Extracto
Antecedentes
Nuevas evidencias sugieren que las estatinas pueden disminuir el riesgo de cáncer. Sin embargo, la evidencia disponible sobre el cáncer de próstata (CaP) es contradictoria. Por lo tanto, examinó la asociación entre el uso de estatinas y el riesgo de CaP mediante la realización de un meta-análisis detallado de todos los estudios observacionales publicados en relación con este tema.
Métodos
Literatura de búsqueda en base de datos PubMed se llevó a cabo hasta febrero 2012 en busca de estudios observacionales que evaluaron la asociación entre el uso de estatinas y el riesgo de CaP. Antes de meta-análisis, se evaluaron los estudios de sesgo de publicación y la heterogeneidad. las estimaciones de riesgo relativo combinado (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon utilizando el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird). Los análisis de subgrupos, también se realizaron análisis de sensibilidad y meta-análisis acumulativo.
Resultados
Un total de 27 (15 y 12 de la cohorte de casos y controles) Estudios contribuido al análisis. Hubo heterogeneidad entre los estudios, pero sin el sesgo de publicación. El uso de estatinas redujo significativamente el riesgo tanto de CaP total de un 7% (RR 0,93; IC del 95%: 0,87-0,99, p
=
0,03) y clínicamente importante CP avanzado en un 20% (RR 0,80; IC del 95%: 0,70 -0,90, p & lt; 0,001). el uso de estatinas a largo plazo no afectó significativamente el riesgo de CaP totales (RR 0,94; IC del 95%: 0,84 a 1,05; p = 0,31). La estratificación por el diseño del estudio no influyó sustancialmente el RR. Además, el análisis de sensibilidad confirmó la estabilidad de los resultados. meta-análisis acumulativo mostró un cambio en la tendencia de informar el riesgo de positivo a negativo en los usuarios de estatinas entre 1993 y 2011.
Conclusiones
Nuestra meta-análisis proporciona evidencia que apoya la hipótesis de que las estatinas reducen el riesgo tanto de total de CaP y clínicamente importante CaP avanzado. Se necesita más investigación para confirmar estos hallazgos y para identificar los mecanismos biológicos subyacentes
Visto:. Bansal D, Undela K, S D'Cruz, Schifano F (2012) uso de estatinas y el riesgo de cáncer de próstata: Meta -Análisis de los estudios observacionales. PLoS ONE 7 (10): e46691. doi: 10.1371 /journal.pone.0046691
Editor: Lise Lotte Gluud, Hospital Universitario de Copenhague Gentofte, Dinamarca
Recibido: 16 de mayo de 2012; Aceptado: 4 Septiembre 2012; Publicado: 1 de octubre 2012
Copyright: © Bansal et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata (CaP) es la sexta causa de muerte por cáncer en los hombres en todo el mundo [1]. Los países desarrollados llevan la mayor parte de la carga de la enfermedad, lo que representa casi tres cuartas partes (72%) del total en 2008 [2]. Es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres estadounidenses, después del cáncer de pulmón [3].
Las estatinas (3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A reductasa inhibidores), un grupo de medicamentos para bajar el colesterol, han mostrado un crecimiento CaP inhibir el potencial tanto en los animales [4] y los estudios clínicos [5] - [7]. Sin embargo, la evidencia sobre el efecto de las estatinas sobre el riesgo global del CP ha sido más polémica, ya que algunos estudios no habían identificado ningún efecto [8] - [10], que otros han descrito un aumento del riesgo global del CP [11] - [14], mientras que los estudios restantes que tiene reportado un menor riesgo general [15] - [17]. Algunos ensayos clínicos aleatorios (ECA) sobre el uso de estatinas en la enfermedad coronaria [18], [19], el informe no significativa disminución de la incidencia de CaP entre los usuarios de estatinas en comparación con los no usuarios, pero la mayoría de los resultados fueron ambiguos debido a la insuficiencia de poder. Actualmente sólo hay una en curso de ensayo clínico (simvastatina frente a placebo), que examina los efectos biológicos de las estatinas sobre el cáncer de próstata en los seres humanos [20].
