Extracto
Los estudios clínicos han demostrado que el uso de estatinas puede alterar el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, estos estudios arrojaron resultados diferentes. Para cuantificar la asociación entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de pulmón, se realizó un meta-análisis detallado. Una búsqueda bibliográfica se realizó utilizando MEDLINE, EMBASE y Cochrane Database entre enero de 1966 y noviembre de 2012. Antes de metanálisis, la heterogeneidad y la publicación sesgo entre los estudios se evaluó mediante pruebas estadísticas adecuadas. modelos de efectos fijos y de efectos aleatorios se utilizaron para calcular los riesgos relativos (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Los análisis de subgrupos, también se realizaron análisis de sensibilidad y meta-análisis acumulativo. Un total de 20 (cinco ensayos controlados aleatorios, ocho cohortes, y siete casos y controles) Estudios contribuido al análisis. Los resultados combinados indicaron una disminución no significativa del riesgo total de cáncer de pulmón entre los usuarios de estatinas (RR = 0,89; IC del 95% [0,78, 1,02]). Además, el uso de estatinas a largo plazo no disminuyó significativamente el riesgo de cáncer pulmonar total (IC RR = 0,80, 95% [0,39, 1,64]). En los análisis de subgrupos, los resultados no se vieron afectados considerablemente por el diseño del estudio, el origen étnico de los participantes, o el ajuste de confusión. Además, el análisis de sensibilidad confirmó la estabilidad de los resultados. Los resultados de este meta-análisis sugieren que no hubo una asociación significativa entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de pulmón. Más estudios, ensayos controlados aleatorios sobre todo y estudios de cohortes de alta calidad están garantizados para confirmar esta asociación.
Visto: Wang J, Li C, H Tao, Cheng Y, Han L, Li X, et al. (2013) El uso de estatinas y el riesgo de cáncer de pulmón: un meta-análisis de estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios. PLoS ONE 8 (10): e77950. doi: 10.1371 /journal.pone.0077950
Editor: John D Minna, Univesity de Texas Southwestern Medical Center en Dallas, Estados Unidos de América
Recibido: 3 Junio, 2013; Aceptado: September 6, 2013; Publicado: 25 Octubre 2013
Derechos de Autor © 2013 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer
pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo [1,2]. La tasa de incidencia ajustada por edad de cáncer de pulmón fue de 62,6 por cada 100.000 hombres y mujeres por año, y la tasa de mortalidad ajustada por edad fue de 50,6 por cada 100.000 hombres y mujeres por año [3]. 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (estatinas) son los fármacos más comúnmente utilizados en el tratamiento de la hipercolesterolemia, que potentemente reducen los niveles de colesterol en plasma. Su eficacia sobre los eventos cardiovasculares se ha demostrado fehacientemente tanto para la reducción de la morbilidad y la mortalidad [4,5]. Los estudios en roedores sugieren que las estatinas pueden ser cancerígenos [6]. Sin embargo, varios estudios preclínicos han demostrado que las estatinas pueden tener potenciales efectos anticancerígenos a través de la detención de la progresión del ciclo celular [7], la inducción de apoptosis [8,9], la supresión de la angiogénesis [10,11], y la inhibición de crecimiento tumoral y la metástasis [12,13 ]. Para el cáncer de pulmón, algunos estudios experimentales han encontrado que puede estatina induce apoptosis [14-18], inhibir el crecimiento tumoral [19-22], angiogénesis [23], así como la metástasis [24]. Además, la estatina puede superar la resistencia a fármacos en cáncer de pulmón humano [25]. Ahora bien, hay algunos estudios que investigaron la asociación entre el uso de estatinas y el cáncer de pulmón, sin embargo, los resultados son controvertidos existentes. Para entender mejor esta cuestión, se realizó un meta -análisis de los ensayos existentes controlados aleatorios (ECA) y estudios de observación que investigaron la asociación entre las estatinas uso y el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón.
Materiales y Métodos
Literatura Buscar
El meta-análisis se llevó a cabo de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) [26]. Una búsqueda bibliográfica se realizó utilizando MEDLINE, EMBASE y COCHRANE bases de datos entre enero de 1966 y noviembre de 2012. No hubo ninguna restricción de origen y lenguas. Los términos de búsqueda incluyen: '' inhibidor de hidroximetilglutaril-CoA reductasa (s) '' o '' estatina (s) '' o '' agente (s) reductor de lípidos '' y '' cáncer (s) '' o '' neoplasia (s) '' o '' malignidad (s) ''. La lista de referencias de cada estudio y comparativos anteriores comentarios se examinaron manualmente a fi nd estudios pertinentes adicionales.
