Extracto
toxicidades inducidas por la radiación severas miARN relacionados limitan los resultados de eficacia del tratamiento y de compromiso de cáncer de pulmón. El objetivo fue identificar las variaciones genéticas relacionadas con microARN-como biomarcadores para la predicción de los efectos tóxicos agudos inducidos por radioterapia. Estamos genotipo 233 SNPs (161 en el sitio de unión del microARN y 72 en el gen de procesamiento) y se analizaron sus asociaciones con neumonitis y la esofagitis en 167 pacientes con CPNM en estadio III recibieron radioterapia definitiva. Dieciséis y 11 SNPs se asociaron con esofagitis y neumonitis, respectivamente. Después de la corrección de comparaciones múltiples,
RPS6KB2
: rs10274,
SMO
: rs1061280,
SMO
: rs1061285 se mantuvo asociado de forma significativa con la esofagitis, al procesar gen
DGCR8
: rs720014,
DGCR8
: rs3757,
DGCR8
: rs1633445 se mantuvo significativamente asociada con neumonitis. Los pacientes con el genotipo AA de
RPS6KB2
: rs10274 tenían un menor riesgo de desarrollar esofagitis 81% (OR: 0,19; IC del 95%: 0,07-0,51, p = 0,001, q = 0,06). Los pacientes con el genotipo GG AG + de
SMO
: rs1061280 tenían un menor riesgo de desarrollar esofagitis 81% (OR: 0,19; IC del 95%: 0.07-0.53, p = 0,001, q = 0,06). Los pacientes con el genotipo GG + GA de
DGCR8
: rs720014 tenían un 3,54 veces mayor riesgo de neumonitis (OR: 3,54 IC del 95%: 1,65 a 7,61, p & lt; 0,05, q & lt; 0,1). No se observaron efectos significativamente acumulativos de los mejores SNPs para ambas toxicidades (P-Trend & lt; 0,001). El uso de herramientas bioinformáticas, se encontró que el genotipo de rs10274 se asoció con la expresión alterada de la
RPS6KB2
gen. análisis basado en el gen mostró
DGCR8 gratis (p = 0,010) y
GEMIN4 gratis (p = 0,039) fueron los principales genes asociados con el riesgo de desarrollar neumonía. Nuestros resultados proporcionan una fuerte evidencia de que las variaciones genéticas relacionadas con microARN-contribuyen al desarrollo de la esofagitis y neumonitis aguda inducida por la radioterapia y por lo tanto podrían servir como biomarcadores para ayudar a predecir con exactitud la toxicidad inducida por la radioterapia en pacientes con CPNM
Visto:. Li R, X Pu, Chang JY, de Ye Y, R Komaki, Minna JD, et al. (2016) Las variaciones genéticas relacionadas con MiRNA asociadas con toxicidad inducida por la radioterapia en pacientes con localmente avanzado de células no pequeñas cáncer de pulmón. PLoS ONE 11 (3): e0150467. doi: 10.1371 /journal.pone.0150467
Editor: Alfons Navarro, Universidad de Barcelona, ESPAÑA
Recibido: 26 de mayo de 2015; Aceptado 15 de febrero de 2016; Publicado: 18 Marzo 2016
Derechos de Autor © 2016 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La completa conjunto de datos de análisis de regresión logística para todos los SNPs están dentro de los archivos de Excel para que complementa los cuadros 1 y 2.
financiación: la investigación fue apoyada por los Estados Unidos NIH subvenciones R01-CA111646 (X. Wu), P50CA070907 (JD Minna , JA Roth, y X. Wu), R01-CA127615 (X. Wu), y CPRIT RP130502 (X. Wu). El apoyo adicional fue proporcionada por el Centro para la traducción y Salud Pública Genómica del Instituto de la Familia de Duncan para la Prevención del Cáncer y la evaluación de riesgos, la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center (X. Wu). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer no microcítico de pulmón no microcítico (CPNM) representa el 85% de todos los casos de cáncer de pulmón [1]; aproximadamente una quinta parte (20%) de los pacientes con CPNM han avanzado a nivel local (etapa III) de la enfermedad en el momento del diagnóstico [2] y tienen una tasa de supervivencia a 5 años pobre (inferior a 14%) [3]. La radioterapia combinada con quimioterapia es la base para el CPNM localmente avanzado [4]. Se puede mejorar el control local de la enfermedad y mejorar la tasa de supervivencia de 5 años en un 4,5% [5-6]. Sin embargo, la toxicidad inducida por la radiación con el tejido normal a menudo limita la eficacia de la radioterapia definitiva. esofagitis aguda severa y neumonitis sintomática ocurren en aproximadamente el 15-25% y 5-50% de los pacientes con CPNM, respectivamente [7-8]. Estos efectos tóxicos son limitante de la dosis y pueden comprometer los resultados del tratamiento.
