Extracto
Antecedentes
Esta revisión sistemática resume las pruebas relativas a la exactitud de diagnóstico y pronóstico de suero pruebas para el cáncer colorrectal (CCR).
Métodos
la bases de datos MEDLINE y EMBASE de forma iterativa para identificar la literatura relevante para los marcadores séricos de CRC publicada de 1950 a agosto de 2012. los artículos que prescribían se incluyó información adecuada para cumplir los requisitos del meta-análisis de marcadores de diagnóstico y pronóstico. Una tabla de 2 por 2 de cada marcador de diagnóstico y su razón de riesgo (HR) y el intervalo de confianza (CI) de cada marcador pronóstico fue directa o indirectamente extraen de los documentos incluidos, y la sensibilidad y especificidad del marcador de diagnóstico agruparon y se el CR agrupado y el IC del marcador pronóstico se calcularon posteriormente utilizando los datos extraídos.
resultados
En total, 104 documentos relacionados con los marcadores de diagnóstico y 49 artículos relacionados con los marcadores séricos de pronóstico de CRC se recogieron, y sólo 19 de 92 marcadores de diagnóstico se investigaron en más de dos estudios, mientras que 21 de los 44 marcadores de pronóstico se incluyeron en dos o más estudios. Todas las sensibilidades agrupados de los marcadores de diagnóstico con & gt; = 3 repeticiones eran menos del 50%, y se realizaron los metanálisis de los marcadores de pronóstico con más de 3 estudios, VEGF con más alta (2,245; IC: 1,347-3,744) y MMP-7 con más bajo (1,099; IC: 1.018 -1.187)) CRI agrupados se presentan.
Conclusiones
la calidad de los estudios relacionados con la exactitud diagnóstica y pronóstica de los ensayos fue deficiente, y los resultados fueron altamente heterogénea. Las características pobres indican que estas pruebas son de poco valor para la práctica clínica
Visto:. Liu Z, Zhang Y, Niu Y, K Li, Liu X, Chen H, et al. (2014) Una revisión sistemática y meta-análisis de diagnóstico y pronóstico Suero biomarcadores de cáncer colorrectal. PLoS ONE 9 (8): e103910. doi: 10.1371 /journal.pone.0103910
Editor: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncológico, Instituto Nacional del Cáncer IRCCS, Italia |
Recibido: 10 Octubre, 2013; Aceptado: July 8, 2014; Publicado: 8 Agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los fondos para este trabajo fue proporcionado por la Fundación de china Postdoctoral Ciencia (201150M1569 y 2012T50893 a ZL) y los proyectos de investigación y desarrollo de tecnología de aplicaciones Luoyang (1401088A-5). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es una de las enfermedades más comunes en los países desarrollados [1]. La incidencia de la CRC en China fue menor que en Occidente, pero ha aumentado en los últimos [2] años y se ha convertido en una carga del cáncer sustancial en China. La tasa de mortalidad por CCR en China es de 7,35 /100.000 personas, según un estudio retrospectivo sobre las muertes causadas por tumores malignos en China desde 2004 hasta 2005 [3]. Cada año en el Reino Unido y los Estados Unidos, hay aproximadamente 32.000 y 160.000 nuevos casos diagnosticados, respectivamente, y aproximadamente 500.000 nuevos casos diagnosticados en todo el mundo [4]. A pesar de los avances en la dosificación y la programación de la quimioterapia adyuvante en tanto ya la configuración avanzada, la detección temprana del CRC es siempre de enfatizarse [5].
La sangre oculta en heces (examen de sangre oculta) y la colonoscopia son los métodos tradicionales para el CDN cribado. Aunque el FOBT es no invasivo y barato, la menor sensibilidad de los resultados hace que sea inaceptable para la promoción y popularización [6]. Aunque la colonoscopia biopsia ventaja es el estándar de oro de la detección del cáncer colorrectal y de diagnóstico debido a la naturaleza invasiva y malestar intestinal de la colonoscopia, más de la mitad de los pacientes no lo quieren [7]. Comparado con estos procedimientos de selección, las pruebas de biomarcadores séricos son más convenientes y menos invasiva y pueden ser más aceptable como parte de un examen físico de rutina [8], pero la mayoría de marcadores de CRC suero todavía siguen siendo pobres para la mayoría de los pacientes [9]. Aunque se ha informado de una serie de marcadores séricos de resultados en el CCR [10], no ha habido un consenso claro en cuanto a su función, con muchos estudios que informan resultados contradictorios [11] - [13].
