia de úlcera, se examinó el número de ganglios resecados, la presencia de LVI, y la presencia de MNV. Los tumores se clasifican de acuerdo a la séptima edición del American Joint Committee on Cancer Staging Manual (7ª edición) [26]. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Centro Médico Samsung. El consentimiento informado no se obtuvo debido al diseño retrospectivo. Los registros de pacientes /información fue anónimos y aplica el anonimato antes del análisis.
Análisis estadístico
Se utilizó un análisis de regresión logística para determinar los predictores independientes de MNV, y el rendimiento fue validado internamente mediante el uso de una enfoque de muestras separadas. Todos los datos se repartió aleatoriamente en un conjunto de entrenamiento y un conjunto de prueba de un tamaño igual con el fin de tener un número igual cerca de los casos (LNM) y controles. Utilizando el conjunto de entrenamiento, se empleó el análisis de regresión por pasos con alfa = 5% como criterio de inserción o deleción para seleccionar los factores clínico-patológicos que se correlacionaron con MNV. Para determinar el nivel óptimo del tamaño del tumor, que originalmente era una variable continua, se realizó la característica de funcionamiento del receptor (ROC) análisis de la curva utilizando el modelo ajustado para encontrar el valor de corte aplicable clínicamente maximizar la suma de sensibilidad y especificidad. Los puntajes fueron asignados utilizando el predictor lineal de la regresión logística en el modelo final dividiendo los coeficientes beta con los coeficientes más pequeños y redondeando al número entero más cercano. La puntuación total es la suma de las puntuaciones de cada componente. El modelo de predicción ajustada fue validado mediante el cálculo de las puntuaciones de riesgo de los pacientes en la unidad de prueba y el área bajo la curva (AUC) de la República de China que se ha generado mediante el uso de los resultados observados (MNV vs. no LNM) y predijo las puntuaciones de riesgo. El punto de corte óptimo para particionar los pacientes en grupos de alto riesgo y de bajo riesgo de la RSS en términos de utilidad clínica, la sensibilidad, especificidad, exactitud, el valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) se evaluó mediante el uso de el área de la curva ROC y el índice Youden. Los datos fueron analizados con el programa SAS versión 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.) y el software R versión 3.1.2 (La Fundación de R estadística, Viena, Austria).
Resultados
Características de la Población de estudio
de los 1.169 pacientes diagnosticados con intramucoso PDC, 634 eran hombres y 535 eran mujeres. Su edad media era de 52,8 años (rango 23-85). La tasa de MNV fue del 5,2% (61 /1.169). Los factores clinicopatológicos y la presencia de LNM se analizaron (cuadro 1). En el análisis univariado, el sexo del paciente, el tamaño del tumor, profundidad de la invasión, y fue LVI los factores significativos asociados con MNV. No hubo diferencias significativas en cuanto a edad, localización del tumor, el tipo macroscópico, y la presencia de úlcera. La media de número de ganglios linfáticos examinados fue de 40,4 [desviación estándar (SD) = 13,7] para el grupo MNV-negativo y 44,5 (SD = 14,2) en el grupo MNV-positivo, una diferencia que fue de significación marginal en el análisis univariado ( P = 0,059), pero no fue significativa en el análisis multivariante (P = 0,116). Entre los 61 pacientes positivos LNM, las distribuciones de la etapa N fueron los siguientes: 42 (68,9%) pacientes eran N1 (1-2 ganglios positivos), 10 (16,4%) pacientes eran N2 (3-6 ganglios positivos), y 9 (14,8%) pacientes eran N3 (≥7 ganglios positivos). Se determinó el valor de corte del tamaño del tumor clínicamente aplicable óptima era 3,2 cm mediante la maximización de la suma de sensibilidad y especificidad (es decir, el índice de Youden) del conjunto de entrenamiento. Por lo tanto, los tumores fueron estratificados como ≥3.2 cm o & lt; 3,2 cm. Usando el tamaño del tumor por sí solo, el área bajo la curva ROC para el conjunto de entrenamiento fue 0,674 (95% intervalo de confianza [IC]: 0,56 a 0,78). El valor de corte para el tamaño del tumor que no mostró MNV fue de 1,0 cm (0/93).