Actualmente, factores clínicos y dosimétricos se utilizan para predecir la posibilidad de efectos tóxicos inducidos por la radiación y para guiar el diseño de dosis [9-10]. Sin embargo, estos factores clínicos carecen de suficiente exactitud en la predicción de estas toxicidades, con valores limitados negativo de predicción (60% - 80%) y las altas tasas de falsos negativos (25% - 50%) [11]. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de identificar nuevos biomarcadores para ayudar en la predicción exacta de estas toxicidades y para guiar el diseño de dosis de radiación antes del tratamiento. Las variaciones genéticas parecen ser prometedores biomarcadores, ya que se han asociado con toxicidades de radioterapia en muchos estudios [12-14]; sin embargo la mayoría de estos estudios se centraron en sólo un número limitado de genes.
microARN (miARN) es una clase de pequeños ARN no codificantes que regula la expresión de genes mediante la unión a ARNm diana. MiRNAs juegan un papel importante en el desarrollo del cáncer y las respuestas terapéuticas [15-16]. La evidencia ha vinculado miRNAs con efectos secundarios inducidos por la radiación como la lesión hematopoyética [17]. estudio anterior también ha informado de que la variación genética dentro de miARN procesamiento de genes o sitios de unión miARN-mRNA podría influir en la maduración o la regulación [18] miARN y se asocia con los resultados clínicos en pacientes con NSCLC [19].
En este estudio, se analizaron 161 SNPs en predijo microRNA sitios de unión genes en los principales genes relacionados con el cáncer y 72 SNPs en los genes de microARN de procesamiento. Se evaluó la relación entre estas variantes y neumonitis inducida por la radiación y la esofagitis en pacientes con CPNM localmente avanzado tratados con radioterapia definitiva. Utilización de consultas bioinformación Silicio (Silicon Genetics), que funcionalmente caracteriza el mecanismo potencial de loci identificados. A nuestro entender, el nuestro es el primer esfuerzo para evaluar integralmente el efecto de las variaciones genéticas relacionadas con el miARN en el riesgo de desarrollar efectos tóxicos inducidos por la radiación.
Material y Métodos
Ética declaración
Este estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional (IRB) del MD Anderson Cancer Center (Houston, TX), y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los participantes de acuerdo con los procedimientos aprobados por el IRB.
estudio de población y recopilación de datos
Todos los pacientes habían confirmado histológicamente, CPCNP recién diagnosticado y fueron reclutados de MD Anderson Cancer Center, entre septiembre de 1995 y febrero de 2008. los criterios de elegibilidad de los pacientes para el estudio fueron localmente avanzado III NSCLC, raza caucásica, tratada con la terapia de radiación primaria (con o sin quimioterapia). Además, en los casos tratados con quimiorradioterapia concomitante, todos fueron sometidos a quimioterapia basada en platino. El estadio clínico se definió según el Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) sistema de estadificación (versión 6).