Esta cuestión se debatió en los meta-análisis realizados anteriormente "[ ,,,0],21] - [23] que se han analizado las estatinas efecto quimiopreventivo en los cánceres en general y cánceres específicos del sitio. No se encontró asociación significativa entre el uso de estatinas y el riesgo total de CaP en estos estudios. Un reciente meta-análisis realizado por Bonovas
et al
. [24], centrándose en el riesgo de CaP en los usuarios de estatinas, incluidos 6 ECA y 13 estudios observacionales publicados entre 1993 y 2007, e informó de ninguna asociación. Por el contrario, llegaron a la conclusión de que existe una asociación negativa entre el uso de estatinas y el riesgo de CaP avanzado. Sin embargo, estudios más 17 [5] - [7], [25] - [38] evaluar la asociación entre el empleo de estatinas y el riesgo de CaP fueron publicados después de 2007. En el presente meta-análisis, hemos examinado el uso de estatinas en relación al total de ACC y también clínicamente importante CaP avanzado, teniendo en cuenta los estudios más recientes.
Materiales y Métodos
literatura Buscar
Dos autores realizaron de forma independiente la búsqueda en la literatura utilizando PubMed base de datos a febrero de 2012. Los términos de búsqueda incluyen: "estatina (s)" o "inhibidor de la HMG-CoA reductasa (s)" o "agente (s) reductor de lípidos" o "atorvastatina" o "cerivastatina" o "fluvastatina" o "lovastatina "o" mevastatina "o" pravastatina "o" rivastatina "o" rosuvastatina "o" simvastatina "y" cáncer (s) "o" neoplasma (s) "o" malignidad (es) "con límites; Los seres humanos y Inglés. Los títulos y los resúmenes de los artículos resultantes fueron examinados para excluir los estudios irrelevantes. Los textos completos de los artículos restantes fueron leídas para extraer información sobre el tema de interés. Bibliografías y secciones de referencias de los artículos recuperados también se revisaron para estudios adicionales pertinentes.
Los criterios de inclusión y exclusión
Los estudios considerados en este meta-análisis fueron todos los estudios observacionales (cohortes o de casos y controles) que evaluó la exposición a las estatinas y el riesgo de CaP. Cualquier discrepancia se abordan mediante una junta reevaluación del artículo original. Los artículos fueron excluidos si fueran los comentarios, cartas al editor sin datos originales, editoriales e informes de casos. Cuando hubo múltiples publicaciones de la misma población, sólo los datos de la más reciente informe fueron incluidos en el meta-análisis y restantes fueron excluidos [39] - [42].
Datos de extracción
dos autores revisaron de forma independiente los estudios primarios para evaluar la conveniencia de su inclusión en el presente meta-análisis y se extrajeron los datos. La siguiente información fue ensayada de cada estudio:
(i) el apellido del primer autor
, año de publicación, y el país de la población estudiada;
(ii)
estudio de diseño;
(iii)
número de sujetos de sexo masculino, el número de casos de CaP;
(iv)
riesgo relativo (RR) e intervalos de confianza de las estimaciones del 95% (IC);
(v): perfil del definiciones de la exposición con estatinas, el uso de estatinas a largo plazo y el CaP avanzado;
(VI): perfil del CaP evaluación; y
(vii)
control de los factores de confusión, haciendo coincidir o ajustes, en su caso. Se extrajeron las estimaciones de RR que reflejaban el mayor grado de control de los factores de confusión potenciales.
Evaluación de la calidad
La calidad de cada estudio fue evaluada de forma independiente por dos autores mediante el uso de la escala Newcastle-Ottawa (NOS ) [43]. El NOS consta de tres parámetros de calidad: la selección, la comparabilidad, y el resultado (estudios de cohortes) o la exposición (estudios de casos y controles). El NOS asigna un máximo de cuatro puntos para la selección, dos puntos por la comparabilidad, y tres puntos de exposición /resultado. Por lo tanto, nueve puntos refleja la más alta calidad. Cualquier discrepancia se abordaron en una revalorización conjunta del artículo original con un tercer autor.