Derivación del modelo de riesgo de metástasis en nódulos linfáticos de
La población de estudio se dividió al azar en 584 pacientes en el conjunto de entrenamiento y 585 pacientes en el conjunto de prueba. Características de los pacientes en los dos grupos estaban bien equilibradas, excepto por el tamaño del tumor (S1 Tabla). El análisis de regresión logística multivariante, el sexo femenino (odds ratio [OR] = 3,99; IC del 95%, 1,71-9,33; p = 0,001), un tamaño tumoral de ≥3.2 cm (OR = 3,18; IC del 95%, 1,44-7,05 ; P = 0,004), mucosa muscular (M3) invasión (OR = 3,08; IC del 95%, 1.3 a 9.22; p = 0,045), y un estado LVI positivo (OR = 7,38; IC del 95%, 2,30-23,74; p & lt ; 0,001) predijeron independientemente MNV. El área bajo la curva ROC de la RSS fue de 0,69 (IC 95%, 0,59-0,79) en el conjunto de prueba. El uso de un valor de corte de 0.035 para RSS (basado en el índice de Youden del conjunto de entrenamiento) produjo una sensibilidad del 81%, una especificidad del 48%, VPP del 8%, y un VPN del 98% en el conjunto de prueba. Por otro lado, las áreas bajo las curvas ROC fueron 0,61 para el tamaño del tumor, 0,54 para el sexo, 0,61 para la profundidad de la invasión, y 0,60 para LVI. La puntuación de riesgo se le asignó dividiendo el coeficiente beta del modelo de regresión logística por 1.1 (Tabla 2). La presencia de LVI fue asignado 2 puntos, mientras que el sexo femenino, un tamaño tumoral ≥ 3,2 cm, o invasión muscular mucosa fueron igualmente asigna 1 punto cada uno. Las puntuaciones finales variaron de 0 a 5. tasa LNM se evaluó mediante la combinación de sexo del paciente, LVI, tamaño del tumor, y la profundidad de invasión (Tabla 3). Los pacientes se dividieron en grupos de machos y hembras, y luego se subdividen en base a la presencia o ausencia de LVI. En cada grupo, la tasa de LNM fue examinado por el tamaño del tumor y la profundidad de la invasión. En el grupo masculino, de los 189 pacientes con invasión limitadas a la lámina propia (M2), solamente 1 (0,5%) mostraron MNV. La tasa de MNV aumentó notablemente del 2,1% al 50,0% en el grupo femenino. La tasa de MNV también aumentó del 1,6% al 7,8% cuando el tamaño del tumor fue ≥ 3,2 cm en pacientes varones con mucosa invasión muscular (M3) y los que no tienen LVI, y del 5,3% al 10,5% en el grupo femenino.
Umbral óptimo del sistema de calificación de riesgo
Dado que nuestros datos proporcionan un modelo de predicción útil basada en los conjuntos de entrenamiento y validación, hemos montado un modelo de predicción refinada mediante la combinación de la formación y prueba de datos. Una puntuación total de ≥ 2 puntos correspondiera con el umbral óptimo de la RSS en términos de utilidad clínica, con un VAN de 98,6%. LNM se encontraron en el 1,4% (8/575) y 8,9% (53/594) en el grupo de bajo riesgo y de alto riesgo de la RSS, respectivamente (figura 1). En este punto de corte, el AUC de la curva ROC fue de 0,75 (IC del 95% 0,69 hasta 0,81) (Figura 2), y la sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y precisión global de la RSS fueron 89,9% (IC del 95%, 0,78 -0.95), el 51,2% (IC del 95%, desde 0,48 hasta 0,54), 8,9% (IC 95%, 0,07-0,11), 98,6% (IC 95%, 0,98-1,00), y el 53,0% (IC del 95%, 0.50- 0,56), respectivamente.
MNV, metástasis en los ganglios linfáticos.
validación del Sistema de Calificación de Riesgo
la validación interna se llevó a cabo mediante la aplicación del modelo ajustado derivado del conjunto de entrenamiento para el equipo de prueba. El poder discriminatorio para este modelo de predicción fue de moderada a buena, con un AUC general de 0,69 (IC del 95% desde 0,59 hasta 0,79) en la curva ROC generado durante la validación interna (Fig 3). Por lo tanto, el flujo que desarrollamos era válido, y el rendimiento de la RSS se analizó mediante el uso de todos los datos.
