Extracto
jerárquica organizada estructuras de tejido, con la célula impulsada diferenciación de células madre, son críticos para el mantenimiento de la homeostasis de la mayoría de los tejidos, y esto arquitectura celular subyacente es potencialmente un jugador fundamental en el desarrollo de un muchos tipos de cáncer. A continuación, se desarrolla un modelo matemático de la adquisición de mutación para investigar cómo la desregulación de los mecanismos de preservación de la homeostasis de células madre contribuye a la iniciación del tumor. Una nueva característica del modelo es la inclusión de tanto la señalización química extrínseca e intrínseca y la interacción con el nicho para controlar de células madre de auto-renovación. Utilizamos el modelo para simular los efectos de una variedad de tipos y secuencias de mutaciones y luego comparar y contrastar todas las vías de mutación con el fin de determinar cuáles generan células de cáncer más rápida. El modelo predice que la secuencia en que se producen mutaciones afecta significativamente el ritmo de la tumorigénesis. Además, la composición tumor varía para las diferentes vías de mutación, de manera que algunas secuencias generan tumores que están dominadas por las células cancerosas con todas las mutaciones posibles, mientras que otros están compuestas principalmente de células que se asemejan más estrechamente a las células normales con sólo una o dos mutaciones. También somos capaces de demostrar que, bajo ciertas circunstancias, las células madre sanas disminuyen debido al desplazamiento por las células mutadas que tienen una ventaja competitiva en el nicho. Finalmente, en el caso de que toda la regulación homeostática se pierde, el crecimiento exponencial de la población con cáncer se produce, además de la reducción de las células normales. Este modelo ayuda a mejorar nuestra comprensión de cómo la adquisición mutación afecta a los mecanismos que influyen en las decisiones de destino celular y conduce a la iniciación de los cánceres
Visto:. Gentry SN, Jackson TL (2013) un modelo matemático del cáncer de células madre impulsado la iniciación del tumor: Implicaciones del tamaño del lugar y la pérdida de mecanismos regulatorios homeostáticos. PLoS ONE 8 (8): e71128. doi: 10.1371 /journal.pone.0071128
Editor: Shree Ram Singh, Instituto Nacional del Cáncer, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Abril, 2013; Aceptado: June 28, 2013; Publicado: 19 Agosto, 2013
Derechos de Autor © 2013 Gentry, de Jackson. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El es trabajo fue parcialmente financiado por el subsidio #: 220020079 /SCS de la Fundación James S. McDonnell. No se recibió financiación externa adicional para este estudio. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
todos los tejidos y órganos humanos están compuestos por una mezcla heterogénea de células, y no son iguales todas las células en función de su grado de desarrollo y su potencial para la proliferación y /o diferenciación [1], [2] . Las pequeñas poblaciones de células madre somáticas, que se sientan en la parte superior de la jerarquía de los tejidos y juegan un papel crítico en el mantenimiento y la reparación de tejidos, se han encontrado en el cerebro, la médula ósea, los vasos sanguíneos, músculo esquelético, piel, dientes, corazón, intestino , el hígado y otros (aunque no todos) los órganos y tejidos [3]. Estas células se caracterizan por su capacidad de auto-renovación, o hacen más células madre, y su capacidad de producir células progenitoras que se diferencian, en última instancia, generar todos los tipos celulares del órgano de las que proceden [1], [4]. En tejidos adultos, existe un equilibrio complejo entre células madre auto-renovación y la generación de descendientes diferenciados [5]. Una estrategia mediante la cual las células madre pueden realizar estas dos tareas, y mantener la homeostasis del tejido, es la división celular asimétrica, con lo que cada célula madre se divide para generar una hija que retiene propiedades de células madre y una hija que se diferencia en una célula progenitora [5], [ ,,,0],4], [6]. Las células madre también pueden utilizar las divisiones simétricas de auto-renovación y generar progenie diferenciada. divisiones simétricas se definen como la generación de células hijas que están destinados a adquirir la misma suerte [4]. Que las células se, madre también se pueden dividir para producir sólo hijas de células madre (simétrica) de auto-renovación en algunas divisiones e hijas solamente diferenciadas o células progenitoras (diferenciación simétrica) en otros. En principio, las células madre pueden depender ya sea totalmente en divisiones simétricas o en una combinación de divisiones simétricas y asimétricas, y el equilibrio entre estos dos modos es controlado por señales microambientales para producir un número adecuado de células madre e hijas diferenciadas [5], [4 ], [6]. Estos tres tipos diferentes de división celular se representan en la Figura 1.
