Extracto
ATP Binding Cassette B1 (
ABCB1
) es un transportador con una amplia especificidad de sustrato involucrado en la eliminación de varias sustancias cancerígenas en el intestino. Varias variantes polimórficas dentro de la
ABCB1
gen han sido reportados como moduladores de la
ABCB1
mediada por el transporte. Hemos investigado el impacto del riesgo
ABCB1
variantes genéticas en el cáncer colorrectal (CCR). Un enfoque híbrido marcado /funcional se llevó a cabo para seleccionar 28 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) que se genotipo en 1.321 sujetos Checa, 699 casos de CCR y 622 controles. Además, seis SNPs potencialmente funcionales se genotipo en 3.662 sujetos alemanes, 1.809 casos y 1.853 controles del estudio DACHS. Se encontró que tres SNP funcionales (rs1202168, rs1045642 y rs868755) se asociaron con el riesgo de CCR en la población alemana. Los portadores de los alelos rs1202168_T y rs868755_T tenían un mayor riesgo de CCR (P
tendencia = 0,016 y 0,029, respectivamente), mientras que los individuos que lleva el alelo rs1045642_C mostró una disminución del riesgo de CCR (P
tendencia = 0,022). Hemos tratado de reproducir los resultados más significativos de un estudio de casos y controles independientes de 3.803 sujetos, 2.169 casos y 1.634 controles llevados a cabo en el norte de Alemania. Ninguno de los SNPs analizados se asociaron significativamente con el riesgo de CCR en el estudio de replicación. En conclusión, en este estudio de cerca de 8.800 personas se muestra que
ABCB1
polimorfismos de genes juegan en el mejor de un papel menor en la susceptibilidad a la CRC
Visto:. Campa D, J Sainz, Pardini B , Vodickova L, Naccarati A, Rudolph A, et al. (2012) una investigación exhaustiva sobre polimorfismos comunes en el
MDR1 /ABCB1
gen transportador y la susceptibilidad al cáncer colorrectal. PLoS ONE 7 (3): e32784. doi: 10.1371 /journal.pone.0032784
Editor: Momiao Xiong, Universidad de la Escuela de Salud Pública de Texas, Estados Unidos de América
Recibido: 18 Junio, 2011; Aceptado: February 2, 2012; Publicado: 2 Marzo 2012
Derechos de Autor © 2012 Campa et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue parcialmente apoyado por las siguientes subvenciones: CZ GACR GA GA 310/07/1430 y P304 /10/1286 de la Agencia de Concesión de la República Checa. El estudio DACHS fue apoyada por subvenciones del Consejo de Investigación Alemana (Deutsche Forschungsgemeinschaft, números de concesión BR 1704 /6-1, BR 1704 /6-3, BR 1704 /6-4 y CH 117 /1-1), y el alemán Ministerio Federal de Educación e Investigación (los números de subvención 01KH0404 y 01ER0814). SHIP se lleva a cabo por la Red de Investigación de Medicina Comunitaria de la Universidad de Greifswald, que está financiado por el Ministerio Federal Alemán de Educación e Investigación y el Estado Federal de Mecklenburg-Vorpommern. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más comunes diagnosticados en los países occidentales [1], [2] y su etiología implica la interacción de factores genéticos y ambientales [3], [4], [5 ], [6], [7], [8], [9], [10], [11]. Aunque los procesos biológicos que conectan características de estilo de vida y la carcinogénesis colorrectal siguen sin estar claros, los estudios de asociación que analizan la influencia de los factores dietéticos han evidenciado que, al menos en parte, CRC surge como consecuencia de la exposición a xenobióticos tomadas con comida [6], [12] .
ATP vinculante cassette de (ABC) es una de las mayores familias de transportadores de salida activos que se encuentran principalmente en los tejidos que actúan como una barrera o que tengan una función excretora. transportadores ABC son altamente expresado en la membrana apical de los enterocitos en el que median la flujo de salida de una amplia variedad de sustratos endógenos (incluyendo azúcares, aminoácidos, nucleótidos, esteroides, iones inorgánicos) en la luz intestinal. Además, la mayoría de los transportadores ABC desempeñan un papel en la defensa celular contra ataques ambientales generados por xenobióticos [13].