Síntesis de los datos y el análisis
Debido a que el riesgo de CaP es baja, el RR en los estudios de cohorte prospectivos se aproxima a la forma matemática odds ratio [44], por lo tanto, permite la combinación de estudios de cohortes y de casos y controles. El sesgo de publicación se evaluó mediante Begg y Mazumdar rango ajustado prueba de correlación y la prueba de Egger asimetría de regresión [45], [46]. Para evaluar la heterogeneidad entre los estudios, se utilizó el Cochran
Q
y
I
2
estadísticas; para el
Q
estadística, un valor p & lt; 0,10 fue considerado estadísticamente significativo para la heterogeneidad;
Me
2
, un valor & gt; 50% se considera una medida de heterogeneidad [47]. La medida principal se agruparon RR del CP de los estudios individuales, calculados utilizando el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird), que cuenta la heterogeneidad entre los estudios. Se llevaron a cabo pruebas de interacción utilizando estimaciones veraniegos, utilizando el método descrito por Altman y Bland [48]. Todos los análisis se realizaron con STATA versión 11.0 (StataCorp, College Station, TX). Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras y p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa, salvo indicación en contrario
El resultado primario en este meta-análisis se informó como RR con IC del 95% de desarrollar CaP en los usuarios de estatinas.. Para evaluar cualquier vínculo entre el
(i)
el uso de estatinas a largo plazo y PCA total, el
(ii)
el uso de estatinas y, en concreto, CP avanzado, hemos utilizado los datos disponibles de los estudios que informaron RR estimaciones para estas asociaciones particulares.
Los análisis de subgrupos se realizaron según
(i)
diseño del estudio (cohorte y de casos y controles),
(ii)
ajuste para la próstata antígeno específico (PSA)
(iii)
ajuste por índice de masa corporal (IMC) y /o el estilo de vida adversas (ELA), y
(iv)
estudios antes y después de Bonovas
et al., el análisis [24], para examinar el impacto de estos factores sobre la asociación. Para evaluar la estabilidad de nuestros resultados, también se realizó un análisis de sensibilidad de una sola vía. El alcance de este análisis fue evaluar la influencia de los estudios individuales mediante la estimación del RR promedio en ausencia de cada estudio. También se realizó un meta-análisis acumulativo de identificar el cambio en la tendencia de los informes de riesgo a través del tiempo. El presente trabajo se llevó a cabo de acuerdo con las directrices propuestas por el meta-análisis de estudios observacionales en Epidemiología grupo [49] y de Información de Preferencia Artículos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) (Lista de verificación S1).
Resultados
resultados de la búsqueda
se identificaron un total de 1,555,165 artículos durante la búsqueda inicial (figura 1). Después de revisar los títulos y los resúmenes de estos artículos, 1.555.120 resultaron ser elegible ya que eran opiniones, editoriales, informes de casos y otros no cumplieron con los criterios de inclusión. Después de una evaluación detallada de los 45 artículos de texto completo restantes, 18 fueron excluidos por las razones descritas en la figura 1.
Características del estudio
Veintisiete estudios relevantes fueron identificados, entre ellos 15 cohortes y 12 estudios de casos y controles con un total de 1,893,571 sujetos masculinos incluyendo 56,847 casos de PCA. Los participantes fueron seguidos durante 2 a 17 años y los estudios han sido publicados entre 1993 y 2011.
Quince estudios de cohortes de uso de estatinas y el riesgo de CaP fueron publicados entre 1993 y 2011 incluyen 1,812,005 participantes, seguidos de 2 a 17 años, reportando un total de 5.770 casos de CaP incidentes entre los 518,278 usuarios de estatinas, mientras que 10.375 casos incidentes de CaP entre 1,258,019 usuarios que no sean estatinas. Cinco estudios informaron una asociación negativa entre el uso de estatinas y el riesgo de CaP total de [5], [6], [25], [26], [28]. Todos los estudios evaluaron el diagnóstico del CP a través de los registros del cáncer, a excepción de 3 [6], [10], [26], que evaluó el diagnóstico a través de los registros médicos. Del total de quince estudios de cohortes, siete se llevaron a cabo en los Estados Unidos (US) [8], [10], [25], [26], [28], [34], [38], seis en Europa [5] , [6], [9], [30], [35], [36], uno en tanto Estados Unidos y Europa [11], y una en Asia [13].