Las células madre pueden simétricamente auto-renovación para formar dos células madre hija (A), de forma asimétrica auto-renovación para formar una célula madre y una célula progenitora ( B), o de forma simétrica diferenciarse para formar dos células progenitoras (C).
La proliferación de las células madre es un proceso estrechamente regulado, pero más responsable, y controlada por diversos mecanismos que no se comprenden totalmente. Por ejemplo, ciertas señales químicas pueden promover la auto renovación de células madre, mientras que otros inician la diferenciación en respuesta a una necesidad de células maduras adicionales [4], [7]. Además, las señales ambientales también influyen en la división de células madre [7]. Los cambios en el microambiente tienen la capacidad de alterar la función de células madre y, en algunos casos, podrían dar lugar a tumores malignos, por lo que es importante entender cómo las interacciones dentro del microambiente que rodea afectan a las células madre [8].
El Stem- nicho de células
Debido a que el porcentaje de las células madre en tejidos sanos es muy pequeño, estas células deben ser protegidos y mantienen a través de una regulación estricta. Se cree que el nicho de células madre es crucial en ambos aspectos [9], [10], [11]. El nicho puede ser pensado como el una región restringida en un órgano que soporta las divisiones de auto renovación de las células madre. El nicho se compone de dos células de señalización localizadas y una matriz extracelular que controla el destino de las células madre [5], [11]. Uno de los obstáculos en la investigación de células madre es la incapacidad para reconstruir científicamente nichos, lo que hace que sea difícil mantener las células madre in vitro ya que las señales desde el nicho afectan a la supervivencia de las células madre, la auto-renovación y diferenciación [9], [10] , [11].
Dentro de los tejidos estructurados jerárquicamente, si las células madre que se pueden hacer, no auto-renovación, que se diferencian en células progenitoras tempranas que son responsables de la expansión en número y finalmente diferenciarse en células completamente maduros que llevan a cabo específica funciones para el tejido. señalización química puede influir en la proliferación y diferenciación de las células madre en diferentes tipos de progenies como lo demanda. Tomando como ejemplo el sistema hematopoyético, varios factores estimuladores de colonias se han identificado que el comportamiento de células madre y progenitoras impacto. La interleucina-3 (IL-3) se ha utilizado como parte de madre regímenes de movilización de células y promueve la supervivencia y proliferación de los progenitores hematopoyéticos para aumentar la producción de una variedad de progenie diferenciada incluyendo macrófagos, granulocitos, mastocitos, megacariocitos, y eritrocitos [12], [13]. Macrófagos, factor estimulante de colonias, M-CSF, y granulocitos de factor estimulante de colonia, G-CSF, promover la supervivencia, proliferación y diferenciación de macrófagos maduros y precursores y granulocitos, respectivamente [12], [14].