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expresión en el intestino humano aumenta desde proximal a distal, lo que resulta en los más altos niveles de expresión en el colon [14], en la que participa en la excreción de varios agentes carcinógenos en el intestino en el lumen intestinal [15]. Además, se ha demostrado que
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es responsable de la eflujo de mutágenos de comida cocinada [16], varios agentes carcinógenos relacionados con el tabaco [17], [18], [19], así como una amplio espectro de drogas [20], [21], [22], [23].
la expresión y la actividad de la
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transportador puede diferir entre los individuos, ya sea debido a polimorfismos genéticos o condiciones patológicas [24] y, como resultado, esto podría reflejarse en diferencias en la biodisponibilidad de diferentes toxinas, carcinógenos y fármacos [5]. En las últimas décadas, esta hipótesis ha dado lugar a una proliferación de
in vitro y los informes de examen de la funcionalidad de
ABCB1
polimorfismos de genes y la investigación sobre su posible papel en muchas enfermedades y tipos de cáncer [4] , [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]. variantes polimórficas funcionales de
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han sido reportados en la población caucásica. Por ejemplo Hoffmeyer y colaboradores informaron que los resultados de la variante C3435T (rs1045642) en una reducción de la actividad y la expresión de la proteína en el duodeno [23]. Asimismo, varios estudios también se han centrado en la asociación entre las variantes polimórficas de los transportadores ABC a múltiples fármacos y la exposición a medicamentos contra el cáncer [21], [22]. A pesar de numerosos estudios de asociación que abordan el efecto de
ABCB1
variantes y el CRC [30], [31], [32], [33], [34], se dispone de datos limitados, ya que la mayoría de estos estudios de asociación tienen analizado un número reducido de marcadores genéticos o se han realizado en una población relativamente pequeña.
el objetivo del presente trabajo fue determinar si las variantes genéticas dentro de la
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gen influencia el riesgo de CCR , con especial atención a la función de las variantes supuestamente funcional que han sido previamente demostrado que se asocia con el riesgo de cáncer [24], [30], [32], [33].
Materiales y Métodos
Ética declaración
Todos los participantes firmaron un consentimiento informado por escrito. El estudio fue aprobado por los comités de ética de las instituciones responsables de reclutamiento de sujetos en cada uno de los centros de reclutamiento. Los comités de ética fueron los siguientes: Comité de Ética del Instituto de Medicina Experimental, Praga, República Checa. El estudio fue aprobado por DACHS los comités de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Heidelberg y de las Cámaras de Médicos de Baden-Württemberg y Renania-Palatinado. El Estudio del Norte de Alemania (Kiel) fue aprobado por los comités de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Christian Albrecht de Kiel y Mecklemburgo-Pomerania Occidental (Estudio de Salud en Pomerania).
Las poblaciones de estudio
En este estudio tres poblaciones de origen caucásico (uno de la República Checa y dos de Alemania) fueron investigados, incluyendo un total de 8786 sujetos. Todas las poblaciones se han descrito anteriormente en detalle [35]. En pocas palabras, el primer estudio de casos y controles comprende 1321 sujetos, 699 casos de CCR y 622 controles de la República Checa [36]. Todos los participantes fueron reclutados de seis oncológica y cinco departamentos de gastroenterología, en toda la República Checa. El estudio se basó en los casos incidentes con resultados positivos para colonoscópicos malignidad y con diagnóstico histológico de carcinoma de colon o de recto. Los controles se definen como sujetos que se habían sometido a una colonoscopia y cuyos resultados colonoscopia fueron negativos para malignidad o adenomas colorrectales. Se tomaron muestras en el mismo período de tiempo como los casos. Todos los participantes firmaron un consentimiento informado por escrito y el diseño del estudio fue aprobado por el Comité Ético del Instituto de Medicina Experimental, Praga, República Checa
.