Un importante consideración es que una revisión sistemática puede poner de relieve los problemas de fondo entre los estudios individuales y ayudar a identificar la necesidad de futuras investigaciones [14]. En el presente trabajo, tanto de estos aspectos se abordan, y esperamos que nuestros resultados mejorarán estudios sobre marcadores de CRC en el futuro.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
la búsqueda sistemática dirigida artículos con información sobre los marcadores en suero para incluir o excluir la presencia de CRC publicados entre enero de 1950 a agosto de 2012. para cumplir con los criterios de selección, los estudios tenían que haber sido publicado como un documento completo en Inglés. Los artículos se identificaron mediante un sistema electrónico de búsqueda en Medline y PubMed con las siguientes palabras: 'colorrectal', 'Colón', 'cáncer' 'recto', 'suero "y" marcador "(Véase el Apéndice 1 en Materiales S1 para las palabras clave y correspondientes "palabras asociadas", ver Apéndice 2 para los detalles de la estrategia de búsqueda). En el estudio actual, los duplicados de MEDLINE y EMBASE se eliminan automáticamente y de forma manual con la versión Reference Manager 11 (Thomson Reuters, Nueva York, NY, EE.UU.).
Los criterios de inclusión y exclusión
Para el diagnóstico marcador (s), el meta-análisis se centra en la sensibilidad y especificidad de un marcador, y el requisito más básico es una tabla de 2 × 2 de los resultados de prueba del índice de marcador para calcular los dos valores. Una breve descripción de los criterios para un marcador de diagnóstico es el siguiente:.
El artículo original está en Inglés y aproximadamente marcador sérico de diagnóstico (s) de sólo el cáncer colorrectal primario (CRC, cáncer de colon o rectal)
No hay suficiente información para construir directa o indirectamente una mesa (s) de 2 × 2 de los resultados por el marcador (s) prueba del índice.
el patrón oro (patrón de referencia) para el diagnóstico de CCR , colon o cáncer rectal se basa en la histopatología clínica.
Sólo los pacientes (CRC, cáncer de colon o rectal) versus control (población sana) se examinan.
La información auxiliar como el estudio los valores de corte (véase la Tabla S3 de nuestro manuscrito) de diseño y no es muy importante para la síntesis cuantitativa de los tamaños del efecto de un marcador de diagnóstico. Se resumieron los diseños de estudio para los estudios con los siguientes diseños: casos y controles, de casos y controles retrospectivo, prospectivo de cohortes, de casos y controles anidados, prospectivo de casos y controles anidados, de cohorte, prospectivo de cohortes y estudios de cohortes de pacientes consecutivos (véase la Tabla S3 para más detalles) .
Para marcador (s) de pronóstico, el estudio debe proporcionar datos en tiempo hasta el evento, y el meta-análisis se centra en razón de riesgo (HR) y su intervalo de confianza (IC) del
un documento original basado en un CRC primaria, colon o cáncer rectal en Inglés tuvo que proporcionar un resultado cuantitativo o dar datos de los pacientes individuales tabulados (IPD) [15] para evaluar la capacidad de uno o más marcadores séricos de pronóstico.
el estudio deberá proporcionar datos suficientes para (re) construir una tabla de 2 × 2 para estimar la precisión del marcador pronóstico o el logaritmo de la razón de riesgo (HR) y su precisión (la varianza o error estándar (sE)) o el de recursos humanos y su intervalo de confianza (IC).