Se utilizó un cuestionario para recoger datos epidemiológicos durante una entrevista en persona. Muestra de sangre de los pacientes se obtuvieron de cada paciente. Las variables clínicas y la información de seguimiento se extrajeron de las historias clínicas. toxicidades inducidas por la radiación se definieron según los criterios definidos previamente (19). Brevemente, se utilizó la documentación de dolor de nueva aparición en la deglución que se produjo durante el tratamiento para definir esofagitis y se utilizó anormalidades de escaneo radiográficos o CT que a menudo se asocian con tos no productiva y /o fiebre para detectar neumonitis. toxicidades inducidas por la radiación clasificados de acuerdo a los criterios del National Cancer Institute de Terminología Común para Eventos Adversos (versión 3.0) directrices [19]. Definimos un evento como la aparición de una neumonía grave (grado ≥2) o esofagitis.
selección SNP y genotipado
Los detalles de la selección SNP fueron descritos anteriormente [20,21]. En pocas palabras, que previamente desarrollado un panel que incluyó a los principales genes en las vías relacionadas con el cáncer [21], entre los cuales había siete genes de procesamiento de microARN. Marcado SNPs (± 10 kb flanquean cada gen) fueron incluidos y posibles SNPs funcionales para cada gen. MIRNA sitio de unión SNPs se identificaron utilizando el PolymiRTS v3.0 [22] para los genes incluidos en el chip. Se extrajo ADN genómico a partir de sangre periférica de los pacientes del estudio 'usando el kit Human Whole Blood Genomic DNA Extraction (Qiagen, Valencia, CA). La genotipificación se realizó utilizando personalizados Illumina Infinium II iselect BeadChips siguiendo el protocolo estándar (Illumina, San Diego, CA). Solamente los SNPs con un tipo de referencia de la muestra superior al 95% y las muestras con una tasa de llamadas SNP superior al 95% se incluyeron en el análisis final.
Prueba
El análisis estadístico
Chi-cuadrado, prueba exacta de Fisher la prueba y la prueba t de Student se utilizaron para analizar la distribución de las variables demográficas y clínicas entre los pacientes con o sin reacciones tóxicas. multivariante de regresión logística se utilizó para evaluar el efecto principal del único SNP en el riesgo de desarrollar neumonitis o esofagitis, ajustado por la edad del paciente, el sexo, el estado funcional, el tabaquismo, la etapa clínica de la enfermedad, el tipo de radioterapia, la quimioterapia, las variables dosimtric la radiación, y la función pulmonar. Un análisis completo de los efectos de los 233 SNPs en riesgo de esofagitis y neumonitis se muestran en la Tabla S1 y el cuadro S2, respectivamente. ajuste de múltiples pruebas de hipótesis se realizó utilizando el paquete "q-valor" en el software R [23] sobre la base de una tasa de falso descubrimiento del 10% que se ha utilizado en estudios previos de los resultados clínicos [24-26]. Los efectos acumulativos se analizaron mediante el cálculo de genotipos desfavorables (UFGs), que se definieron como contar los genotipos número de la SNPs identificados (P & lt; 0,01) asociados con un mayor riesgo de desarrollar la toxicidad inducida por radiación. Todos los análisis anteriores se realizaron utilizando el software STATA (versión 10, Stata Corp, College Station, TX). análisis basado en el gen se realizó utilizando el software basado en genes versátil estudio de asociación (Vegas) [27]. Quantitative Trait Loci análisis de la expresión (eQTL) se llevó a cabo utilizando el Genevar [28] (gen de expresión variación) de base de datos (http://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/). Los resultados se basaron en datos para la expresión de múltiples tejidos de Recursos Humanos (MUTHER) Estudio [29]. Los posibles SNPs miARN sitio de unión se identificaron utilizando PolymirTS v1.0 (cuadros A y B en S1 Archivo). Se obtuvieron correlaciones de Spearman para el SNP y los correspondientes genes para realizar cis-eQTL mapeados. Un valor de dos lados de p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Resultados
características del huésped
Un total de 167 pacientes fueron incluidos en este estudio.; 71% de los pacientes tenían grado 2 o superior esofagitis, el 38% de los pacientes tenían grado 2 o superior neumonitis, y el 28% de los pacientes tenían tanto esofagitis y neumonitis (Tabla 1). No hubo diferencias significativas entre los pacientes con o sin toxicidades graves tanto para la esofagitis y neumonitis en términos de edad, sexo, tabaquismo pack años, monóxido de carbono Capacidad de difusión (DLCO), volumen espiratorio en 1 segundo (VEF1), la planificación volumen blanco (PTV ), la etapa clínica de la enfermedad, el estado funcional o quimioterapia. La mayoría de los pacientes (& gt; 95%) fueron tratados con quimioterapia concurrente, a base de platino. Tanto dosimetrics de radiación y la radioterapia tipo exhibió diferencias significativas entre los pacientes con o sin esofagitis. dosis de esófago fue significativamente mayor en los pacientes con esofagitis (36.79 ± 10.69Gy) que aquellos sin esofagitis (30,62 ± 9.32Gy) (p = 0,04). La dosis media de radiación a los pulmones de pacientes con neumonitis fue significativamente mayor (23,03 ± 11.98Gy) que los que no neumonitis (18,86 ± 5.22Gy) (p = 0,01).