El segundo estudio de casos y controles comprende 3662 participantes, 1809 casos y 1853 controles reclutados en la DACHS (Darmkrebs: Chancen der Verhütung durch Screening) estudio, [37]. Los casos tuvieron incidente invasiva CRC diagnosticados entre enero de 2003 y marzo de 2007. Ellos fueron reclutados de los pacientes que recibieron el tratamiento de pacientes hospitalizados en un hospital de la región Rhein-Neckar-Odenwald (suroeste de Alemania) debido a un primer diagnóstico de CCR. Los controles fueron emparejados por sexo, provincia de residencia y la edad y seleccionados al azar de listas de registros de población. El estudio fue aprobado por DACHS los comités de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Heidelberg y de las Cámaras de Médicos de Baden-Württemberg y Renania-Palatinado. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio
.
Con el fin de replicar los hallazgos positivos en el conjunto de descubrimiento, que también se utiliza un estudio de casos y controles de base poblacional independiente en una población del norte de Alemania que comprende 3803 sujetos, 2169 casos y 1634 controles [38]. CRC casos fueron identificados a través del registro de cáncer regional de Schleswig-Holstein, oa través de los registros de los servicios quirúrgicos en el norte de Alemania y reclutados por el biobanco POPGEN. Los controles fueron seleccionados al azar de los registros de población y también reclutados por el biobanco POPGEN. Controles adicionales fueron reclutados de SHIP (Estudio de Salud en Pomerania) en el noreste de Alemania y estaban libres de cáncer al momento del reclutamiento.
Selección SNP
Todo el conjunto de variantes genéticas comunes en
ABCB1
se evaluó siguiendo tanto el etiquetado y los enfoques funcionales. El objetivo del etiquetado SNP fue identificar un conjunto de SNPs que captura de manera eficiente toda la variabilidad genética común conocida, mientras que se utilizó el enfoque funcional para determinar el impacto de las variantes potencialmente funcionales dentro de
ABCB1
gen en el riesgo de CCR. El marcado se llevó a cabo utilizando el algoritmo descrito por Carlson y compañeros de trabajo [39]. Todos los SNPs en la región de
ABCB1 gratis (incluyendo 5 kb aguas arriba del primer exón y aguas abajo del último exón) y con una frecuencia menor alelo (MAF) ≥5% en los caucásicos (Proyecto Internacional HapMap, la versión 21a ; http://www.hapmap.org), fueron incluidos. SNPs de marcado fueron seleccionados con el uso del programa Haploview Tagger (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/; http://www.broad.mit.edu/mpg/tagger/) [40] , [41], utilizando el marcado por pares con un mínimo r
2 de 0,8. Esto dio lugar a una selección de 28 SNPs de marcado, con una media r
2 de los SNPs seleccionados con los SNPs que la etiqueta de 0,976, lo que significa que nuestra selección captura a un nivel muy alto grado la variabilidad común conocida en este gen. Teniendo en cuenta que la región genómica de
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se caracteriza por altos niveles de desequilibrio de ligamiento (LD), postulamos que estos SNPs son también propensos a etiquetar cualquier SNPs comunes hasta ahora no identificadas en el gen.
con el fin de probar la hipótesis que sugiere que los SNPs funcionales en lugar de etiquetado SNPs pueda afectar a la eflujo ABCB1 mediada por ADN sustancias perjudiciales, se seleccionaron seis SNPs potencialmente funcionales de las 28 seleccionadas previamente (rs2229109, rs1202168, rs1045642, rs9282564, rs2214102 y rs868755 ), y les genotipo en la República Checa y en las poblaciones de la Alemania Dachs. La selección se basó en los resultados publicados anteriormente que apuntaban a cabo tanto la funcionalidad de
ABCB1
variantes de [23], [42] o su asociación con diferentes enfermedades [43], [44], [45].