Estudio de la selección
Dos revisores seleccionaron independientemente los ensayos elegibles. El desacuerdo entre los dos revisores se resolvió mediante discusión con un tercer revisor. Los criterios de inclusión fueron: (i) un estudio original que compara el tratamiento con estatinas con un control inactivo (placebo o no estatinas), (ii) los participantes del estudio de adultos (18 años o más), (iii) presentado odds ratio (OR), el riesgo relativo ( RR), o el coeficiente de riesgo (HR) calcula con su intervalo de confianza del 95% (IC), o los datos proporcionados para su cálculo., y (iv) más de un año de seguimiento. Se excluyeron los estudios sin evaluación de cáncer de pulmón y los que describen el tratamiento con estatinas en pacientes con cáncer o trasplantes. Cuando hubo múltiples publicaciones de la misma población, sólo los datos de la más reciente informe fueron incluidos en el meta-análisis y restantes fueron excluidos. Los estudios que informan diferentes medidas de RR como cociente de riesgos, razón de tasas, recursos humanos, y O fueron incluidos en el meta-análisis. En la práctica, estas medidas de efecto producen una estimación similar de RR, ya que el riesgo absoluto de cáncer de pulmón es baja.
Datos de extracción
Los siguientes datos se recogieron por dos revisores de forma independiente utilizando un propósito -Diseñado forma: nombre del primer autor, el tiempo de publicación, país de la población estudiada, el diseño del estudio, período de estudio, las características del paciente, el tipo de estatina, las estimaciones de RR y sus IC del 95%, los factores para hacer coincidir o ajustes de confusión.
La calidad metodológica de evaluación
La calidad de los ensayos controlados aleatorios incluidos (ECA) se evaluó mediante la herramienta de "riesgo de sesgo" de acuerdo con el Manual Cochrane. generación de la secuencia, ocultación de la asignación, se evaluó el cegamiento, datos incompletos y el informe selectivo, y cada uno de ellos se calificó como "sí (+)", "sin (-)" o "poco claro (?)", lo que refleja un bajo riesgo de sesgo , alto riesgo de sesgo y el riesgo de sesgo incierto, respectivamente. Se utilizó la escala Newcastle-Ottawa para evaluar la calidad metodológica de los estudios de cohortes y de casos y controles. La escala Newcastle-Ottawa contiene ocho artículos que se clasifican en tres categorías: selección (cuatro artículos, una estrella cada uno), la comparabilidad (un artículo, un máximo de dos estrellas), y la exposición /resultado (tres artículos, una estrella cada uno). Un '' estrella '' presenta una '' alta calidad '' elección de estudio individual. Dos revisores que fueron cegados con respecto a la institución de origen, la revista, y los autores de cada publicación incluida evaluar de forma independiente la calidad metodológica. El desacuerdo entre los dos revisores se resolvió mediante discusión con un tercer revisor.
síntesis y análisis de los datos
La heterogeneidad se evaluó mediante la Q de Cochran y I
2 estadísticas. Para la estadística Q, un valor de P & lt; 0,10 fue considerado estadísticamente significativo para la heterogeneidad; para el I
2 estadística, la heterogeneidad fue interpretado como ausente (I
2: 0% -25%), baja (I
2: 25.1% -50%), moderada (I
2 : 50,1% -75%) o alta (I
2: 75,1% -100%) [27]. El análisis global que incluye todos los estudios elegibles se realizó por primera vez, y análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con (i) el diseño del estudio (ECA, cohortes y estudios de casos y controles), (ii) el lugar del estudio, y (iii) el control de los factores de confusión (n ≥ 8, n ≤ 7), para examinar el impacto de estos factores sobre la asociación. También se evaluó la relación entre el uso de estatinas a largo plazo y el riesgo de cáncer de pulmón. RR estimaciones combinadas y los correspondientes IC del 95% se calcularon utilizando el método de la varianza inversa. En ausencia de una heterogeneidad estadísticamente significativa (I