Además de los anteriores artículos 2, el resto de los elementos son los mismos que los artículos 3 y 4 de marcadores de diagnóstico.
a partir de los documentos clasificados como "relevante", la información se extrajo en el marcador tumoral usado, el área clínica de la aplicación, el rango de edad de los pacientes, estadio de la enfermedad, si el resultado fue la supervivencia global (SG) o la supervivencia (DFS) libre de enfermedad y la nivel de corte del marcador (Ver Tabla S5 de nuestro manuscrito para los detalles).
se necesitan dos etapas para incluir o excluir los artículos candidatos. El primer lote de los colaboradores, que fueron entrenados por adelantado, se evaluaron los títulos y los resúmenes y, a continuación, el segundo lote independiente de los colaboradores, que fueron entrenados por adelantado, se evaluaron los artículos completos para asegurar que no se excluyeron los artículos pertinentes. La inclusión o exclusión, así como la extracción de datos para cualquier tipo de papel, se puso en práctica por al menos dos revisores independientes, y si los datos extraídos no eran los mismos, los conflictos se resolvieron por llegar a un consenso. 1) Si se utiliza más de un marcador en un estudio dado, los datos pertinentes para cada marcador elegible se extrajo de forma individual. 2) Si un marcador tenía múltiples funciones (es decir, un marcador de una enfermedad se utiliza para la detección, diagnóstico, pronóstico y /o un control), los conjuntos de datos correspondientes a las múltiples funciones se extrajeron por separado. 3) Si hubo múltiples marcadores y enfermedades tratadas en un estudio, se extrajeron sólo los datos relevantes del marcador (s) correspondiente a cada enfermedad de interés para el autor (s).
Datos de extracción
Desde documentos clasificados como "relevante", la información se extrajo de las características de los estudios, las características de los participantes, el tipo de prueba de referencia utilizado para confirmar la presencia o ausencia de cáncer colorrectal, el marcador tumoral usado, el área clínica de aplicación, se determinó el rango de edad de los pacientes, la etapa de la enfermedad, si el resultado fue la supervivencia global (SG) o la supervivencia (DFS) libre de enfermedad, y los niveles de corte, así como la forma en estos niveles. Algunos de los estudios tenían varios niveles de corte diferentes, y sólo tomaron los (falsos positivos, evitando en la medida de lo posible) más cercano a la línea de corte correspondiente con% de especificidad 95 [16] 1) Para los papeles relacionados con el diagnóstico, la la extracción de datos y la evaluación de la calidad metodológica de cada estudio incluido se llevaron a cabo generalmente de forma simultánea. Whiting et al. (2003) propusieron un conjunto de criterios para la evaluación de la calidad de los estudios de precisión diagnóstica (QUADAS) que se aplica también a los estudios con marcadores de diagnóstico [17]. Información adicional que se extrae incluido el número de pacientes y controles y el número de verdaderos positivos (TP) /falsos positivos (FP) /verdaderos negativos (VN) /falsos negativos (FN), que son obligatorios. Además, la sensibilidad y la especificidad, los intervalos de confianza del 95% (IC), la precisión global, el valor predictivo positivo (VPP = TP /(TP + FP)), el valor predictivo negativo (VPN = TN /(TN + FN )), la razón de verosimilitud (LR +), el cociente de probabilidad negativo (LR), y la razón de posibilidades de diagnóstico (DOR) de los marcadores tumorales fueron la información extraída opcional. Si un estudio carecía de la información obligatoria, se calculó el TP /FP /TN /FN y llena los espacios en blanco en la tabla. 2) Para los papeles relacionados con el pronóstico-Altman et al. (2012) recomendaciones de informes propuestos para los estudios de marcadores tumorales pronósticos (Observación) [18] que se aplican también a los estudios de marcadores de pronóstico. La extracción de datos y conversiones de marcadores pronósticos eran mucho más compleja que para los marcadores de diagnóstico porque marcadores de pronóstico proporcionan datos del tiempo transcurrido hasta el evento. Los meta-análisis de este tipo de marcador requieren a menudo uno de los dos tipos de datos, es decir, el logaritmo de la razón de riesgo (HR) y su precisión (la varianza o error estándar (SE)) o la AR y su intervalo de confianza (IC ). Para los grandes estudios con marcadores de pronóstico, los dos tipos de datos no se pueden extraer directamente. Paramar y colegas [19] presentaron una serie de métodos sencillos para extraer los datos relevantes de las publicaciones con el objetivo de llevar a cabo un meta-análisis de datos de tipo de supervivencia. Los métodos se centran en métodos para la extracción de estos datos de publicaciones y se ilustran en esta publicación con ejemplos reales. Riley y colaboradores (2003) [20] resumen los métodos 11 (Anexo 3) que están disponibles para la estimación directa o indirectamente estos la distribución aproximada loge normal (HR) para muestras grandes de datos y. Además, Tierney et al. [21] proporcionado una guía paso a paso para el modo de calcular un HR y las estadísticas asociadas para los ensayos individuales, de acuerdo con la información presentada en el informe del ensayo. En nuestro estudio, un paquete de R fue desarrollado sobre la base de los métodos de Paramar y colegas [19] y se aplicó para calcular indirectamente o directamente a la AR y su IC.