con el fin de cubrir de forma exhaustiva toda la variabilidad genética en el
ABCB1
locus hemos comprobado las variantes descritas en el proyecto 1000 del genoma y nos dimos cuenta de que los 180 SNPs no se han genotipo en HapMap en. No se incluyeron estas variantes ya que en los caucásicos la frecuencia del alelo menor no existía o era inferior al umbral de 0,05. Búsqueda en la base de datos de variantes genómicas (http://projects.tcag.ca/variation/), que es un catálogo de variación estructural en el genoma humano, se encontró que en el Cáucaso sólo hay una copia rara (MAF = 0,03%) variante número (CNV) y por lo tanto no se intentó determinar el genotipo de la misma. Figura S1 muestra en detalle el número de SNPs y los sujetos con genotipo en cada fase. Figura S2 muestra la gráfica de la LD
ABCB1
gen, todos los SNPs en el locus y los SNPs genotipo, mientras que el cuadro S1 muestra los SNPs de marcado seleccionados en el estudio y los SNPs que la etiqueta.
extracción de ADN y genotipado
Para los sujetos Checa ADN se extrajo de sangre usando la digestión de proteinasa K estándar seguido por extracción con fenol /cloroformo y precipitación con etanol. Las muestras de ADN alemanes fueron aisladas de células mononucleares de sangre periférica o enjuague bucal utilizando Flexigene Kit 250 (Qiagen, Valencia, CA, EE.UU.) y Qiagen Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA, EE.UU.), respectivamente. El orden de los ADN de los casos y controles se asignó al azar sobre placas de PCR con el fin de asegurar que un número igual de casos y controles se podría analizar simultáneamente. Toda la genotipificación se realizó utilizando Taqman (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) o Kaspar (KBiosciences, Hoddesdon, Hertfordshire, Reino Unido) de acuerdo con los protocolos de los fabricantes. genotipos de control de calidad repetida (8% del total) mostraron una concordancia promedio de 99,9%. Más detalles sobre los métodos de genotipado se pueden encontrar en otro lugar [36], [46], [47]. placas de PCR se leyeron en un instrumento ABI PRISM 7900HT (Applied Biosystems). Los genotipos de SNP rs2229109, rs1202168, rs1045642, rs9282564, rs2214102 se superponen parcialmente con los utilizados en otro proyecto para un subconjunto de los temas que aquí se Dachs [48]. Los resultados mostraron en el presente documento no han sido reportados previamente.
Análisis estadístico
Genotipo de distribución fue examinada en los casos y control de la población. Hardy-Weinberg fue probado en los controles mediante la prueba de chi cuadrado y en el nivel α = 1%. Se utilizó la regresión logística para el análisis multivariado para evaluar los efectos principales del polimorfismo genético en el riesgo de CCR utilizando un modelo de herencia log-aditivo. El genotipo más común en los controles fue asignado como categoría de referencia. Todos los análisis se ajustaron por edad y género. Adicionalmente, se realizó una regresión logística para estratificar el sitio del cáncer (de colon
frente
recto). Todos los análisis estadísticos se realizaron con SAS 9.2.
Desde polimorfismos seleccionados como etiquetado SNPs tenían un bajo nivel de desequilibrio de ligamiento residual (LD), se asumió que los haplotipos fueron capturados adecuadamente por nuestro enfoque de etiquetado SNP, y no lo hizo intentar un análisis de haplotipos en la población checa. Sin embargo hemos realizado durante los 6 SNPs seleccionados como los funcionales. bloques de haplotipos se construyeron a partir de los datos de control de genotipado SNP utilizando herramientas http://www.dkfz.de/de/molgen_epidemiology/tools/SNPtool.html, [49] y el algoritmo implementado en Haploview basado en límites de confianza de Gabriel y colegas [50]. Se utilizaron los siguientes valores de corte: MAF & gt; 5%, p≥0.01 HWE y el 75% de los genotipos no faltan. las estimaciones de máxima verosimilitud de las frecuencias de haplotipos se han generado con un algoritmo basado expectativa de maximización implementado en el procedimiento PROC haplotipo de SAS. regresión logística incondicional ajustado por edad (continua), se utilizó el sexo y el centro de estudios para calcular las estimaciones de riesgo. El haplotipo más frecuente fue establecido como la referencia, mientras que los haplotipos con una frecuencia inferior a 0,05 se declaran como haplotipos raros y combinadas.