2: 0% -25%), se utilizó un modelo fijo; de lo contrario, se realizó modelo aleatorio. Para probar la solidez de la asociación y caracterizar las posibles fuentes de heterogeneidad estadística, el análisis de sensibilidad se llevó a cabo mediante la exclusión de los estudios de uno en uno y analizar el tamaño de la homogeneidad y efecto para todos los estudios de descanso. El sesgo de publicación se evaluó mediante Begg y Mazumdar ajustado prueba de correlación de rangos y la prueba de asimetría de regresión Egger [28,29]. Todos los análisis se realizaron utilizando Stata versión 11.0 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
Resultados de la búsqueda y las características de los estudios incluidos en el meta-análisis
Figura 1 muestra el diagrama de flujo para la inclusión en el estudio. Se identificaron un total de 4012 citas durante la búsqueda inicial. Sobre la base del título y el resumen, se identificaron 21 trabajos. Después de una evaluación detallada, se excluyeron tres estudios por las razones descritas en la Figura 1. Se identificaron dos estudios de las listas de referencias. Por fin, los 20 estudios restantes publicados entre 1998 y 2012 fueron incluidos en el meta-análisis, con cinco ECA [30-34], ocho estudios de cohortes [35-42], y siete estudios de casos y controles [43-49] ( Los datos de base y otros detalles se muestran en la Tabla 1). Un total de 4,980,009 participantes, incluyendo los casos de cáncer de pulmón eran 37.560 los implicados. De los 20 estudios incluidos, se llevaron a cabo nueve estudios en los Estados Unidos, nueve en Europa, y los dos restantes en Asia. Además, se informó de seis estudios [38,41,42,45,48,49] RR estimaciones de la asociación entre el uso de estatinas a largo plazo y el riesgo de cáncer de pulmón (Tabla 2). Figura 2. ilustra nuestra opinión acerca de cada elemento del riesgo de sesgo de los ECA incluidos, la mayoría de los artículos estaban en "bajo riesgo" basado en el Manual Cochrane, lo que sugiere una buena calidad razonable de la ECA. La Tabla 3 resume las puntuaciones de calidad de estudios de cohortes y estudios de casos y controles. La escala Newcastle-Ottawa calificaciones de los estudios incluidos varió de 4 a 9, con una mediana de 6; 9 estudios (60%) se consideraron de alta calidad (≥6).
Autor
año sobre Country
Diseño del estudio
Período de estudio trata la
n /N o de casos n /N
Contros n /N
tipo de estatina
Los factores de confusión para el ajuste
Downs JR1998USARCT1990-199722 /3,30417 /3,301LRandomizationBlais L2000Canadacase-control1988-1994NR /70NR /700L, P, Sage, el sexo, el uso de ácido fíbrico, el uso de otros agentes reductores de lípidos, anterior benignos neoplasia, año de entrada de cohortes, la puntuación de comorbiditySerruys PW2002NetherlandsRCT1996-19985/8443/833FRandomizationALLHAT-LLT2002USARCT1994-200263/5,17078/5,185PRandomizationStrandberg TE2004Nordic countriesRCT1988-199425 /2,22131 /2,223SRandomizationGraaf MR2004Netherlandscase-control1995-1998NR /449986 /16,976A, C, F, P, Sage, sexo, región geográfica, el tiempo de seguimiento, tiempo transcurrido, la diabetes mellitus, el uso crónico de diuréticos , el uso de inhibidores de la ECA, el uso de antagonistas del calcio, uso de AINES, el uso de hormonas, otros tratamientos hipolipemiantes, familiarizado hypercholesterolemiaKaye JA2004UKcase-control1990-200243 /6051066 /14.844 NR edad, índice de masa corporal, smokingFriis S2005Denmarkcohort1989-200273 /12,2513326 /336,011A, C, M, L, P, Sage, el sexo, el período de calendario, el uso de los AINE, el uso de la hormona, el uso de drugsSato S2006Japan cohort1991-19951 84Page, sexo, nivel de colesterol sérico cardiovasculares /1791 /total de fumar Ford I2007UKRCT1989- 1991102 /3,291109 /3,286PRandomizationCoogan PF2007USAcase-control1991-200531 /464190 /3,900NR edad, sexo, índice de masa corporal, año entrevista, centro de estudios, el consumo de alcohol, la raza, años de educación, el tabaquismo, el uso de NSAIDKhurana V2007USAcase-control1998-20041, 994 /7,280161,668 /476,453NRage, el sexo, la raza, el índice de masa corporal, tabaquismo, consumo de alcohol, la diabetes mellitusSetoguchi S2007USAcohort1994-2003179 /24,43937 /7,284A, C, M, L, P, Sage, el uso de los AINE, el uso de las hormonas, la diabetes mellitus, la puntuación