Discusión
En este estudio, hemos desarrollado una fuente de predecir MNV en la mucosa PDC-confinado. A pesar de tipo indiferenciado EGC no es generalmente aceptado como candidato para la EDS, y el PDC se considera menos elegibles para el tratamiento endoscópico de células en anillo de sello es EGC [13], estudios recientes han sugerido el uso prudente de tratamiento endoscópico [7,11,15 , 23,27] o laparoscópica resección en cuña [28] en casos seleccionados con MNV excepcionalmente bajo. Sin embargo, no hay directrices específicas aún no se han desarrollado para el uso de la EDS en los casos de principios PDC, y hay poca evidencia para apoyar la seguridad oncológica de la EDS para principios PDC
.
La incidencia de MNV en intramucoso (T1a ) PDC se ha informado de que entre 2.2% a 4.2%, y 9.4% a 16.1% a principios de (T1) PDC [7,15,23]. Los resultados de varios estudios han demostrado la tasa de LNM a ser tan bajo como 0% en ciertas condiciones, y han propuesto ESD como una alternativa a la gastrectomía quirúrgica. Li et al. [11] y Kunisaki et al. [15] Del mismo modo propuesto resección endoscópica en pacientes con PDC limitado a mucosa, a menos de 20 mm de diámetro y sin LVI, sobre la base de que no se detectó LNM en una cohorte tales. Park et al. [23] también informó de que los pacientes con PDC que era menos de 15 mm de tamaño, confinados a la mucosa, o que muestran infiltración submucosa mínima (≤500 m) no tenían MNV y por lo tanto deben ser considerados para la EDS. Lee et al. [7] informó de que los factores de riesgo independientes para LNM en pobremente diferenciado EGC se submucosa invasión, un tamaño del tumor mayor de 2 cm, presencia de LVI, y al sexo femenino; Por lo tanto, la EDS debe ser considerado cuidadosamente en estos pacientes. Por el contrario, otros estudios mostraron que los PDC posee características clinicopatológicas con un mayor riesgo de MNV [13], y tenía una menor resección en bloque y la tasa de resección completa en comparación con células en anillo de sello EGC [13,29] y compatible que no debería PDC ser considerados para la resección endoscópica.
los estudios anteriores generalmente han comparado los casos tempranos de PDC, incluidos los que han invadido la submucosa, con base en la información patológica de los tejidos extirpados quirúrgicamente obtenidas a partir de un número relativamente pequeño de pacientes, y tendían a centrarse en los factores de riesgo asociados con MNV a principios de PDC. Sin embargo, estudios previos han propuesto comúnmente invasión submucosa como un factor de riesgo significativo para predecir MNV [7,15,23,24], y otro estudio informó que tenía un margen PDC y submucosa invasión vertical de tasa positiva más alta que el margen lateral y el confinamiento de la mucosa positivo , en comparación con células en anillo de sello EGC [27]. Sobre la base de estos hallazgos, la mucosa de ruedas PDC tiene una tasa más baja MNV, pero no ha habido un análisis detallado de estos pacientes hasta la fecha. Por lo tanto, hemos intentado identificar los factores predictivos de clinicopatológicas MNV en intramucoso PDC y, además, desarrollamos un enfoque sistemático hacia la agregación de los diferentes factores de riesgo. A lo mejor de nuestro conocimiento, el presente estudio es el primer estudio para identificar los factores de riesgo en intramucoso PDC, incluyendo un número relativamente grande de pacientes. En el presente estudio, el análisis multivariante, el sexo femenino, el tamaño del tumor, la invasión de profundidad, y LVI fueron factores importantes para predecir la MNV. Esto apoya el resultado de los estudios anteriores sobre el PDC, que mostraron una correlación significativa entre la alta incidencia de MNV y el tamaño tumoral, la invasión submucosa, o la presencia de LVI [7,15,23,24]. Además, entre el PDC mucosa de ruedas, analizamos la profundidad de la invasión subdivide en dos capas, a saber, la lámina propia y muscular de la mucosa, en contraste con estudios anteriores [7,13,15,23,24] que divide la profundidad