el nicho de células madre también incluye citoquinas que se encuentran en el microambiente. Varias proteínas están asociadas con el mantenimiento de células madre y la diferenciación, y los científicos recientemente han comenzado la identificación de estas moléculas y sus funciones. Por ejemplo, la expresión de Notch, una proteína transmembrana utilizado en la comunicación de célula a célula, puede promover la quiescencia de las células madre, y las integrinas puede afectar a las interacciones entre las células madre y la matriz extracelular [9]. La familia Wnt promotora del crecimiento de las proteínas son frecuentes durante la embriogénesis y puede desempeñar un papel en la proliferación y la diferenciación celular [9]. La independencia del control de la señalización de nicho conduce al cáncer, que es una prueba más de que el nicho es crucial para mantener el equilibrio de los tejidos. La pérdida de supresor de tumores PTEN provoca la movilización y la leucemia [15] HSC. La alteración en el equilibrio entre la proteína ósea morphongenic anti-crecimiento, la señalización de BMP, Wnt y promueve tumorigensis [16], [15]. Por lo tanto, está claro que las vías de señalización en el nicho de mediar la homeostasis del tejido.
células madre del cáncer
La comprensión de que los cánceres pueden depender de las células iniciadoras de tumores que comparten muchas características de las células madre normales tiene cambiado la perspectiva sobre los orígenes y estrategias de tratamiento para la enfermedad neoplásica. Las células madre del cáncer (CSC) se han definido como las células dentro de un tumor que poseen la capacidad de auto-renovación y para hacer que los linajes de células cancerosas heterogéneos que componen el tumor [17]. La hipótesis de las células madre de cáncer sugiere que el crecimiento maligno es impulsado por una subpoblación de células madre similares, iniciadoras de tumores [18] y que estas células son responsables de crecimiento del tumor, resistencia, y la recurrencia [19]. Estas células madre cancerosas pueden surgir de mutaciones en células madre o progenitoras de los primeros que han adquirido características de células madre [20]. Las células madre del cáncer han sido identificados en los tumores de mama, cerebro, colon y sangre, entre otros [21], [22], [23], [24], [25], [19]. Al mantener al menos algunas de las propiedades de su tejido de origen, los CAC dan lugar a tumores que se asemejan a fenotípicamente su origen, ya sea por la morfología o por la expresión de genes específicos de tejido. Sin embargo, lo que distingue el tejido canceroso del tejido normal es la pérdida de los mecanismos homeostáticos que mantienen el número de células normales, y gran parte de esta regulación se produce normalmente en el nivel de células madre [26].
Además de proporcionar un modelo elegante para la carcinogénesis, la hipótesis CSC plantea varias importantes implicaciones clínicas y experimentales. En primer lugar, si existe una población de células madre cancerosas biológicamente único, entonces las células tumorales que carecen de propiedades de células madre no será capaz de iniciar tumores libre propagación, independientemente de su estado de diferenciación o la capacidad proliferativa [26]. Además, la existencia de CSC tiene la implicación clínica de que la terapia curativa requerirá la eliminación completa de la población CSC. Los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento puede ser en última instancia, si la recaída incluso un pequeño número de células madre cancerosas sobrevivir. Por otra parte, las terapias dirigidas que eliminan la población CSC ofrecen el potencial para la curación. Teniendo en cuenta esta promesa, no es de extrañar que la hipótesis CSC ha llamado tanto la atención en los últimos años [26].
Debido a la dificultad de aislar y estudiar las células madre de forma experimental, modelización matemática puede proporcionar más información sobre la dinámica de crecimiento implicados en la tumorigénesis en el tejido jerárquica y pueden arrojar luz sobre el potencial de los tratamientos dirigidos de células madre.