Las asociaciones entre SNPs y la radiación inducida por esofagitis aguda
en total, 233 SNPs (161 SNPs de los sitios de unión de microARN predichos y 72 SNPs de los sitios de procesamiento de microARN) se incluyeron en el análisis. Encontramos 16 SNPs asociados significativamente con un riesgo de desarrollar esofagitis en p & lt; 0,05 (Tabla 2), incluyendo 13 SNPs localizados en sitios de unión de microARN y 3 SNPs en los genes de microARN de procesamiento. El miRNAs predictivos que potencialmente pueden dirigirse a estos sitios de unión se enumeran en la tabla A del archivo de S1. Después de varias correcciones de comparación, tres SNPs (
RPS6KB2
: rs10274,
SMO
: rs1061280,
SMO
: rs1061285) se mantuvo significativamente asociada con esofagitis (q & lt; 0,1) (tabla 2). Los pacientes con el genotipo AA de
RPS6KB2
: rs10274 tiene un menor riesgo de desarrollar esofagitis 81% (OR: 0,19; IC del 95%: 0,07-0,51, p = 0,001, q = 0,06). Los pacientes con el genotipo GG AG + de
SMO
: rs1061280 (en alto LD con
SMO
: rs1061285,
r
2 & gt; 0,8) tenía un 81% de reducción riesgo de desarrollar esofagitis (OR: 0,19; IC del 95%: 0.07-0.53, p = 0,001, q = 0,06).
Para evaluar los posibles efectos acumulativos de estos SNP, se seleccionaron los mejores SNPs ( p & lt; 0,01) y realizado genotipo desfavorable análisis (UFG).
RPS6KB2
: rs10274 (GA + GG),
SMO
: rs1061280 (AA),
NOTCH1
: rs3124591 (AG + GG), y
GPR30
: rs1133043 (CG + GG) se define como UFGs, y se incluyeron en el análisis (Tabla 3). Se identificaron los efectos de dosis-respuesta significativa: con el aumento en el número de UFGs, el riesgo de desarrollar esofagitis (P-tendencia = p: 1,03 × 10
-6) aumentaron significativamente en consecuencia. En comparación con los pacientes con 0-1 UFG, aquellos pacientes con 2 UFGs tenían 3,33 veces más riesgo de esofagitis (OR: 3,33; IC del 95%: 1,19 a 9,33, p: 0,02). Los pacientes con 3 o 4 UFGs tenían más que un aumento en el riesgo 13 veces mayor de desarrollar esofagitis (OR: 13,44; IC 95%: 4,40 a 41,07,
p
: 5.11 × 10
-6).
Las asociaciones entre SNPs y la radiación inducida por neumonitis aguda
en total, 11 SNPs (6 SNPs en los sitios de unión de microARN y 5 SNPs en los genes de microARN de procesamiento) se asociaron significativamente con neumonitis ( Tabla 4). El miRNAs predictivos que potencialmente pueden dirigirse a las variantes sitio de unión se enumeran en la Tabla B en S1 Archivo. El SNP más importante, rs720014 (en alto LD con rs3757 y rs1633445,
r
2 & gt; 0,8), se encuentra en el 3 'UTR del gen
DGCR8
. Los pacientes con el genotipo GG + GA de
DGCR8
: rs720014 tenían 3.54- aumento de pliegue riesgo de neumonitis (OR: 3,54; IC del 95%: 1,65 a 7,61, p & lt; 0,05). Este SNP se mantuvo significativa asociada con neumonitis después de múltiples correcciones de comparación (Q & lt; 0,1).