de comorbilidad, número de visitas al médico, hospitalización previa, artritis, obesidad, smokingFriedman GD2008USAcohort1994-2003614 /361,859NR /NRA, C, M, L, P, R, Ssmoking, el uso de los AINE, año calendario Farwell WR2008USA cohort1997-2005436 /37,248431 /25,594A, M, L, P, Sage, peso, enfermedad de la tiroides, la diabetes mellitus, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, dolor en el pecho, el uso de aspirina, enfermedad mental, alcoholismo, enfermedad pulmonar, fumar, el total de cholesterolHaukka J2010Finlandcohort1996-2005112 /2,333135 /2,796A, C, M, L, P, SSEX, la edad, el seguimiento periodHippisley-Cox J2010England & amp; Walescohort2002-2008NR /225,922NR /1,778,770A, M, P, R, Sage, el sexo, la puntuación de comorbilidad, índice de masa corporal, el uso de AINE, el tabaquismo, la hipertensión, el uso de hormonesJacobs EJ2011USAcohort1997-200798 /47.814 persona-years1,184 /707.602 persona- años M, L, P, Sage, el sexo, la raza, la educación, el tabaquismo, el uso de los AINE, índice de masa corporal, la actividad física, antecedentes de colesterol elevado, diabetes, enfermedades del corazón, hypertensionVinogradova Y2011UKcase-control1998-20081,998 /10,1637,621 /42,415A, P, Sdiabetes, la artritis reumatoide, la hipertensión, el índice de masa corporal, el tabaquismo, el uso de los AINE, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y la aspirina, la terapia de reemplazo hormonal, la comorbilidad, el tabaquismo, socioeconómica statusCheng MH2012Taiwancase-control2005-200861 /297294 /1,188A, F ., L, P, R, Stuberculosis, la diabetes, el uso de los AINE, la terapia de reemplazo hormonal, otros fármacos hipolipemiantes, el número de hospitalizaciones Tabla 1. características del estudio
NR = no se informa; Tratada n /N = Número de casos en el grupo tratado, para estudios de cohortes; casos n /N = Número de expuestos en los casos, para los estudios de casos y controles; tipo de estatina: A = atorvastatina, cerivastatina = C, C = fluvastatina, lovastatina L =, P = pravastatina, rosuvastatina = R, S = simvastatina; ALLHAT-LLT: El antihipertensivo y reductor de lípidos tratamiento para prevenir Heart Attack Trial Descargar CSV CSV Estudio
año
Diseño del estudio
RR
95% IC
Definición de "largo plazo" estatina años utilizar
Coogan PF2007case-control0.90.4-2.1≥5 Khurana V2007case-control0.230.2-0.26 & gt; 4 años yearsSetoguchi S2007cohort1.020.59-1.74≥3 Friedman GD2008cohort1.060.88-1.28 & gt; 5 años Jacobs EJ2011cohort1.080.93- años 1.25≥5 años Vinogradova Y2011case-control1.170.95-1.45≥6 Tabla 2. los estudios que evaluaron la asociación entre el uso de estatinas a largo plazo y el riesgo de cáncer pulmonar total
RR = riesgo relativo.; IC = Intervalo de confianza CSV Descargar CSV
"+", "-" "?" O reflejada bajo riesgo de sesgo, con alto riesgo de sesgo y de sesgo incierto, respectivamente. ALLHAT-LLT:. El antihipertensivo y tratamiento hipolipemiante a prueba prevenir el ataque al corazón
estudios de casos y controles
Selección
comparabilidad
exposición
Puntuación total
Blais L 20003115Graaf MR 2004 2114Kaye JA 2004 4228Coogan PF 20072215Khurana V 20072215Vinogradova y 20113216Cheng MH 20122114Cohort studiesSelection ComparabilityOutcomeTotal scoreFriis S 20053126Sato S 20061135Setoguchi S 20074127Friedman GD WR 20084116Farwell 20084239Haukka J 20103137Hippisley-J Cox 20103238Jacobs EJ 20113238Table 3. La calidad metodológica de los estudios de cohortes incluidos y estudios caso-control basado en . el Newcastle-Ottawa Escala
CSV Descargar CSV
análisis principal
Debido a la heterogeneidad significativa (P & lt;, I
= 93,6% 0.001 2) se observó, un modelo de efectos aleatorios fue elegido sobre un modelo de efectos fijos, y hemos encontrado que el uso de estatinas no afectó significativamente el riesgo de cáncer de pulmón (RR = 0,89; IC del 95% [0,78, 1,02]). Ambas estimaciones RR multivariable ajustado con IC del 95% de cada estudio y RR combinado se muestran en la Figura 3. Se encontró que el RR combinado calculado para el cáncer de pulmón en el uso de estatinas a largo plazo a ser de 0,80 (IC del 95% [0,39, 1,64]), presentado en la Figura 4.