Para evaluar la posibilidad de falsos positivos, hemos tenido en cuenta la cuestión de las múltiples pruebas. software SNPSpD (http://genepi.qimr.edu.au/general/daleN/SNPSpD), basado en el uso de la descomposición espectral (SPD) de matrices de LD por parejas entre los SNPs, se utilizó para calcular el número efectivo de independiente marcadores (M
FEP) para múltiples ensayos [51], [52]. Los valores de p fueron evaluados a la luz de la
valor ef M.
Resultados
Se realizó un estudio de casos y controles anidados utilizando tres conjuntos de
ABCB1 SNPs
en tres poblaciones distintas de Checa y orígenes alemanes. El primer conjunto de SNP consistió en 28 marcado SNPs, que hemos probado en 699 casos y 622 controles de la República Checa. El segundo conjunto de SNP consistió en un subgrupo de los 28 SNPs de marcado, es decir, seis SNPs supuestamente funcional, que, además, hemos escrito en una población alemana de 1809 casos y 1853 controles. Por último, replicamos los mejores éxitos, a saber rs1202168 SNP rs1045642, rs9282564, rs868755, y, en 2169 hasta casos adicionales y 1634 controles adicionales procedentes del norte de Alemania. Por tanto, estos cuatro SNPs se tipificaron en todas las poblaciones, dando a este estudio un tamaño de muestra final de hasta 4677 casos y 4109 controles. Las características relevantes de las tres poblaciones se presentan en la tabla 1. Las frecuencias genotípicas entre los controles estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg para todos los SNPs y en todas las poblaciones. El H
ef valor calculado fue de 16. Por lo tanto, consideramos un umbral de significación p-valor en todo el estudio de 0,05 /16 = 0,003.
Resultados en el descubrimiento establecer
el análisis de los 28 SNPs de marcado en la población checa no reveló ninguna asociación estadísticamente significativa (utilizando el umbral de p = 0,003). La distribución de los genotipos de los 28 SNPs en la población checa y sus odds ratios (OR) para la asociación con el riesgo de CCR se muestran en el cuadro complementario S2.
Asociaciones de tres polimorfismos con el riesgo de CCR en el nivel convencional de p & lt; 0,05 se observaron en el estudio DACHS. Los portadores de los alelos rs1202168_T y rs868755_T tenían un mayor riesgo de CCR (O
Het = 1,20; IC del 95%: 1,04 a 1,40, O
hom = 1,23; IC del 95%: 1,01 a 1,48; p
tendencia = 0,016, y O
Het = 1,17; IC del 95%: 1,00 a 1,36, O
hom = 1,22; IC del 95%: 1,01 a 1,48; p
tendencia
= 0,029, respectivamente), mientras que los individuos que lleva el alelo rs1045642_C tenido una disminución del riesgo de CCR (O
hom = 0,79, IC del 95%: 0,66 a 0,96; p
tendencia = 0,022, el cuadro complementario S3 ).
los resultados del estudio de replicación
cuatro SNPs que mostraron una diferencia estadísticamente significativa (rs1202168, rs1045642, rs868755) o asociación significativa límite (rs9282564) en el descubrimiento alemán establecido se tipificaron en un adicional un conjunto de casos de CCR y controles sanos procedentes de Alemania. Ninguno de los SNPs mostró una asociación estadísticamente significativa con el riesgo de CCR en el conjunto de replicación o en el conjunto de datos combinados. La distribución de los genotipos de los cuatro SNPs se escriben en todos los sujetos de este estudio y sus RUP para la asociación con el riesgo de CCR se muestran en la Tabla 2.