Usando el mismo método que en el análisis de la esofagitis, también se realizaron análisis de UFG para los mejores SNPs (p & lt; 0,01) identificado para neumonitis.
DGCR8
: rs720014 (GG) y
TNFRSF10D
: rs7957 (GG) se definieron como UFGs y se incluyeron en el análisis de la UFG neumonitis (Tabla 3). Un efecto significativo de dosis-respuesta también se observó para neumonitis (P tendencia = 0,001) con el aumento de número de UFGs. En comparación con los pacientes sin UFG, los pacientes con una UFG tenían un riesgo 1,88 veces mayor de neumonitis (OR: 1,88 IC del 95%: 1,02 a 3,64, p: 0,044) y los pacientes con dos UFGs tenido más de un 50 veces mayor riesgo de neumonitis. (OR: 55,89; IC del 95%: 3,69 a 845,54; p = 0,004)
eQTL análisis
para explorar la función potencial y el mecanismo subyacente de loci identificados, se realizó la expresión análisis de loci de rasgos cuantitativos (eQTL) usando una herramienta bioinformática en línea. Todos los 27 SNPs significativos para la esofagitis (16 SNPs) y neumonitis (11 SNPs) se introdujeron en el análisis. Genevar mostró que el genotipo de rs10274 se asoció con la expresión alterada de la
RPS6KB2
génica basada en datos de la expresión de múltiples tejidos de Recursos Humanos (MUTHER) Estudio, que analizó la expresión de genes en el tejido adiposo y piel, así como linfoblastoide líneas celulares (LCLs) derivados de 196 gemelos femeninos caucásicos que se dividieron en dos grupos. En comparación con el genotipo GG, el genotipo AA de rs10274 se asoció con una menor expresión de la
RPS6KB2
gen en todos los tipos de tejido (adiposo, la piel, y LCLs); el coeficiente de correlación (rho) varió desde 0,215 hasta 0,37, y el valor P osciló desde 0,049 hasta 8,0 × 10
-4 (Fig 1A-1F).
(A) expresión RPS6KB2 de la grasa subcutánea en twin1 grupo; (B) la expresión RPS6KB2 de la grasa subcutánea en el grupo Twin2; (C) la expresión RPS6KB2 en líneas de células linfoblásticas del grupo twin1; (D) la expresión RPS6KB2 en líneas de células linfoblásticas del grupo Twin2; (E) la expresión RPS6KB2 en los tejidos de la piel en el grupo twin1; (F) la expresión RPS6KB2 en los tejidos de la piel en el grupo Twin2.
basada en los genes análisis
Debido a múltiples SNPs se analizaron para cada gen dentro de la vía de procesamiento de miRNA, para resumir los efectos totales aportado por los SNPs dentro de un solo gen, se realizó un análisis basado en el gen utilizando VEGAS [23], que pone a prueba la asociación de múltiples SNPs en un desequilibrio de unión de la estructura predefinida configurar y tiene en cuenta. Este software realiza simulaciones utilizando un enfoque de Monte Carlo menos intensivo computacionalmente. Hemos observado que
DGCR8 gratis (valor de p: 0,010) y
GEMIN4 gratis (valor de p: 0,039) se asociaron significativamente con neumonitis, mientras que
XPO5
alcanzó significación marginal (p = 0,087). Sin embargo, sólo
DGCR8
siguió siendo significativa después del ajuste para múltiples pruebas a la tasa de falso descubrimiento (FDR), de 10%).
GEMIN4
era el único gen que alcanzó significación marginal de la esofagitis (p = 0,065) (tabla 5).