modelos matemáticos anteriores
durante décadas, se han empleado modelos matemáticos para ayudar a resolver algunos de las preguntas más urgentes asociados con el crecimiento del tumor. Por ejemplo, es bien conocido que el cáncer es un proceso de múltiples pasos en el que las mutaciones somáticas se acumulan para iniciar la malignidad [27], [28] y el modelado matemático ha proporcionado información detallada con respecto a estas vías mutagénicos. En particular, el modelado ha contribuido a destacar que las mutaciones más aptitud aumento de células, determinar qué mutaciones acelerar la aparición y progresión del cáncer, y predecir el orden de adquisición mutación en los tumores malignos específicos. Los modelos existentes de células impulsado el crecimiento del tumor madre del cáncer han utilizado discreta [29] se acerca; [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] y parciales [39], [40] las ecuaciones diferenciales ordinarias; y los modelos híbridos autómata celular [41], [42]. La mayoría de estos modelos se centran en la dinámica de crecimiento y las implicaciones del tratamiento de tumores con fenotípicamente diferentes poblaciones celulares, estructurados jerárquicamente, en lugar de centrarse en las vías de mutaciones que conducen a esta mezcla heterogénea de células. El orden de adquisición mutación probablemente afecta el ritmo de crecimiento maligno y Spencer et al. desarrollado un modelo matemático, que consta de un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias para investigar que vía instigado el crecimiento del tumor más rápido [31]. Basado libremente en datos sobre el cáncer de mama, su modelo predijo que la evasión de la apoptosis, seguido de un aumento de la replicación, a continuación, la angiogénesis, a continuación, la inestabilidad genética constituye el camino más rápido al cáncer. Su modelo, sin embargo, en realidad no realizar el seguimiento del orden secuencial en el que se adquirieron mutaciones. Por ejemplo, las células con tanto la capacidad de evadir la apoptosis y aumentar su potencial de proliferación se combinaron colectivamente en la misma subpoblación y el orden histórico de la mutación no se distinguen. Dado que las células con la mutación para la evasión de la apoptosis superaron las demás poblaciones que expresan sólo una mutación, se asumió que este fue el primer evento en la secuencia más rápida. Cálculos similares concluyeron transformaciones posteriores para establecer el camino más rápido, haciendo caso omiso de la orden específica de eventos mutagénicos.
Para modelar específicamente mutli paso tumorigénesis en el pecho, Enderling et al. desarrollado un modelo que incorpora el enfoque de múltiples pasos de Spencer et al. para una secuencia de mutación específica [34]. Las células madre de mama adquiridos secuencialmente dos mutaciones para noquear a un gen supresor de tumores, seguido de otros dos mutaciones adicionales que eliminaron un segundo gen supresor de tumores. Las células que habían perdido completamente ambos alelos de genes supresores de tumores se consideraron células madre cancerosas. Además, los autores incluyen aspectos espaciales radialmente simétricas para simular el crecimiento del tumor. Como resultado, las poblaciones de células no cancerosas fueron modelados con ecuaciones diferenciales ordinarias, mientras que las células cancerosas fueron modelados con una ecuación diferencial parcial que era dependiente tanto en el tiempo y una variable espacio unidimensional. Este modelo predijo que el fin de generar un tumor dentro del tiempo observado clínicamente, ya sea mutaciones son adquiridas antes de la pubertad hacen que las células con predisposición a acumular mutaciones adicionales o inestabilidad genética se presenta al comienzo.
Varios modelos han sido desarrollados que hacen hincapié en la significado de inestabilidad genética en el cáncer de iniciación. Estos modelos demuestran que la inestabilidad genética promueve el crecimiento tumoral más rápido. Beckman y Loeb utilizaron un modelo determinista de averiguar la probabilidad de que una célula cancerosa se convertiría en función del orden en el que se adquirió el fenotipo mutador [35]. Llegaron a la conclusión de que la inestabilidad genética confiere la mayor ventaja cuando se presenta como el evento mutagénico inicial y se vuelve cada vez más importante en los tejidos de proliferación. Sus resultados confirman los de Michor et al., Que establece que la inestabilidad cromosómica es probable un evento temprano en la iniciación del cáncer de colon [32], [33].