Doce estudios de casos y controles han sido publicados entre 2000 y 2011. Estos estudios incluyeron a 81,566 participantes, seguidos durante 3 a 13 años, reportando un total de 3.550 usuarios de estatinas entre los 31,862 casos de CaP y 3.325 usuarios de estatinas entre 40,872 controles. Seis estudios informaron una asociación negativa entre el uso de estatinas y el riesgo de CaP total de [7], [15] - [17], [27], [29]. El uso de estatinas se comprobó mediante la revisión de los registros médicos en 8 estudios [7], [12], [14] - [17], [29], [32] y por los cuestionarios por correo en 4 estudios [27], [31], [33], [37]. De ellos, se llevaron a cabo ocho estudios en los Estados Unidos [7], [15], [17], [27], [29], [31], [33], [37], tres en Europa [12], [14 ], [16], y uno en Asia [32].
Todos los estudios evaluaron la exposición específicamente a las estatinas y el riesgo de CaP salvo 2 estudios [14], [38] que examinó el uso de todo el colesterol -bajar fármacos como los fibratos y resinas secuestradoras de ácidos biliares, junto con estatinas. Todos los estudios fueron controlados por posibles factores de confusión (al menos para la edad), haciendo coincidir o ajuste. Las características de los estudios seleccionados se presentan en la tabla 1.
Además, 11 estudios informaron RR estimaciones sobre la asociación entre el uso de estatinas a largo plazo y el riesgo del total de CaP [5], [8], [10], [14], [17], [25], [28], [31], [34], [37], [38] (tabla 2) y 7 estudios presentaron un examen del uso de estatinas en relación de CaP [5], [8], [10], [14], [25], [37], [38] (tabla 3).
resultado de la evaluación de la calidad
con respecto a los estudios de cohortes, todos tenían una puntuación de NOS 8. En los estudios de casos y controles, 11 (92%) eran de alta calidad (puntuación NOS & gt; 6), con una puntuación media de la NOS 7.7.
análisis principal
No se observó ningún sesgo de publicación entre los estudios que utilizan el valor p de Begg (p = 0,56), de Egger (p = 0,12) de prueba y el gráfico de embudo, después de haber esperado una forma de embudo (Figura 2). Debido a la heterogeneidad significativa (p
heterogeneidad & lt; 0,001,
Me
2
= 82%), lo que era de esperar debido a algunos estudios que muestran positivos; no; o asociación negativa, un modelo de efectos aleatorios fue elegido sobre un modelo de efectos fijos. Un análisis combinado de 27 estudios encontró que el uso de estatinas se asoció con una reducción significativa en el riesgo de CaP totales (RR 0,93; IC del 95%: 0,87 hasta 0,99, p = 0,03). Ambas estimaciones RR multivariable ajustado con IC del 95% de cada estudio y RR combinado se muestran en la figura 3.
Redireccionamiento parcela (parcela evaluación sesgo de publicación) del riesgo relativo de desarrollar cáncer de próstata, por el error estándar, por todos los estudios. círculos- estudios incluidos en el meta-análisis. Los riesgos relativos se muestran en una escala logarítmica. p = 0,56 para la prueba de la Begg, y p = 0,12 para la prueba de Egger.
estimación combinada del riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) del total de cáncer de próstata (CaP) asociado con el uso de estatinas en base a 27 [en la figura estudio de Sato
et al.
[13] se excluye debido a su gran CI (RR 4,56, IC del 95%: 0,06 a 25,39) y ningún efecto sobre la final prevista agruparon RR] Los estudios de cohortes (15 y 12 estudios de casos y controles) con más de 1,8 millones de participantes, incluyendo 56,847 casos de PCA. Los cuadrados indican RR en cada estudio. El tamaño cuadrado es proporcional al peso del estudio correspondiente en el meta-análisis; la longitud de las líneas horizontal representa el CI 95%. El diamante no sombreada indica el RR combinado e IC del 95% (modelo de efectos aleatorios).