Síntesis
El análisis estadístico de datos y
el proceso de revisión sistemática seguido las directrices publicadas por el Centro de NHS de Revisiones y Difusión y tenía un objetivo global de mantener la amplitud, la síntesis de la evidencia cualitativa y entonces, sólo cuando sea apropiado, utilizando métodos cuantitativos [22], [23].
marcadores séricos de diagnóstico de
El metanálisis de precisión de prueba de diagnóstico presenta muchos desafíos. Incluso en el caso más sencillo, cuando los datos se resumen en una tabla 2 x 2 de cada estudio, un análisis estadístico riguroso requiere modelos jerárquicos (multinivel) que respetan la estructura de datos del binomio. En el estudio actual, los diagramas de bosque de las estimaciones de sensibilidad y especificidad y sus IC del 95% se construyen a partir de todos los estudios utilizando el software MetaDiSc (versión 1.4) [24], con la heterogeneidad de las estimaciones de precisión evaluado con la estadística de I
2 [25]. Las estimaciones de resumen de sensibilidad y especificidad se calcularon utilizando el paquete para Metandi STATA 11 software estadístico (STATA Corp, College Station, TX) [26] (Metandi requiere ya sea Stata 10 o superior). También adoptamos un comando, metandiplot, para simplificar el trazado de los resúmenes gráficos del modelo ajustado, a saber, el receptor Resumen curva de características operativas (SROC) y la región de predicción y también para trazar el punto de síntesis y su región de confianza.
se ha argumentado que la prueba de diagnóstico de la enfermedad puede ser particularmente susceptibles a sesgo de publicación [27]. Los estudios de simulación han, sin embargo, se indica que el efecto de sesgo de publicación en estimaciones de meta-análisis de la Odds Ratio de diagnóstico (DOR) no es probable que sea grande, y su evaluación en el examen de la prueba de precisión es complejo [28]. Un enfoque alternativo utiliza gráficos en embudo de (logaritmo natural (ln) DOR) vs () y las pruebas de asimetría mediante regresión o el test de rangos de correlación relacionadas [28]. Debe tenerse en cuenta que el poder de todas las pruebas estadísticas para la asimetría del gráfico en embudo disminuye al aumentar la heterogeneidad de DOR.
marcadores séricos de pronóstico
La razón de riesgo (HR) se utilizó para medir el impacto de las la expresión de biomarcadores individuales en el pronóstico. A partir de los documentos clasificados como "relevante", la información se extrajo en el marcador tumoral usado, el área clínica de la aplicación, el rango de edad de los pacientes, la etapa de la enfermedad, si el resultado fue la supervivencia global (SG) o la supervivencia libre de enfermedad ( DFS), y el nivel de corte del marcador. OS, DFS, o poco clara se registraron para clasificar el resultado de un marcador, cuando estén disponibles, y separados de acuerdo a si habían sido analizados mediante análisis univariante o multivariante. la supervivencia específica de la enfermedad (DSS) se incluye en el sistema operativo y la supervivencia libre de enfermedad a distancia (DDFS) y la supervivencia libre de metástasis (MFS) se incluye en DFS. Por tanto SG y SLE, se registraron los siguientes (cuando proceda): si el marcador para el análisis tuvo una asociación significativa con la supervivencia, la razón de riesgo (HR), los intervalos de confianza del 95% (IC), el valor de p para el factor, si el valor de p era exacta, y si la supervivencia había sido analizado por análisis univariado y /o con varias. Si se hubiera realizado el análisis multivariante, se registraron también otros factores incluidos en el modelo. Debido a que la medida de estimación de recursos humanos variada, convertimos las diferentes estadísticas en la AR, IC del 95%, y su varianza, que eran más precisa y unida. Después de la obtención de las estadísticas básicas, un proceso secuencial basado en el comando apropiado en STATA versión 10 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.) se llevó a cabo para contar el valor CR agrupado. El proceso que se sigue la investigación de RD Riley [20].