Para demostrar la ventaja competitiva de las células mutantes sobre aquellos que no son inestables, Komarova y Wodarz desarrollaron un modelo de ecuaciones diferenciales que contrastaba la aptitud de estos dos tipos de células [30]. Este estudio planteó la hipótesis de que las células mutantes no necesariamente se expanden más rápidamente que las células estables durante la adquisición de mutación. Por ejemplo, la magnitud de la tasa de mutación y el grado en que los puntos de control de apoptosis permanecen intactos tanto influencia si el mutador o estable fenotipo se ve favorecida. Por lo tanto, concluyen inestabilidad genética es más tumorigénico cuando la muerte celular programada está desregulado anteriormente.
Es evidente que el orden de adquisición mutación afecta a la dinámica de tumores. Los modelos de múltiples pasos que se mencionan aquí no consideran la forma en la organización jerárquica puede afectar las vías que conducen a la tumorigénesis. Debido a la longevidad y el aumento potencial de proliferación de las células madre en comparación con terminales células diferenciadas, es razonable proponer que las células madre transformadas son más capaces de propagar la malignidad. Como resultado, la segregación de tallo, células progenitoras, y células diferenciadas en modelos de múltiples pasos puede generar resultados más precisos de la adquisición de mutación en el tejido jerárquica.
El uso de un modelo matemático sencillo discreta, Tomlinson y Bodmer establecieron que las mutaciones en el nivel de células madre era de lo más importante en la promoción malignidad [29]. Ellos argumentaron que la expansión podría ser el resultado de la insuficiencia de la apoptosis o el bloqueo de la diferenciación en lugar de la proliferación desenfrenada. Además, fueron capaces de demostrar la importancia de incorporar jerarquía tejido en modelos de cáncer, porque progenitores mutadas y las células diferenciadas fueron incapaces de causar el crecimiento exponencial, a diferencia de las células madre mutados. El modelo fue desarrollado primero para simular un sistema normal en la homeostasis. Las predicciones de las células cancerosas se efectuaron a partir de la variación de los parámetros del modelo, por lo que el proceso real de adquisición mutación no se ha estudiado.
Para modelar la hipótesis de las células madre del cáncer en los tumores neurales, Ganguly y Puri crearon un modelo determinista de tumorigénesis que compartimentada tallo, progenitor, y diferenciadas células, así como sus homólogos mutados [43]. En este modelo, el tallo y las células progenitoras podrían convertirse en células cancerosas mediante la adquisición de una mutación, por lo que las vías de varios pasos que inician el cáncer no se estudiaron de forma explícita. El modelo predijo que las mutaciones que ocurren en las células madre tenían más de un efecto sobre la tumorigénesis de mutaciones a progenitores. Además, mediante la incorporación de mecanismos de regulación de retroalimentación entre las distintas poblaciones de células, se sugirió que las lesiones repetitivas de madurar las células, como la radiación repetida, podría promover la proliferación de células madre, que a su vez podría aumentar la adquisición de mutaciones. Este modelo es un buen ejemplo de la tumorigénesis en el tejido jerárquico regulado y hace hincapié en el impacto de las mutaciones en las células madre, pero no investiga el orden secuencial de adquisición mutación que promueve el cáncer.
Con el fin de simular la madre de cáncer hipótesis de las células matemáticamente, es necesario modelar células madre del cáncer como una subpoblación distinta de otras células tumorales. Por otra parte, la jerarquía de tejidos debe ser considerada porque madre, progenitoras y células diferenciadas tienen propiedades muy diferentes. En este trabajo, se desarrolla un modelo matemático de la adquisición de una mutación en el tejido normal, jerárquica y utilizamos el modelo para investigar cómo la desregulación de los mecanismos de preservación de la homeostasis tisular contribuye al cáncer. Para cada vía mutación considerado, definimos la aparición de tumores malignos como el momento en que se formó la primera célula madre de cáncer, y esto a su vez se utiliza para definir la vía más rápida a la tumorigénesis. Es importante destacar que, el modelo predice que el orden en el que las mutaciones son adquiridos de manera significativa composición impactos tumor y dicta el ritmo de formación de tumores.