los cuadrados se indica estimaciones de riesgo específicos del estudio (tamaño del cuadrado refleja el peso-estudio estadístico, es decir, inversa de la varianza); líneas horizontales indican intervalos de confianza del 95%; Resumen de diamante indica la estimación del riesgo relativo con su correspondiente intervalo de confianza del 95%
Los cuadrados estimados de riesgo específicos del estudio indicadas (tamaño del cuadrado refleja el peso-estudio estadístico, es decir, inversa de la varianza).; líneas horizontales indican intervalos de confianza del 95%; Resumen de diamante indica la estimación del riesgo relativo con su correspondiente intervalo de confianza del 95%.
Los análisis de subgrupos, análisis de sensibilidad y meta-análisis acumulativo
No se encontró asociación significativa entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de pulmón entre los ECA (RR = 0,92, IC del 95% [0,79, 1,06]), los estudios de cohortes (RR = CI 0,93, 95% [0,82, 1,06]), así como estudios de casos y controles (RR = 0,81; IC del 95% [0,57, 1,16]), presenta en la Tabla 4. Cuando se estratificó los diversos estudios realizados por el lugar del estudio, ninguna asociación significativa se observó entre los estudios realizados en los Estados Unidos (RR = 0,84, IC del 95% [0,62, 1,13]), Europa (RR = 0,95, IC del 95% [0,82, 1,09]), y Asia (RR = 0,83 IC del 95% [0,59, 1,16]). Cuando examinamos si el ajuste minucioso de los factores de confusión potenciales podría afectar el RR combinado, se observó que los estudios con un mayor control de los factores de confusión potenciales (n ≥ 8), así como los estudios con control inferior (n ≤ 7) presentan una asociación significativa (RR = CI 0,96, 95% [0,83, 1,09] y RR = 0,82; IC del 95% [0,65, 1,04], respectivamente) (Tabla 4). Para probar la solidez de la asociación y caracterizar las posibles fuentes de heterogeneidad estadística, análisis de sensibilidad se llevó a cabo mediante la exclusión de los estudios de uno en uno y analizar el tamaño de la homogeneidad y efecto para todos los estudios de descanso. El análisis de sensibilidad indicó que el estudio realizado por Khurana V et al. [48] contribuyó en mayor medida a la variabilidad entre los estudios. Por otra parte, no se observó ninguna variación significativa en el RR combinado mediante la exclusión de cualquiera de los estudios, lo que confirma la estabilidad de los resultados actuales. Un meta-análisis acumulativo del total de 20 estudios se llevó a cabo para evaluar la estimación del efecto acumulativo en el tiempo. En 1998, Downs JR et al informaron de una estimación del efecto de 1,29 (IC del 95% [0,69, 2,42]). Entre 2000 y 2005, se publicaron siete estudios, con un RR de ser acumulada 0,91 (IC del 95% [0,78, 1,05]). Entre 2006 y 2012, se añadieron acumulativamente más de 12 publicaciones, lo que resulta en una estimación del efecto global de 0,89 (IC del 95% [0,78, 1,02]) (Figura 5).
No.