Se obtuvieron estimaciones agrupadas de los CR utilizando tanto de efectos fijos y de efectos aleatorios meta-análisis utilizando el método de ponderación de la varianza inversa. La heterogeneidad estadística entre los estudios se evaluó mediante la variación entre los estudios (s2) y la estadística de I
2 [25]. Hemos llevado a cabo pruebas de heterogeneidad X2-y si el supuesto de homogeneidad de los CRI individuales que se debía rechazar, se utilizó un modelo de efectos aleatorios en lugar de un modelo de efectos fijos. Por convención, un HR observada & gt; 1 implicaban un peor pronóstico para el grupo con la expresión del marcador positivo. Se realizó un meta-análisis de precisión de la prueba de pronóstico con el comando metan en STATA. El sesgo de publicación se refiere al fenómeno de los estudios con menos probabilidades de ser poco interesantes resultados desfavorables o de ser publicados que aquellos con resultados más favorables [29]. Si existe un sesgo de publicación, a continuación, la literatura publicada es una muestra sesgada de todos los estudios sobre un tema, y cualquier meta-análisis basado en él se hará con preferencia de manera similar. gráficos de embudo se utilizan comúnmente para investigar publicación y sesgos relacionados en el meta-análisis [30]. La función metabias en STATA realiza la prueba de correlación de Begg y Mazumdar [31] rango ajustado para el sesgo de publicación, así como la Egger et al. prueba de asimetría [32] de regresión para el sesgo de publicación. Como opciones, se ofrece un gráfico de embudo de los datos o la asimetría del gráfico de regresión. La prueba de correlación de rangos de Begg ajustado es más popular en aplicaciones comunes para el análisis del sesgo de publicación, y se utiliza para estimar el sesgo de publicación en nuestro estudio. El método de "cortar y rellenar" [33] se llevó a cabo para explorar la posible naturaleza de los estudios "se perdió" en la revisión y tratar de estimar el "verdadero" contabilidad estimación del riesgo relativo para el sesgo de publicación. El comando metatrim en STATA se utiliza para implementar la Duval y Tweedie no paramétrico "recortar y llenar" método.
Resultados
Buscar resultados
En total, 2243 se obtuvieron de artículos las dos bases de datos, de los cuales 153 artículos de información sobre los marcadores 114 CRC suero de diagnóstico y /o pronóstico (Tabla S1) se consideraron como relevantes de acuerdo con los dos primeros colaboradores. Un total de 105 documentos (Anexo 4) estaban relacionados con el diagnóstico, mientras que 49 (Apéndice 5) eran papeles pronóstico. Por otra parte, 23 de los artículos relevantes incluyen el diagnóstico y el pronóstico. En estos estudios, se obtuvo un total de 257 marcadores tumorales individuales. Documentos que indican los estudios relacionados en el área específica se estudiaron más a buscar resultados más relevantes. El proceso de recuperación y la reserva de los documentos y los resultados se muestran en la Figura 1.
Marcadores tumorales identificados general y dentro de cada área clínica
Evaluación de la calidad de los estudios y los marcadores séricos de diagnóstico investigados.
la calidad de los trabajos de diagnóstico se evaluó utilizando el sistema QUADAS [11]. La calidad metodológica de los estudios con un enfoque en el objetivo de esta revisión fue deficiente y se muestran en la Figura 2, con detalles específicos en el cuadro S2 (referencias a estos estudios están precedidos por una "D" y se enumeran en el Apéndice 4 en Materiales S1). De los estudios, 12 documentos fueron diseñados utilizando un estudio de cohorte prospectivo. El resto de los estudios utilizó métodos de casos y controles. Por lo tanto, el sesgo de verificación apareció inevitablemente en esos estudios. sesgo de verificación es el resultado de la identificación de los grupos experimentales mediante la prueba de referencia estándar de oro de una enfermedad o condición, tales como el cáncer, mientras que el grupo de control se presume que es libre de esta condición, pero esto no se verifica mediante la prueba de referencia estándar de oro, que infla la sensibilidad y la especificidad disminuye [34] - [36]. Por otra parte, la mayoría de los estudios no tienen una descripción adecuada del procedimiento de selección de los pacientes, las características de los participantes en el estudio, la norma de referencia, y el valor de corte utilizado del marcador. También se informó de manera deficiente el tiempo entre la prueba de índice (marcador) y la prueba de referencia, así como la disponibilidad de otros datos clínicos (como comúnmente se encuentran en la práctica).