Materiales y Métodos
Así como estructura jerárquica influye en el proceso de múltiples pasos de la tumorigénesis, los mecanismos que regulan la homeostasis del tejido también pueden afectar significativamente la dinámica de crecimiento del cáncer. Con el fin de investigar la adquisición secuencial de mutaciones que inician el cáncer en un tejido jerárquico bajo la regulación hemostática, se desarrolla un modelo matemático que realiza el seguimiento del tronco normal y mutado y células diferenciadas.
Desarrollo del Modelo
considerar tres clases de mutaciones puntuales; es decir, aquellas que desregular la proliferación, dan lugar a la evasión de la apoptosis, y mejorar la inestabilidad genética. Estos tipos de mutaciones es probable que participan en las primeras etapas de cáncer, mientras que las mutaciones que causan la angiogénesis y la metástasis son probablemente adquiridos en las etapas posteriores, después de un tumor ha crecido más allá de un cierto umbral de tamaño [28]. El modelo matemático, por lo tanto, se compone de ocho ecuaciones diferenciales ordinarias que representan células madre y diferenciados con mutaciones en 0,1,2, o 3 de las clases descritas anteriormente, y; respectivamente. las células madre normales,, adquieren su primera mutación en la tasa, en cuyo momento se convierten en células. Del mismo modo, las células adquieren la segunda mutación en la tasa para convertirse en células, y las células adquieren la tercera mutación en la tasa para convertirse en células. Las células madre son la fuente de células diferenciadas a través de las divisiones de diferenciación simétricas y asimétricas. poblaciones intermedios de progenitores no se modelan explícitamente. En lugar de ello, su presencia se explica a través de un factor de amplificación, que incorpora el número medio de progenie resultante de la diferenciación de una célula precursora con mutaciones, así como la tasa de división de estas células. Terminales células diferenciadas no pueden completar más divisiones ni pueden mutar; Por lo tanto, las células madre son las únicas células que pueden adquirir mutaciones adicionales. Un esquema del flujo de células de una población a otra se muestra en la Figura 2.
Las células madre adquieren mutaciones con pequeña probabilidad durante cada división y pasan sobre las mutaciones a su progenie. Terminales células diferenciadas son completamente maduro, y por lo tanto, no se dividen y adquieren mutaciones adicionales.
Las células madre en cada clase de la población () proliferar a tarifa. Suponemos además que cada célula madre se encuentra con uno de los cuatro destinos durante cada división simétrica: la auto-renovación, asimétrica de auto-renovación, diferenciación compromiso simétrica, y la apoptosis. Las células madre simétricamente auto-renuevan con probabilidad, lo que aumenta la piscina de células madre por uno. Las células madre asimétricamente de renovarse con probabilidad, que no cambia la piscina de células madre, pero aumenta el reservorio progenitor de la clase de la población por uno. Las células madre se diferencian simétricamente con probabilidad, lo que disminuye la piscina de células madre en uno y aumenta la piscina progenitor de clase población por dos. Por último, las células madre mueren con probabilidad, y por lo tanto se deduce que. Se supone en este modelo que las células madre son sólo marcados por muerte o diferenciación como resultado de dividir, aunque las ecuaciones del modelo podría ser fácilmente modificado ligeramente para permitir la diferenciación y la apoptosis división independiente. Las ecuaciones del modelo matemático se describen en los apartados siguientes.