Los análisis de subgrupos, análisis de sensibilidad y meta-análisis acumulativo
Se encontró una asociación inversa significativa entre el uso de estatinas y el riesgo de CaP total de los estudios de cohortes (RR 0,93; IC del 95%: 0,87 a 1,01; p = 0,09), pero no asociación inversa significativa entre los estudios de casos y controles (RR 0,87; IC del 95%: 0,72 a 1,05; p = 0,15 ) (tabla 4). El RR agrupado de los estudios que fueron capaces de ya sea el control de los niveles de PSA por la prueba de PSA completa de toda la población o regulada para la prueba de PSA fue de 0,91 (IC del 95%: 0,81 a 1,02; p = 0,13) y para estudios que no se ajustan a PSA probar el RR fue de 0,93 (IC del 95% 0,86 a 1,01, p = 0,10). Ambos subgrupos presentan una asociación inversa entre el uso de estatinas y el CP. Estudios ajustados por índice de masa corporal y /o ELA mostraron una asociación inversa significativa (RR 0,88; IC del 95%: 0,78 hasta 0,99, p = 0,04), pero esto no se observó en los estudios no ajustados por el IMC y /o ALS (RR 0.96, 95% CI 0,88 a 1,04, p = 0,35). Una asociación inversa significativa con los estudios publicados después de Bonovas
et al
. se observó [24] (RR 0,91, IC del 95%: 0,84-0,99, p = 0,03) en comparación con los estudios publicados en el mismo período de tiempo incluido en Bonovas
et al.
(RR 0,95; IC del 95% 0,82-1,11, p = 0,58). Hubo heterogeneidad entre los estudios en estos subgrupos, pero no el sesgo de publicación. Las pruebas para la interacción se encontraron no significativa para los subgrupos de diferente diseño del estudio; ajuste de PSA; ajuste para el IMC y la ELA; y el plazo de Bonovas
et al.
análisis (p
interacción = 0,45, 0,76, 0,24 y 0,63, respectivamente) .Este confirmado la solidez de los resultados.
para probar la solidez de nuestros resultados, que también llevó a cabo un análisis de sensibilidad. Para ello, el tamaño general del efecto se calculó mediante la eliminación de un estudio a la vez. Este análisis no mostró ninguna variación significativa en el RR agrupado mediante la exclusión de dos valores atípicos en cuanto a los estudios de tamaño muy pequeño de la muestra: por ejemplo, el grupo de estudio lovastatina [11] (RR 0,93; IC del 95%: 0,86 a 0,99); y el Sato
et al.
[13] (RR 0,93; IC del 95%: 0,87-0,99). El mismo fue identificado mediante la exclusión de cualquiera de los otros estudios (RR sentar entre 0,92 a 0,96), lo que confirma la estabilidad de los resultados actuales.
Un meta-análisis acumulativo del total de 27 estudios se llevó a cabo para evaluar el efecto acumulativo estimar el tiempo. En 1993, los grupos de estudio de lovastatina [11] informaron de una estimación del efecto significativo de 2,94 (IC del 95%: 0,95 a 6,86). se publicaron entre 1993 y 2005 5 estudios, con un RR de ser acumulada 0,85 (IC del 95% 0,53 a 1,38). Entre 2005 y 2011, se añadieron acumulativamente más de 21 publicaciones, lo que resulta en una estimación del efecto global de 0,93 (IC del 95% 0,87 a 0,99).
Resultado para el uso de estatinas a largo plazo
Largo el uso de estatinas plazo (en su mayoría mayores de 5 años de uso) no afectó significativamente el riesgo de CaP totales (RR 0,94; IC del 95%: 0,84 a 1,05; p = 0,31). Sin embargo, hubo una alta evidencia de heterogeneidad entre estos estudios (p
heterogeneidad = 0,001,
I
2
= 65%), pero no el sesgo de publicación [de Begg (p = 0,28), de Egger (p = 0,17)] (tabla 4). La estratificación por el diseño del estudio mostró tanto una asociación no significativa inversa entre los estudios de cohortes (RR 0,91; IC del 95%: 0,81 a 1,02; p = 0,12) y ninguna asociación entre los estudios de casos y controles (RR 0,97; IC del 95%: 0,64 a 1,48, p = 0,92), con el p
interacción se ha calculado en 0,74. Las estimaciones de RR multivariable ajustado con IC del 95% de cada estudio y RR combinado se muestran en la figura 4.
estimación combinada del riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de cáncer de próstata total (CaP) asociado con el uso de estatinas a largo plazo basado en 11 estudios de cohortes (7 y 4 estudios de casos y controles) que implican 273,798 participantes, incluyendo 3.702 casos de CaP. Los cuadrados indican RR en cada estudio. El tamaño cuadrado es proporcional al peso del estudio correspondiente en el meta-análisis; la longitud de las líneas horizontal representa el CI 95%. El diamante no sombreada indica el RR combinado e IC del 95% (modelo de efectos aleatorios).