Tabla S3 proporciona un resumen completo de la actuación de todos los marcadores a través de los estudios incluidos. En total, se identificaron 92 marcadores séricos, y se presentan frecuentemente sólo unos pocos marcadores. De esos marcadores, 73 marcadores que sólo se notifique una vez. El marcador sérico más evaluado frecuencia fue CEA (42 repeticiones), seguido de CA19-9 (24), CRP (9), CA-50 (7), CA72-4 (7), y VEGF (7) (Tabla 1). Algunas opiniones pueden no dan lugar a estimaciones de resumen útil de sensibilidad y especificidad, por ejemplo, debido a la variabilidad sustancial en las estimaciones del estudio individual o porque el número de los estudios pertinentes que corresponden a un marcador es inferior a tres. Se han propuesto varios métodos de diagnóstico de la enfermedad de datos meta-análisis, de los cuales, dos son estadísticamente riguroso: el receptor resumen jerárquico operativo modelo característico (HSROC) [37] y el modelo de dos variables [38]. En la revisión sistemática actual, los resúmenes de la precisión diagnóstica de los marcadores, evaluaron respectivamente por el receptor resumen jerárquico curva de características operativas (HSROC) [39] (número de estudio & gt; tres) y el diagrama de bosque de meta-análisis (estudio número & gt; 2), se muestran en la Tabla 1. CEA es el biomarcador más frecuentemente estudiado a partir de la información extraída de biomarcadores. En total, hay 42 documentos que presentan los resultados de diagnóstico para la CEA. Los estudios CEA incluyeron 8861 individuos, de los cuales 5361 eran pacientes, y los restantes 3.500 individuos fueron controles. El valor de corte varió de 2,40 ng /ml a 10,0 ng /ml. La sensibilidad y la especificidad variaron ampliamente de 25.55% a 97.22% y 54.40% a 100.00%, respectivamente.
Figura 3 A presenta las estimaciones de resumen jerárquicos de sensibilidad y especificidad para CEA después de back-transformación de ejes ROC . Además, muestra la elipse de confianza del 95% alrededor de los valores medios de sensibilidad y especificidad para CEA y una elipse de predicción de 95% para los valores individuales de sensibilidad y especificidad. La elipse alrededor del resumen o significa estimación de la sensibilidad y especificidad marca la región que contiene las combinaciones posibles para los que el valor medio de la sensibilidad y la especificidad es pequeño. La elipse predicción 95% es más amplio e indica más incertidumbre en cuanto a donde los valores probables de sensibilidad y especificidad pueden ocurrir para los estudios individuales. Las figuras 3 B y C presentan por separado las parcelas forestales de la especificidad y sensibilidad de la CEA marcador diagnóstico para el cáncer colorrectal con las estimaciones del estudio individual de las sensibilidades y especificidades y los IC del 95% como un modelo de efectos aleatorios. Las estimaciones de resumen simples de la sensibilidad y especificidad de CEA para el cáncer colorrectal fueron el 46,1% (IC del 95%: 44,8-47,4%) y 89,2% (IC del 95%: 88,2-90,2%), respectivamente. El modelo HSROC produce las mismas estimaciones de resumen de sensibilidad y especificidad con IC casi exactamente iguales (48,5% (IC del 95%: 44.8-52.3-46.7%) y 91,1% (IC del 95%: 88 a 93,0%), respectivamente) que tienen en cuenta la heterogeneidad entre los estudios más allá del azar (modelo de efectos aleatorios). Para los marcadores séricos restantes para CRC, las sensibilidades agrupados y especificidades con sus elementos de configuración son, respectivamente, figuran en el 6
y 7
ª columnas de la tabla 1, pero las parcelas HSROC y parcelas forestales se presentan en el Apéndice 6 en Materiales S1 debido a los límites de longitud del artículo. Los análisis se llevaron a cabo el sesgo de publicación para los marcadores de pronóstico con más de tres repeticiones en los estudios. Los resultados se muestran en la columna 12 al 15 en la Tabla 1, y las características de los fabricantes se enumeran en la Tabla S3. Los correspondientes diagramas de bosque y gráficos en embudo se muestran en el Apéndice 7 Materiales S1. Los resultados indican que el sesgo de publicación existe para los marcadores de casi todos los diagnósticos.