de los estudios agrupados estimación
pruebas de heterogeneidad
RR
95% IC
P valor
Me
2 (%) MyBestPlay Todos studies200 0,89 0,78 a 1,02 & lt; 0.00193.60 diseño del estudio RCT50.92 0.79-1.060.6360.00 Cohort80.93 0,82 a 1,06 & lt; & lt 0.00187.80 0,57-1,16 Case-control70.81; 0.00196.40 población de estudio America90.84 0,62 -1.13 & lt; 0.00196.20 Europe90.95 0,82 a 1,09 & lt; 0.00189.70 Asian20.83 0.59-1.160.8190.00 ajustado por factores de confusión n ≥ 8 confounders70.96 0,83 a 1,09 & lt; 0.00179.30 n ≤ 7 confounders80.82 0,65 -1.04 & lt; 0.00195.50 resultados para estatinas a largo plazo use60.80 0,39 a 1,64 & lt; 0.00198.50 ajuste para fumar Yes100.89 0,71 a 1,11 & lt; 0.00196.90 No50.89 0.75-1.060.9580.00 Tabla 4. en general las estimaciones del efecto para el cáncer de pulmón y el uso de estatinas de acuerdo a las características del estudio
RR = riesgo relativo.; IC = Intervalo de confianza CSV Descargar CSV
El sesgo de publicación
En el presente meta-análisis, no se observó ningún sesgo de publicación entre los estudios que utilizan el valor de p de Begg (P = 0,56); (P = 0,59) la prueba de Egger, lo que sugería que no había evidencia de sesgo de publicación (Figura 6).
No se observó sesgo de publicación entre los estudios que utilizan el valor de Begg P (P = 0,56) y de Egger (p = 0,59 ) de prueba, lo que sugería que no había evidencia de sesgo de publicación.
Discusión
en la última década, el papel de las estatinas en el desarrollo del cáncer se ha entendido cada vez más. Los resultados del meta-análisis realizados por Undela K et al. no apoyaron la hipótesis de que las estatinas tienen un efecto protector contra el cáncer de mama, sin embargo, hubo una reducción en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en los usuarios de estatinas [50]. Consistentemente, el metanálisis de Cui X et al sugirió que no hubo una asociación significativa entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de páncreas [51]. Sin embargo, el meta-análisis realizado por Pradelli D et al sugiere que las estatinas fueron inversamente proporcionales al riesgo para el cáncer de hígado, con una disminución de más del 40% en el riesgo de cáncer de hígado entre los usuarios de estatinas, independientemente de la duración de la exposición con estatinas [52]. La presente meta-análisis incluyó 20 estudios clínicos disponibles actualmente (cinco ECA, ocho estudios de cohortes y siete estudios de casos y controles). Por último, no se encontraron pruebas sustanciales para la reducción del riesgo de cáncer de pulmón entre los usuarios de estatinas en comparación con los no usuarios, cuando se tomaron las estatinas a dosis diarias para la prevención de eventos cardiovasculares. En el presente meta-análisis, se observó una heterogeneidad significativa entre todos los estudios. Por lo tanto, un modelo de efectos aleatorios fue elegido sobre un modelo de efectos fijos para determinar las estimaciones de RR agrupado en nuestro meta-análisis. El análisis de sensibilidad indicó que el estudio realizado por Khurana V et al. [48] contribuyó en mayor medida a la variabilidad entre los estudios. La población de estudio en el estudio de Khurana V et al. consistieron únicamente en los veteranos con acceso activo a la atención médica y por lo tanto eran más propensos a ser recetado una estatina que la población general. Por otra parte, la falta de cualquier estudio no alteró significativamente la magnitud del efecto observado, lo que sugiere una estabilidad de nuestros hallazgos. En los análisis de subgrupos, los resultados no se vieron afectados considerablemente por el diseño del estudio, lugar de estudios, y el ajuste de confusión. ECA, cohortes y estudios de casos y controles por sí solo no mostraron asociación significativa entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de pulmón. Acumulativa metanálisis no mostró un cambio significativo en la tendencia de informar el riesgo de cáncer de pulmón en los usuarios de estatinas entre 1998 y 2012. Por otra parte, nuestros resultados demostraron que el uso de estatinas a largo plazo no redujo significativamente el riesgo de incidencia de cáncer de pulmón. Sin embargo, debemos tratar a este resultado con cautela. En primer lugar, los patrones de uso de estatinas eran diferentes en los estudios incluidos. En muchos casos, el uso de drogas fue irregular, con meses de no uso entre períodos de uso. Por lo tanto, la cantidad acumulada de dosis diarias definidas (DDD estatinas) podría ser pequeña a pesar de su larga duración. En segundo lugar, la definición de '' el uso a largo plazo '' fue diferente entre los estudios incluidos. En tercer lugar, se informó de sólo seis estudios RR estimaciones de la asociación entre el uso de estatinas a largo plazo y el riesgo de cáncer de pulmón.