Ecuaciones Stem Cell
Comenzamos mediante la derivación de las ecuaciones para el grupo de células madre, lo que incluye las células que tienen 0,1,2, o 3 mutaciones. (1) guía
el primer término en (1), que describe simétrica auto-renovación, incorpora tanto el aumento de la población debido a la auto-renovación simétrica (es decir,) y la disminución de la población debido a mutaciones que ocurren durante simétrico auto-renovación (es decir,). Tenga en cuenta que si, lo que implica que las mutaciones no son posibles, la piscina de células madre aumenta en uno con probabilidad debido a la simetría de auto-renovación y disminuye en uno con probabilidad debido a la diferenciación y la muerte; respectivamente. Cuando, como si es así que las mutaciones están garantizados con cada división, la piscina de células madre disminuirá inevitablemente. (2) (3)
Los primeros cuatro términos en las ecuaciones (2) y (3) para las células madre con uno o dos mutaciones son análogos a los de la ecuación (1). Los dos últimos términos describen la generación de y, como resultado de mutaciones que se han producido en el y poblaciones; respectivamente. (4)
Por último, las células que han adquirido las tres mutaciones son generados por las mutaciones que han ocurrido en la población del tallo. Estas células pueden entonces sólo auto-renovación (simétrica o asimétricamente), diferenciarse o morir.
Ecuaciones célula diferenciada
Las células madre, tanto normales como mutantes, dar lugar a células diferenciadas con los mismos propiedades. Terminalmente diferenciadas las células no pueden dividirse o mutan; simplemente son generadas por las células madre y una vez que han vivido su esperanza de vida natural, mueren. La ecuación para la población de células diferenciadas con mutaciones no se da en (5). (5)
Los primeros dos términos de la ecuación (5) representa la generación de células terminalmente diferenciadas normales tanto a través de la diferenciación y la auto asimétrica -Renovación de las células madre normales y el tercer término se refiere a la muerte celular natural. (6) (7)
los tres primeros términos de las ecuaciones (6) y (7) para las células diferenciadas con uno o dos mutaciones son análogos a los de la ecuación (5). Los dos últimos términos describen la generación de y, como resultado de mutaciones que se han producido en el y poblaciones; respectivamente. (8)
Por último, las células diferenciadas terminalmente con las tres mutaciones se generan mediante i) la diferenciación y asimétrica auto-renovación de las células madre con las tres mutaciones y ii) las mutaciones que han ocurrido en la población. Una vez más, en las ecuaciones (5) - (8),, es el factor de amplificación que incorpora el número medio de progenie resultante de la diferenciación de una célula precursora con mutaciones, así como la tasa de división de estas células. Se supone que las células sólo podrán adquirir una mutación a la vez. Las células con mutaciones pueden alterar cualquiera de los parámetros del modelo, dependiendo de la mutación se adquiere, por lo que cada parámetro se denota con un i-subíndice para permitir que estos valores para difieren del valor de línea de base.
Todas las simulaciones comenzar, y , que se determinaron mediante la ejecución del modelo de estado estacionario desde el punto de partida de una sola célula madre no mutada. Todas las poblaciones de células mutadas (por tallo y diferenciado) comienzan en cero.
Las probabilidades de División de Células Madre
Suponemos que las probabilidades para la división de células madre no son constantes, sino que más bien están regulados por química restricciones ambientales (nicho) [44], [45], la señalización y [5], [4]. Asumimos además que las probabilidades para la división de células madre tienen la misma forma funcional para todas las poblaciones de células madre; Por lo tanto, cuando se producen mutaciones, las formas funcionales no cambian, sólo los parámetros en ellos son variados. (9) (10) (11)
La evidencia experimental muestra que simétrico auto-renovación de células madre puede ser controlada por tanto extrínseca e intrínseca señalización química [44], [45], [5], [4]. Ciertas señales ambientales pueden promover la auto-renovación, mientras que otros promueven la diferenciación. Del mismo modo, las proteínas producidas dentro de la célula pueden afectar a cómo una célula madre se divide de una manera autocrina. La función de Hill en la ecuación se utiliza para describir el efecto de las señales químicas sobre la probabilidad de auto-renovación simétrica. Esta forma funcional se ha utilizado en los modelos matemáticos anteriores de la hematopoyesis y puede ser derivado de la cinética de unión de ligando del receptor [46], [47]. Se supone que las células de cáncer con las tres mutaciones () no producen señales para inhibir simétrico auto-renovación, y por lo tanto se omiten de la función de Hill en. A medida que el número de células madre que producen señales químicas para la auto-renovación, se aproxima a cero, la probabilidad de simétrico auto-renovación basado en la señalización química se acerca al valor máximo de uno. El parámetro puede ser interpretado como el número de células madre para el que la probabilidad de auto-renovación simétrica resultante de la señalización química es igual a un medio. Los valores más altos del exponente aumentan la sensibilidad de las células madre a las señales químicas para la auto-renovación simétrica.