A es la línea ROC de las estimaciones de resumen jerárquicos de sensibilidad y especificidad para CEA con un 95% de confianza y predicción elipses. B y C son diagramas de bosque de sensibilidad y especificidad de la CEA marcador de diagnóstico para el cáncer colorrectal trazada con un modelo HSROC. El tamaño de los cuadrados en B y C son proporcionales al tamaño de estudio y el peso para cada estudio. El rombo representa las estimaciones agrupadas, que son 0,461 (IC: 0,448-0,474) y 0,892 (IC: 0,882-0,902) para la especificidad y sensibilidad, respectivamente
Evaluación de la calidad del estudio y se investigaron en suero pronóstico. marcadores.
Los resultados de todos los estudios de pronóstico por el comentario [18] se muestran en la Tabla S4. Las puntuaciones de estos estudios osciló entre 16 y 19. En el cuadro S5 ofrece un resumen completo de la actuación de todos los marcadores pronósticos de la CRC, a través de los estudios incluidos. En total, se identificaron 41 marcadores de pronóstico de suero, y se informó con frecuencia sólo unos pocos marcadores. De esos marcadores, 22 marcadores sólo se informaron de una vez, 13 marcadores fueron reportados dos veces, y sólo 10 marcadores se registraron más de tres veces. El marcador pronóstico suero más evaluado frecuencia fue CEA (34 repeticiones), seguido de CA19-9 (10), VEGF (9), MASP-2 (6), CRP (5), TIMP-1 (4), YKL-40 ( 3), MMP-7 (3), PAI-1 (3), y suPAR (3). Los marcadores de pronóstico con más de tres repeticiones fueron elegidos para el meta-análisis y análisis de sesgo de publicación utilizando STATA (versión 10) de software, y los sumarios se dan para cada marcador en la Tabla 2.
La mayor parte frecuentemente reportado marcador pronóstico de CRC es CEA. Los estudios CEA incluyeron 5792 pacientes, de los cuales 3856 pacientes tuvieron resultados positivos para el marcador de la CEA, mientras que 1936 pacientes fueron negativos. Los valores de corte entre 2,7 ng /ml a 10,0 ng /ml. La edad media de los pacientes en todos los ensayos fue de entre 47.74 y 73 años, con un rango de edad de 31-90 años. Todos los pacientes habían confirmado histológicamente o citológicamente CRC, colon o cáncer rectal, ya que el diagnóstico primario. Hay 28 artículos relacionados con CEA y el resultado pronóstico de los pacientes, de los cuales 6 artículos estudiaron tanto la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS). Hay 9 artículos que se indique si se han estudiado el sistema operativo o DFS; definimos estos como "claro" (Tabla 2). Un resumen de los ensayos individuales y los resultados generales agrupadas desde el análisis primario de la supervivencia global se muestra en la Figura 4. De acuerdo con los resultados (OS, DFS y poco claras), el CEA se clasificó en tres subgrupos, y los tres conjuntos de datos de subgrupos se presentado por separado para el análisis de meta-análisis y el sesgo de publicación. Como resultado, los CR combinados con IC del 95% de OS, DFS, y subgrupos eran poco claras 1,624 (1,290-2,043), 1,453 (1,267-1,666), y 2.208 (1,479 a 3,297), respectivamente, y el CRI general (IC ) a partir de los tres subgrupos combinada se 1,513 (1,391 a 1,645) (Figura 4 A). Tras el análisis del sesgo de publicación mediante el método de "cortar y rellenar", el sistema operativo, DFS, y los subgrupos poco claras se añadieron con tres, siete, y se estudia "faltantes" (Figura 4 B C y D y Tabla 2), respectivamente. Los CRI ajustados con los IC del 95% para los tres subgrupos fueron de 1,346 (1,083-1,671), 1,166 (1,018-1,336) y 2,073 (1,410-3,047), respectivamente. Por el contrario, todos los HRs ajustadas fueron relativamente más pequeños que los HRs no ajustados (Tabla 2, el panel CEA). Del mismo modo, los mismos métodos de análisis de meta-análisis y el sesgo de publicación se llevaron a cabo durante los restantes marcadores de pronóstico con más de tres repeticiones en los estudios sobre la Convención. Los resultados se muestran en la Tabla 2, y las características de los fabricantes se enumeran Tabla S5. Los correspondientes diagramas de bosque y gráficos en embudo se muestran en el Apéndice 8 Materiales S1.