Resultados para CaP avanzado
Debido a la falta de heterogeneidad observada entre los estudios (p
heterogeneidad = 0,13,
me
2
= 38%), un modelo de efectos fijos fue elegido sobre un modelo de efectos aleatorios para este análisis. fue identificado; una asociación estadísticamente significativa inversa entre el uso de estatinas y el riesgo de CaP avanzado (0,001 RR 0,80; IC del 95%: 0,70 a 0,90, p & lt). No se observó ningún sesgo de publicación entre estos estudios [de Begg (p = 0,90), de Egger (p = 0,54)] (tabla 4). La estratificación por el diseño del estudio demostró que existía estadísticamente significativa asociación inversa entre tanto la cohorte (RR 0,85; IC del 95%: 0,72 a 1,00; p = 0,04), y los estudios de casos y controles (RR 0,74; IC del 95%: 0,62 hasta 0,88, p = 0,001), siendo la interacción p
0,25. Las estimaciones de RR multivariable ajustado con IC del 95% de cada estudio y RR combinado se muestran en la figura 5.
estimación combinada del riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de cáncer de próstata avanzado (CaP) asociado con el uso de estatinas basado en 7 estudios (5 cohortes y 2 estudios de casos y controles) que implican 266,209 participantes, incluyendo 5.236 casos avanzados de PCA. Los cuadrados indican RR en cada estudio. El tamaño cuadrado es proporcional al peso del estudio correspondiente en el meta-análisis; la longitud de las líneas horizontal representa el CI 95%. El diamante no sombreada indica el RR combinado e IC del 95% (modelo de efectos fijos).
Discusión
En la última década, el papel de las estatinas en el desarrollo del CaP ha sido entendida cada vez. Con el presente análisis conjunto actualizado de 27 estudios observacionales, una reducción del 7% en el riesgo total de CaP entre los usuarios de estatinas en comparación con los no usuarios fue observado y esta asociación se mantuvo estable incluso después de que el análisis de sensibilidad.
Presentar los resultados en relación con reducción del riesgo relativo CaP total, con estatinas está en desacuerdo tanto con la Bonovas
et al
[24] y los resultados, los meta-análisis previos "[21] -. [23]. Esta inconsistencia es probable que se asocie con la inclusión de 8 nuevos estudios publicados después de 2007 que mostró una asociación negativa entre el uso de estatinas y el riesgo de CaP total de [5] - [7], [25] - [29]. Esta tendencia hacia una asociación inversa significativa a partir de 2007 (después de las publicaciones Bonovas
et al.
[24] meta-análisis) se demuestra claramente en el análisis acumulativo.
La disminución del riesgo total de CaP en los usuarios de estatinas a largo plazo se encuentran aquí para ser no significativa. Esto es probable que esté asociado con diferentes patrones de uso de estatinas en diferentes poblaciones de estudio. En muchos casos, el consumo de drogas puede ser irregular, con meses de no uso entre períodos de uso [5], [14]. Por lo tanto, la cantidad acumulada de dosis diarias definidas (DDD estatinas) podría ser pequeña a pesar de su larga duración. Por el contrario, otros estudios tuvieron en cuenta el uso de estatinas en dosis altas, lo que resultó en alta cantidad acumulada de las DDD. Desde este punto de vista, debe tenerse en cuenta que la tendencia a la disminución en el CaP riesgo relativo se ha encontrado para ser más fuerte para la cantidad acumulativa de uso de estatinas que para la duración de su uso [5]. Además, la definición de la variable "uso a largo plazo" podría haber dado lugar a resultados no significativos. Por otra parte, los datos sobre el uso a largo plazo es escaso (sólo 11 estudios con 273,798 participantes incluidos 3.702 casos PCA) y divergentes (9 de cada 11 estudios incluidos habían mostrado asociación positiva o neutra), neutralizando así el efecto de las estatinas en la reducción del riesgo de CaP .