Discusión
Se identificaron variaciones genéticas en miRNA- genes relacionados que se asociaron significativamente con el riesgo de desarrollar neumonía y esofagitis inducida por la radiación. Después de comparaciones múltiples,
RPS6KB2
y
SMO
sitio de unión SNPs se mantuvo significativamente asociada con esofagitis aguda inducida por la radioterapia, mientras que
TNFRSF10D
: rs7957 se asoció significativamente con la radioterapia aguda inducida neumonitis. análisis basado gen apoya un papel significativo de
DGCR8
y
GEMIN4 Hoteles en el riesgo de neumonitis. eQTL análisis mostró que la parte superior de SNP (
RPS6KB2
: rs10274) para el análisis de la esofagitis podría potencialmente afectar a
RPS6KB2
expresión. . Estos resultados sugieren que las variantes genéticas en los genes relacionados con el miARN pueden servir como posibles marcadores predictivos del riesgo de desarrollar efectos tóxicos agudos inducidos por la radiación
En nuestro análisis, encontramos que
RPS6KB2
: rs10274 fue el SNP más significativo asociado con el riesgo de esofagitis. La
RPS6KB2
gen codifica para la proteína S6 quinasa 2 (S6K2), que afecta a muchos procesos celulares tales como la proliferación celular, la supervivencia, y la metástasis.
RPS6KB2
También se informó a tener un papel en los efectos agudos de la radiación a través de la vía Akt /mTOR [30-32].
RPS6KB2
se encontró que era el objetivo directo de mir
-193a-3p
[31]. Se encontró que el genotipo AA de
RPS6KB2
: rs10274 tenían un efecto protector contra el riesgo de esofagitis, y el análisis de cis-eQTL apoyaron además que el genotipo AA de rs10274 se asoció con una menor expresión de la
RPS6KB2
gen, mientras que el genotipo GG de rs10274 se asoció con una mayor expresión de
RPS6KB2
. Aunque todavía no se informa en la literatura, es probable que el genotipo de
RPS6KB2
: rs10274 sí o SNP etiquetados por ella podría crear un nuevo sitio de unión para la regulación de los genes miARN miR-193a, lo que permitiría la regulación a la baja de miR-193a-3p en el gen huésped. La disminución del nivel de
RPS6KB2
expresión a su vez proteger a la célula de la toxicidad inducida por la radiación a través de la ruta AKT /mTOR. También se identificaron dos SNPs (rs1061280 y rs1061285) en el
SMO
gen como asociado de forma significativa con el riesgo de esofagitis después de múltiples correcciones de comparación. Smoothened
(SMO)
codifica una proteína que pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. Como un miembro importante de la vía hedgehog (Hh), fue informado de esta DOM proteínas que tienen un papel conductor en la carcinogénesis de esófago [33]. Es probable que el sitio de unión SNPs (
SMO
: rs1061280,
SMO
: rs1061285) podría afectar a
SMO
la transcripción de genes o funciones que contribuyen a la etiología de la esofagitis después radioterapia
TNFRSF10D
:. rs7957 es el sitio de unión más importante SNP identificados para neumonitis.
TNFRSF10D
pertenece a la superfamilia de receptores de necrosis tumoral factor.
TNFRSF10D
puede desencadenar la activación de la vía de AKT [34], lo que contribuye a la respuesta de la radiación aguda y la toxicidad aguda por radiación [28]. Se encontró que el genotipo GG de rs7957 se asocia con un mayor riesgo de neumonitis inducida por la radioterapia y, al mismo tiempo que confiere un mayor tiempo de supervivencia (datos no mostrados). Este resultado podría sugerir que los pacientes con un alto riesgo de toxicidad de la radiación son los que responden bien a la radiación. Biológicamente, la asociación entre el
TNFRSF10D
y los resultados de radiación pueden ser atribuidas a la activación de la señalización de células madre a través de la vía AKT activado por TNFRSF10D. La activación de vías de señalización de células madre se iniciará la reparación de la necrosis celular inducida por la radioterapia o la apoptosis [35,36]; al mismo tiempo, esta activación también promoverá la proliferación de células madre de cáncer, que es la causa de la resistencia de las células a la terapia y de la metástasis [37]. De acuerdo con esta teoría, el genotipo GG de
TNFRSF10D
: rs7957 indica un mayor riesgo de neumonitis y duración de la supervivencia más largo, probablemente debido a la activación de la ruta AKT pathway- de células madre. No se han reportado el papel de las vías de señalización de células madre en los efectos secundarios inducidos por radioterapia. Nuestros datos sugieren que la vía de AKT /mTOR y SMO-Hh probablemente contribuyen a la esofagitis inducida por la radioterapia, mientras que la vía AKT probablemente contribuye a la neumonitis.