A es el diagrama de bosque y B, C, y D son el "lleno" de gráficos en embudo OS, DFS, y el grupo no está claro, respectivamente. El meta-análisis mostró un efecto significativo a favor de un alto volumen. Los resultados agrupados y llenas se presentan en la Tabla 2.
Discusión
Evaluación de la sistemática Opiniones sobre
En nuestro estudio, se realizó una revisión sistemática y meta- análisis para todos los biomarcadores séricos CRC publicados. A través de la investigación, se realizaron búsquedas 114 biomarcadores séricos (92 para el diagnóstico, el pronóstico para 41), de los cuales 20 biomarcadores pueden tanto actúan como marcadores de diagnóstico y pronóstico. La mayoría de los marcadores se han publicado sólo una vez, y los más frecuentes los tres mejores marcadores para el diagnóstico son el CEA (42 estudios), CA 19-9 (25 estudios), y CA242 (10 estudios), y para el pronóstico, son CEA ( 34 estudios), CA19-9 (10 estudios) y VEGF (9 estudios). Para los marcadores de diagnóstico que se estudiaron más de dos veces, se utilizó el método del modelo HSROC y meta-análisis para el análisis de correlación de sensibilidad y especificidad. Los resultados sugieren que la casi totalidad de las sensibilidades agrupados de los marcadores de diagnóstico fueron de menos de 50% y seguido por una heterogeneidad significativa. existe sesgo de publicación para los principales marcadores de diagnóstico de CRC suero mediante un enfoque alternativo usando gráficos de embudo de (logaritmo natural (ln) DOR) vs () [28]. Del mismo modo, los metanálisis y los análisis se llevaron a cabo el sesgo de publicación para los marcadores de pronóstico con más de tres repeticiones en los estudios. La gama de todos los HRs combinados es de 1 a 2, lo que indica que no habrá diferencias de supervivencia entre los pacientes positivos y negativos. De acuerdo con nuestro análisis, podemos explicar por qué los reportados marcadores de diagnóstico y pronóstico de la CRC no son adecuados para aplicaciones clínicas. Debido a que la mayoría de las sensibilidades agrupados de los marcadores de diagnóstico eran menos del 50%, y la heterogeneidad fue significativa, y los CR combinados de los marcadores de pronóstico fueron mayores que 1 y menor que 2.
La muestra de estudio ideal para un estudio de precisión de la prueba es una serie consecutiva o seleccionados al azar de los pacientes en los que se sospecha la condición de destino, o para la selección de estudios, la población objetivo. Hay dos tipos básicos de prueba: estudios de precisión de los estudios de cohortes y estudios de casos y controles. Ambos estudios diagnósticos y pronósticos incluidos en la revisión sistemática actual predominantemente pertenecen al tipo de diseño de casos y controles, que es susceptible de sesgo [40]. Los exámenes de diagnóstico o pronóstico actúan de forma diferente en diferentes poblaciones [41], [42], es importante definir claramente la población de interés. En esta revisión sistemática, la población de estudio se limita a CRC primaria.
Análisis de las posibles razones para la publicación y la heterogeneidad observada
Una fuente potencial de sesgo (es decir, el sesgo de publicación) es si toda la información pertinente estudios han sido identificados, y un pequeño número de estudios de pieza-publicados pueden haber sido omitidos. A partir de las tablas 1 y 2, ambos estudios diagnósticos y pronósticos tienen un sesgo de publicación.