por otro lado, el análisis de los informes que examinan específicamente el uso de estatinas en relación con el CP avanzado clínicamente más (
n
= 7) sugerido una asociación inversa significativa entre ellos. Aunque, los esquemas de estadificación era probable que sea un poco diferente, ya que algunos estudios considerando sólo el grado de Gleason, mientras que otros consideran tanto el grado de CAP y la etapa, la mayoría de los estudios han considerado la etapa del cáncer a nivel regional invasivo /metastático III-IV como CP avanzado.
En los análisis de subgrupos, la estratificación según el diseño del estudio no afectó sustancialmente el resultado. El análisis del subgrupo de estudios publicados después de Bonovas
et al
., [24] mostró significativa asociación inversa, mientras que la estimación combinada de los estudios incluidos en Bonovas
et al.
Análisis podría no demostrar significativa asociación inversa. Esta tendencia de los resultados se hace más perceptible con el meta-análisis acumulativo que muestra un cambio en la presentación de informes de riesgo del total CaP de positivo en lovastatina grupo de estudio [11] a la posición neutra con el análisis combinado de seis estudios y asociación inversa continuación significativa con el análisis combinado del total 27 estudios. Este cambio en la asociación descrita no podía explicarse totalmente. La explicación plausible es que el colesterol bajo podría aumentar el riesgo de cáncer. Esta preocupación ha persistido hasta la década de 1990 y ha desaparecido casi por completo en la era post-estatinas [50].
El cambio también puede ser debido al cambio en el comportamiento de cribado de la población en lo que respecta a PSA pruebas. FDA ha aprobado PSA en suero como un biomarcador de cáncer de próstata en 1994, cambiando para siempre el paisaje de diagnóstico en el campo. Con la prueba de PSA, los hombres generalmente presentan clínicamente con la enfermedad en etapa temprana. Por lo tanto, las poblaciones consideradas de cáncer en los estudios publicados antes de 1994 incluyen muchos cánceres más avanzados que los estudios publicados en los últimos 10 años. Esto también sugiere que los niveles de colesterol en la era pre-PSA tienen una mayor probabilidad de ser un producto del metabolismo del tumor, lo que lleva a un resultado positivo; el uso de estatinas (colesterol bajo) asociación: cáncer, mientras que las medidas de colesterol en estudios post-PSA son más propensos a reflejar el entorno de colesterol antes de la aparición del cáncer. Esto llevaría a una correlación positiva entre los niveles altos de colesterol y el riesgo de cáncer de próstata. Por lo tanto, las estatinas mostraron efecto quimiopreventivo mediante la reducción de colesterol en estos pacientes [50].
Puede haber una variedad de diferentes mecanismos detrás de la aparente reducción del riesgo de CaP en los usuarios de estatinas. Específicamente, las estatinas inhiben la inflamación, la angiogénesis, la proliferación celular, la migración /adhesión, invasión, mientras que la promoción de la apoptosis, que exhiben selectividad para las células tumorales sobre las células normales [51]. Las estatinas reducen la concentración de mevalonato mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y por lo tanto la disminución de los intermedios isoprenylated que se sabe que afectan las vías de señalización a lo largo del espectro de la formación del cáncer hasta la progresión [52]. Además, la observó disminución de riesgo relativo de CaP entre los usuarios de estatinas está apoyado por estudios in vitro en [4], [53], [54], que informan la inhibición del crecimiento en líneas celulares de próstata derivadas mientras que en presencia concentraciones de fármacos clínicamente relevantes. Además de las acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras de las estatinas para reducir el colesterol, así como Pleiotropia estatina través de la inhibición de la síntesis de isoprenoides ha sido implicado tanto en sus propiedades contra el cáncer [55].