de invasión de la mucosa y submucosa. Ningún estudio ha determinado la correlación entre MNV y el nivel de invasión dentro de la capa de la mucosa, lámina propia o muscular de la mucosa, en EGC. Curiosamente, en este estudio, se encontró una asociación significativa entre MNV y la profundidad de la invasión relativa en la capa mucosa en PDC, un hallazgo diferente de otros tipos de EGC, pero similar al cáncer de esófago superficial [30-32]. El valor de corte para el tamaño del tumor fue algo mayor en comparación con estudios anteriores [7,11,15,23], en el que la mayoría de los estudios recientes (73,3%) sobre la EDS para indiferenciada EGC sugerido que un diámetro de 20 mm a 30 mm haría el límite superior del criterio, en base a sus resultados de LNM [33]. Sin embargo, el objetivo de nuestro estudio fue desarrollar un modelo de predicción en MNV con un buen poder de discriminación, en lugar de encontrar el tamaño de corte sin MNV. Para guiar la toma de tratamiento y seleccionar a los pacientes que pueden someterse a la EDS, el valor de corte para el tamaño del tumor que no mostró MNV (1,0 cm) se debe utilizar, para el control oncológico. En cuanto al sexo femenino, aunque la naturaleza del enlace entre el sexo y LNM sigue siendo poco clara, esto se ha encontrado previamente para ser predictivo de LNM a principios de PDC [7], submucosa diferenciado EGC [34], y deprimido EGC [35]. De acuerdo con este modelo de RSS que incorpora el sexo del paciente, tamaño del tumor, la profundidad de la invasión del tumor, y LVI para predecir el MNV en intramucoso PDC, de los 130 pacientes con una puntuación total de riesgo del 0, sólo 1 (0,8%) tuvo LNM y de los 445 pacientes con una puntuación total de riesgo de 1, sólo 7 (1,6%) tuvo MNV. De los 594 pacientes con una puntuación de riesgo total de ≥2 (el grupo de alto riesgo), 53 (8,9%) tuvo MNV. Aunque nuestro modelo tuvo un VPP relativamente baja (8,9%), el valor actual neto (98,6%) fue muy alta, lo cual será particularmente útil para identificar pacientes con riesgos bajos para MNV. El análisis de muestras resecadas que han sido sometidos EDS, tal vez este feed aplicable para la realización de tratamiento adicional después de la EDS.
Este estudio tiene limitaciones. En primer lugar, que sólo se utiliza hematoxilina y eosina convencional; por lo tanto, era difícil de diagnosticar con precisión micrometástasis de ganglios linfáticos. Como micrometástasis de ganglios linfáticos podría ser uno de los factores causales clave para los pacientes con cáncer recurrente gástrico [36,37], los estudios futuros que establecen el estado de micrometástasis de ganglios linfáticos, mediante el uso de inmunohistoquímica y reacción en cadena de la polimerasa de transcripción, son esenciales para precisa diagnósticos y la reducción del riesgo oncológico [38]. En segundo lugar, no se realizó una validación externa, por lo que se justifica la preocupación por la generalización. Una vez validado con un conjunto de datos externa, el modelo de predicción puede obtener mayor generalización y puede ser útil para el diseño de estudios prospectivos.
En conclusión, porque no existe una guía definitiva para identificar a los pacientes con intramucoso PDC con bajo riesgo de LNM , este canal podría ser útil en la práctica clínica, y puede ser aplicable para la toma de decisión final después de ESD. Para determinar la recurrencia, son necesarios estudios prospectivos futuros con la evaluación de seguimiento a largo plazo.
Apoyo a la Información
S1 apéndice. datos a nivel de participante
doi: 10.1371. /journal.pone.0156207.s001 gratis (XLSX)
S2 apéndice. SAS código
doi:. 10.1371 /journal.pone.0156207.s002 gratis (TXT)
S3 apéndice. R código
doi:. 10.1371 /journal.pone.0156207.s003 gratis (TXT)
S4 apéndice. curva ROC del modelo de predicción equipado del conjunto de entrenamiento
doi:. 10.1371 /journal.pone.0156207.s004 gratis (DOCX)
S1 tabla. Características del Conjunto de prueba y la serie de entrenamiento
doi: 10.1371. /Journal.pone.0156207.s005 gratis (DOCX)