Al resumir los efectos de varios SNPs en el mismo gen, la
DGCR8
y
GEMIN4 ¿Cuáles son los mejores genes identificados por neumonitis a nivel de un solo gen.
DGCR8
es un gen importante que participa en el procesamiento de microARN [38] y ayuda en la generación de horquillas de ARN conocidos como pre-microARN. Daniel Gómez-Cabello [39] encontró que
DGCR8
puede participar en la neumonitis por medio afecta a la proliferación de células fibroblastos. Nuestros resultados muestran que los tres SNP en el gen
DGCR8 ¿Cuáles son los mejores entre los SNPs identificados en neumonitis y análisis basado en el gen mostraron que el
DGCR8
gen es el gen más importante en el análisis de neumonitis (P = 0,010).
GEMIN4
es otra importante gen procesamiento de microARN que interactúa con microARN y forma una ribonucleoproteína para formar el ARN inducida por silenciar complejo [40].
GEMIN4
contribuye a la carcinogénesis en muchos tipos de cáncer, como el riñón [41] y el cáncer de ovario [42]. En este caso, nos informan de que el genotipo AA de
GEMIN4
:. Rs3087833 conferiría un mayor riesgo de neumonitis por radiación inducida por
Este estudio es el primero en evaluar ampliamente el efecto de los genes miARN relacionados con la genética variantes en el riesgo de desarrollar efectos tóxicos inducidos por la radiación. Sin embargo, nuestro estudio también tenía algunas limitaciones. En primer lugar, debido al tamaño limitado de la muestra y la escasez de estudios comparables disponibles, no se incluyeron una etapa de validación; en cambio, hemos realizado varias correcciones de comparación, lo que redujo la probabilidad de falso descubrimiento. tendrán una garantía, estudios independientes Nerveless para confirmar nuestros hallazgos. En segundo lugar, aunque el análisis eQTL sugiere que uno de los SNPs pueden afectar la expresión de genes, los mecanismos biológicos que subyacen a la asociación de estos SNPs con desenlace radiación no son claros. Se necesitan estudios sobre el mecanismo de aclarar el impacto funcional de los SNPs.
En conclusión, hemos proporcionado una fuerte evidencia de que los SNPs relacionados microARN pueden contribuir a la predicción de la esofagitis y neumonitis inducida por radiación. eQTL análisis sugiere además que el sitio de unión de microARN SNPs podría afectar la regulación de la expresión génica de los genes miARN anfitrión y así influir en el riesgo de desarrollar efectos tóxicos inducidos por radioterapia. Dado que la radioterapia es importante para los pacientes con cáncer de pulmón, especialmente aquellos con localmente avanzado NSCLC, nuestros hallazgos pueden ayudar en la planificación personalizada de la dosis de radiación en función del riesgo de desarrollar toxicidad antes del tratamiento, maximizando así los efectos del tratamiento, mientras que minimizan los efectos tóxicos que son a veces los pacientes peligro la vida.
Apoyo a la Información
S1 archivo. miRNAs potenciales de objetivo en el sitio de unión significativa miARN SNPs asociados con esofagitis (Tabla 2) (Tabla A). miRNAs orientación
potenciales para los SNPs significativos miARN sitio de unión asociados con neumonitis (Tabla 4) (Tabla B).
doi: 10.1371 /journal.pone.0150467.s001 gratis (DOCX)
S1 tabla. análisis de regresión logística de 233 SNPs relacionados miARN-y el riesgo de esofagitis en pacientes localmente avanzados de cáncer de pulmón
doi:. 10.1371 /journal.pone.0150467.s002 gratis (XLSX)
Tabla S2. análisis de regresión logística de 233 SNPs relacionados miARN-y el riesgo de neumonía en pacientes localmente avanzados de cáncer de pulmón
doi:. 10.1371 /journal.pone.0150467.s003 gratis (XLSX)