interacción de células madre con el nicho también es necesaria para mantener stemness, de ahí el término logística en la captura de la restricción física el tamaño del lugar de auto-renovación simétrica debido al limitado espacio disponible para el sustento de células madre [48]. Las células cancerosas se hacen ocupar un espacio dentro del nicho de células madre, y como resultado, las células madre del cáncer se incorporan en el término logística. Tenga en cuenta que la auto-renovación simétrica no puede ser superior, ya que se supone que las células madre mueren con una probabilidad constante. Para ilustrar aún más por qué tanto la señalización de control químico y nicho se encuentran en la forma funcional para simétrico auto-renovación, considere la función, dónde y, con y ser constantes positivas arbitrarias. Tenga en cuenta que nuestra elección para asemeja en que la función de la señalización química comparte la forma de g (x), y la función de control de nicho es similar al. Figura 3 parcelas para dos valores diferentes del parámetro. En la Figura 3A, simétrica auto-renovación es más restringido por la señalización química que por el nicho, mientras que lo contrario es cierto en la Figura 3B. En ambos casos, capta componentes clave de tanto la función de Hill y la función logística. Tenga en cuenta que es cero cuando el nicho está lleno, que se produce cuando en este ejemplo debido a la logística plazo, sino que también tiene el comportamiento cualitativo, incluyendo los cambios en la concavidad, asociados a la función de Hill debido a la señalización química. Como resultado, ambas formas funcionales se incorporan en el fin de capturar ambos rasgos.
La probabilidad de la simétrico auto-renovación sigue a la de función, que tiene en cuenta tanto las interacciones químicas y el control de nicho. Probabilidad basada únicamente en la señalización química está dada por la función, y la probabilidad basa únicamente en el control del lugar está dada por la función.
La función Hill en refleja los efectos de la señalización química que promueven o inhiben la diferenciación en función de la población de células maduras existente y se ha utilizado en los modelos anteriores de neutropenia cíclica y periódica leucemia mielógena crónica [47], [49]. Tenga en cuenta que las células del cáncer diferenciado ya no son la señalización adecuada y no influyen en la diferenciación simétrica. Además, el término asegura se da preferencia a la auto-renovación sobre la diferenciación en los casos en que se agotan tanto tallo y células diferenciadas, por lo que el sistema no se vea comprometida o extingue en tales casos [50] en la ecuación para, es importante tener en cuenta que el modelo no discrimina basado en el mecanismo por el cual se logra la división asimétrica. El término división asimétrica puede abarcar divisiones que se producen por la hipótesis o divisiones en la que dos células idénticas determinan sus destinos de señales después de la división inmortal hebra. Los tipos de división de las células madre no son más que clasifican por el estado de las dos células hijas en el momento de su división posterior.
suponer que las probabilidades para la división de células madre tienen la misma forma para todas las poblaciones de células madre. Sin embargo, el parámetro se altera cuando se produce una mutación que afecta a la respuesta simétrica de auto-renovación asociado con la señalización química y es variada cuando se produce una mutación que afecta a la dependencia de una célula madre en el nicho.
Valores de Parámetros
los valores de los parámetros, tanto para las células normales y mutadas se presentan en la Tabla 1. Tabla S1 y S2 Tabla relación explícita de los parámetros utilizados para tres de los seis vías para cada uno de los tipos de las mutaciones R considerados.