Análisis de haplotipos
Ninguna de los haplotipos mostró una asociación estadísticamente significativa después de la corrección de múltiples ensayos. Al probar los haplotipos en la población agrupada, ninguno mostró ninguna asociación estadísticamente significativa con el riesgo de CCR en el umbral convencional de P = 0,05. La distribución de los
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haplotipos para los SNPs funcionales y riesgo de CCR se muestran en la tabla S4 complementario.
Discusión
Aunque los datos funcionales con respecto a
ABCB1
SNPs no son totalmente coherentes, algunos de ellos han informado a participar con una mayor capacidad de transporte de flujo de salida [23], [42], [53]. Del mismo modo, varios de estos polimorfismos funcionales se han encontrado para ser asociado con factores de riesgo CRC como la colitis ulcerosa o la obesidad [54], [55], [56]. El presente estudio trató de evaluar sistemáticamente el papel de común
ABCB1
polimorfismos en el riesgo de CCR.
Varios estudios han investigado el posible papel de las variantes genéticas en
ABCB1
y el riesgo de enfermedad colorrectal, sobre todo centrándose en C3435T (rs1045642) y el 2677G & gt; T /a (rs2032582). En general, estos estudios son heterogéneos en términos de tamaño, número de SNPs analizados, la metodología utilizada y el origen étnico. C3435T se encontró que se asocia con el riesgo de la enfermedad en varios estudios de casos y controles [33], [57], [58], [59] mientras que otros no encontraron ninguna asociación estadísticamente significativa [34], [60] La variante polimorfismo 2677G & gt ; T /a (rs2032582) en el exón 21 también se ha encontrado asociada con el riesgo de CCR [26], [45], [59], aunque no en todos los estudios [34]. Anderson y sus colegas también evaluaron la posible asociación de rs3789243 en dos estudios distintos. Encontraron una asociación en una población danesa, pero no encontraron nada en un estudio basado en temas de Noruega [3], [57]. En este estudio hemos determinado el genotipo rs3789243 y que no observó ninguna asociación estadísticamente significativa.
Tres
se encontraron variantes ABCB1 gratis (rs1202168, rs1045642 y rs868755) que se asocia con el riesgo de CCR en el DACHS población de estudio. Los portadores de los alelos rs1202168_T y rs868755_T mostraron un aumento del riesgo de CCR, mientras que los individuos que lleva el, rs1045642_C alelo (también referido como C3435 en estudios anteriores) mostraron una disminución del riesgo para CRC. Los resultados en cuanto a rs1202168 y rs868755 son nuevos, aunque rs2032582 y rs868755 están en alta LD (r
2 = 0,85), mientras que los resultados en cuanto a rs1045642 están en concordancia con varios otros estudios que encontraron que el polimorfismo C3435T contribuir al riesgo de CRC . De acuerdo con nuestros resultados, Kurzawski y compañeros de trabajo encontró que los portadores del alelo variante del polimorfismo C3435T tenían un mayor riesgo de CCR, mientras que los portadores del genotipo CC tenían el menor riesgo de CCR [33]. Además, varios haplotipos que contienen el alelo rs1045642_C se han asociado con una progresión más lenta CRC [30]. Kimchi-Sarfaty y compañeros de trabajo también sugiere que este polimorfismo en silencio afecta al plegamiento de la proteína después de la traducción y de sus actividades de transporte [61].
Sin embargo, los datos actuales con respecto a la influencia de
ABCB1 SNPs
en el riesgo de CCR son contradictorios y, a pesar de tres SNP en la población DACHS mostraron una asociación estadísticamente significativa con el CRC, ninguno de ellos mostró la misma tendencia en el estudio de replicación.