Las principales variables de confusión potenciales en detección de CaP están dados por el nivel de PSA, índice de masa corporal y los factores de estilo de vida. El uso de estatinas se ha demostrado que afectan a los niveles de PSA. Recientemente, un gran estudio longitudinal observó una disminución del 4,1% en el nivel de PSA medio después de iniciar una estatina [56]. Los posibles sesgos introducidos por estatinas influencia sobre el PSA y el comportamiento de búsqueda de atención de los usuarios de estatinas pueden estar en juego, pero el trabajo en direcciones opuestas. Los niveles de PSA estatinas más bajos y, por tanto, retrasar la detección de cáncer. Incluso una pequeña disminución en los niveles de PSA a nivel de población podría traduce en un menor detección de CaP con una asociación inversa aparente entre el riesgo de cáncer y el uso de estatinas. Esto llevaría a un menor riesgo de CaP totales. Sin embargo, todo el CaP diagnosticado progresará a una enfermedad avanzada por lo tanto un mayor riesgo de CaP avanzado en los usuarios de estatinas. Por otra parte, los usuarios de estatinas son más propensos a obtener pruebas de PSA hecho [10] y esto se pueden asociar con una detección más temprana de CaP que conduce a un mayor riesgo de CaP en general, pero un menor riesgo de CaP avanzado. inferior de detección del CaP, entre los usuarios de estatinas debido a la disminución de los niveles de PSA (sesgo de detección) puede enmascarar el posible efecto protector de las estatinas en general CaP debido a un uso diferencial de la revisión es importante para distinguir el efecto de las estatinas de la de cribado. Un análisis adicionales de subgrupos de los estudios que eran capaces de controlar los niveles de PSA por la prueba de PSA completa de toda la población o ajustados por el que la prueba de PSA (
n
= 6) [5], [10], [28] , se realizó [33], [37], [38]. El uso de estatinas 'se mantuvo asociado con un riesgo reducido de CaP en general, tanto en el subgrupo de estudios, ya sea o no el ajuste de ajustar por la prueba de PSA.
El posible efecto de confusión que surge debido a las indicaciones para las que se prescriben estatinas también se necesita que hacer hincapié. los usuarios de estatinas son más propensos a ser obesos o con el comportamiento presente ALS en comparación con los no usuarios. Esto también podría afectar el desarrollo o la progresión del CaP. El análisis de subgrupos de 11 [6], [7], [10], [12], [17], [28], [29], [31], [33], [37], [38] estudios que ajustado por índice de masa corporal y /o ALS revela un más robusto asociación inversa en comparación con los estudios que no se ajustan a estos factores. La obesidad y los hábitos de ALS tales como alcohol, fumar, etc. son bien conocidos factores de riesgo para el desarrollo de CaP [57].
La fuerza del presente análisis radica en la inclusión de 27 estudios observacionales la presentación de datos de más de 1,8 millón de participantes, incluyendo 56,847 casos de PCA. Nuestra meta-análisis tiene varias limitaciones. En primer lugar, no la búsqueda de estudios no publicados de datos original. En segundo lugar, los estudios incluidos fueron diferentes en términos de diseño del estudio, los ajustes podían producir resultados erróneos y definiciones de la exposición al fármaco; a largo plazo el uso de estatinas; y CP avanzado. La falta de datos sobre la exposición a la prueba de PSA identificado en 21 de los 27 estudios incluidos en el presente análisis es la debilidad más importante de los estudios incluidos, ya que la prueba de PSA afecta significativamente la detección de CaP [41]. Otra, la limitación es que sólo 11 estudios han ajustado para posibles factores de riesgo como el índice de masa corporal y la ELA. Por último, nuestro análisis se restringió a artículos en el idioma Inglés, que pueden tener tanto sesgado los resultados.
En resumen, nuestros resultados sugieren una disminución en el riesgo relativo de CaP en los usuarios de estatinas como se identifica por un meta-análisis combinado de 27 estudios observacionales. Los resultados apoyan la hipótesis de que para reducir el colesterol con estatinas es beneficioso tanto para la prevención y el CaP clínicamente importante para CaP avanzado. Se necesita investigación adicional para abordar el papel de la prueba de PSA y los mecanismos biológicos subyacentes de esta asociación para confirmar los efectos protectores putativos de las estatinas.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
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doi: 10.1371 /journal.pone.0046691.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Los autores agradecen al Dr. Dimple Kondal, Científico superior (Bioestadístico), Centro para la excelencia , Fundación de Salud Pública, la India, para ayudar con el análisis de datos.