A pesar de algunos estudios experimentales han encontrado que estatina puede inducir apoptosis [14-18], inhibir el crecimiento tumoral [19-22], angiogénesis [23], así como la metástasis [24], nuestros resultados sugirió que había ningún efecto preventivo concluyentes del uso de estatinas en el riesgo de cáncer de pulmón. Estos resultados estuvieron en línea con la reciente meta-análisis de uso de estatinas y el riesgo de cáncer en general [53]. Debemos notar que el efecto inhibidor de las estatinas en las células de cáncer de pulmón hasta el momento sólo se ha probado in vitro y puede comportarse de manera diferente in vivo. Como sabemos, las estatinas se localizan selectivamente en el hígado, y menos de 5% de una dosis dada alcanza la circulación sistémica. De esta manera, la utilidad de las estatinas como agentes quimiopreventivos para el cáncer de pulmón es puesta en duda dada su captación hepática selectiva y baja disponibilidad sistémica [54]. Los metanálisis anteriores sugirieron que no hubo una asociación significativa entre el uso de estatinas y el riesgo de mama y el cáncer de páncreas [50,51], sin embargo, las estatinas tienen un efecto protector contra el cáncer de hígado [52], que es compatible con la opinión anterior. Además, las estatinas se ha demostrado que aumentar el número de células T reguladoras y la funcionalidad in vivo [55-57]; tanto las estatinas lipofílicas e hidrofílicas disminuyen natural killer citotoxicidad celular [58]. Estos efectos inmunosupresores de las estatinas podrían poner en peligro las respuestas inmunitarias antitumorales de acogida, lo que sugiere un efecto contrario en el desarrollo de tumores, que debe ser considerado. En uno de los estudios incluidos [46], Graaf et al presentaron el efecto de la duración del uso de estatinas y la dosis. Sin embargo, ni dosis - respuesta se encontró relación - respuesta, ni la duración. La ausencia de una respuesta a la dosis o la duración significativa - respuesta pesa contra una inferencia causal.
El estudio de Khurana et al [48] encontró que el uso de estatinas ≥6 meses se asoció con una reducción estadísticamente significativa del riesgo de cáncer de pulmón en un 55% (OR = 0,45; IC del 95% = 0,42-0,48). Hemos observado que la población de estudio en el estudio de Khurana et al. consistieron únicamente en los veteranos con acceso activo a la atención médica y por lo tanto eran más propensos a ser recetado una estatina que la población general. Además, el 97,9% de los participantes en el estudio eran hombres. Cheng MH et al [44] investigó la asociación entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de pulmón en la población femenina de forma individual, y se encontró que el uso de estatinas no se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón en las mujeres. Otro estudio realizado por Hippisley-Cox et al [40] investigó el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de pulmón entre la población masculina o femenina de forma independiente, y el resultado reveló que el uso de estatinas no se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón, tanto en femenino (OR = 1,00, 95% CI = 0,81-1,23) y la población masculina (OR = 1,05, IC del 95% = 0,97-1,13). Por lo tanto, no está claro si el uso de estatinas se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón entre la población masculina o femenina, especialmente población masculina. Este tema necesita mayor discusión en el futuro cuando hay suficientes estudios que investigan el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de pulmón entre la población masculina o femenina de forma independiente.
La fuerza del presente análisis radica en la inclusión de 20 estudios (cinco ECA, ocho estudios de cohortes y siete estudios de casos y controles). El sesgo de publicación, la cual, debido a la tendencia de no publicar estudios pequeños con resultados nulos, no se encontró en nuestro meta-análisis. Por otra parte, nuestros resultados fueron estable y robusta en los análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad.
Nuestra meta-análisis tiene varias limitaciones. En primer lugar, no la búsqueda de estudios no publicados, por lo únicos estudios publicados se incluyeron en el metanálisis. Por lo tanto, el sesgo de publicación puede haber ocurrido aunque sin sesgo de publicación se indica tanto la visualización del gráfico en embudo y la prueba de Egger. En segundo lugar, no hemos hecho subgrupo meta-análisis de distinto sexo o la histología del cáncer de pulmón, por la falta de datos original. Por último, los estudios incluidos fueron diferentes en términos de diseño del estudio y las definiciones de la exposición al fármaco.
En conclusión, los resultados de este meta-análisis, sugirieron que no hubo una asociación significativa entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de pulmón . Se necesitan más estudios, especialmente los ECA y los estudios de cohortes de alta calidad con muestras de mayor tamaño, factores de confusión bien controlados y mayor duración de seguimiento para confirmar esta asociación en el futuro.
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doi: 10.1371 /journal.pone.0077950.s001 gratis (DOC)