Además, vale la pena tener en cuenta que nuestra estudio de replicación realizado en una población del norte de Alemania de Kiel demostró que el alelo rs1045642_C se asoció con un aumento, aunque no estadísticamente significativa, riesgo de CCR, es decir, un efecto contrario al que se encuentra en el estudio DACHS. Estos resultados obtenidos en los alemanes del Norte están en concordancia con los publicados anteriormente en una población danesa [57]. En consecuencia, podría ser concebible pensar que la interacción entre variantes genéticas y factores ambientales podrían modificar el riesgo de CCR
. Estudios de asociación
genoma completo (GWAS) de CRC han confirmado la hipótesis de que una parte del riesgo hereditario para esta enfermedad es causada por las variantes de bajo riesgo común y han identificado varias variantes comunes asociados con el riesgo de CCR [62], [63], [64], [65], [66] pero ninguno de los GWAS informó de polimorfismos en el
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gen como los principales factores de riesgo de CRC. Sin embargo, dado que sólo las asociaciones significativas a nivel de todo el genoma (por lo general p & lt; 10
-7) se informó en GWAS no es posible excluir que
ABCB1
polimorfismos se asociaron con el riesgo de CCR, pero no eran reportado debido a la estricta umbral estadístico utilizado. Se ha documentado que de hecho GWAS son propensos a la notificación de los resultados falsos negativos [67].
A nuestro entender, este estudio es uno de los estudios más amplios para hacer frente a la posible asociación entre la
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polimorfismos y el riesgo de CCR. En este estudio hemos tenido un poder estadístico superior al 80% para detectar una asociación para un modelo aditivo de registro con OR = 1,45 en α = 0,001 para el conjunto descubrimiento tagSNPs (MAF = 0,30), OR = 1,23 para el conjunto descubrimiento funcional (MAF = 0,30) y OR = 1,16 para el análisis conjunto (MAF = 0,30). Además, el enfoque híbrido marcado /funcional facilitó un análisis exhaustivo de las variantes comunes en el
ABCB1
región genética en dos poblaciones de estudio bien definidos y homogéneos con un tamaño suficiente. Además, se utilizó un gran estudio poblacional realizado en el mismo grupo étnico para la replicación. No obstante, este estudio tiene algunas limitaciones potenciales. En primer lugar, el gran número de prueba realizada podría conducir a la conclusión de probabilidad y, de hecho, la adición de la corrección de múltiples ensayos ninguno de los SNPs mostró una asociación estadísticamente significativa. Además, incluso si las tres poblaciones son de origen caucásico, una posible heterogeneidad entre ellos podría estar aún presente. Por último, en este informe no se consideró variantes raras ya sea como SNPs o VNC.
En conclusión, en este informe no se puede excluir por completo un papel, aunque menor, por
ABCB1
variantes genéticas y el riesgo de CCR .
Apoyo a la Información
Figura S1.
muestra en detalle el número de SNPs y los sujetos con genotipo en cada fase
doi:. 10.1371 /journal.pone.0032784.s001 gratis (PPT)
figura S2. Parcela en LD de la
ABCB1
gen que muestra todos los SNPs en el locus y la selección de marcado. En la esquina superior izquierda se muestra el locus posición y su tamaño. Los números de los diamantes son r
2 valores y los SNPs marcados con un * son los SNPs de marcado seleccionados para este estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0032784.s002 gratis (TIF)
Tabla S1.
etiquetado SNPs seleccionado en el estudio y los SNPs que la etiqueta
doi:. 10.1371 /journal.pone.0032784.s003 gratis (DOC) sobre Table S2.
Distribución de
ABCB1
polimorfismos y el riesgo de CCR en la población checa
doi:. 10.1371 /journal.pone.0032784.s004 gratis (DOC) sobre Table S3.
Distribución de
ABCB1
polimorfismos y el riesgo de CCR en la población alemana
DACHS doi:. 10.1371 /journal.pone.0032784.s005 gratis (DOC) sobre Table S4.
Distribución de
ABCB1
haplotipos para los SNPs funcionales y el riesgo de CCR
doi:. 10.1371 /journal.pone.0032784.s006 gratis (XLS)