Extracto
Hasta el momento seis loci de susceptibilidad para el carcinoma de células renales (CCR) ha sido descubierto por asociación de todo el genoma estudios (GWAS). Para identificar adicional RCC loci de riesgo común, se realizó un meta-análisis de los GWAS publicados (por un total de 2.215 casos y 8.566 controles de fondo occidental-europea) con imputación utilizando 1000 Datos de proyecto Genomas y Proyecto UK10K como paneles de referencia, dando seguimiento a la asociación más significativa señales [22 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) y 3 indeles en ocho regiones genómicas] en 383 casos y 2.189 controles de Atlas del Genoma del cáncer (TCGA). Un análisis combinado identificó una correlación de locus de susceptibilidad prometedor para 1q24.1 marcada por los SNP rs3845536 imputados (
P>
combinados = 2.30x10
-8). En concreto, los mapas de señal para el intrón 4 de la
ALDH9A1
gen (aldehído deshidrogenasa 9 familia, miembro A1). Además, evaluó esta señal potencial en 2.461 casos y 5.081 controles de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) GWAS de los casos de CCR y los controles de múltiples regiones europeas. En contraste con los resultados anteriores se demostró ninguna asociación en la serie de la IARC (
P
= 0,94;
P>
combinados = 2.73x10
-5). Si bien la variación en 1q24.1 representa un potencial riesgo de CCR locus, se requieren análisis de replicación futuras para fundamentar nuestra observación
Visto:. Henrion MYR, Purdue MP, Scelo G, Broderick P, M Frampton, Ritchie A, et al. (2015) Variación en 1q24.1 Común (
ALDH9A1
) es un factor de riesgo potencial para el cáncer renal. PLoS ONE 10 (3): e0122589. doi: 10.1371 /journal.pone.0122589
Editor Académico: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto di Oncologia FIRC Molecolare, ITALIA
Recibido: November 26, 2014; Aceptado: 11 Febrero 2015; Publicado: 31 Marzo, el año 2015
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la licencia Creative Commons CC0 dominio público dedicación
Disponibilidad de datos: datos de meta-análisis completo (incluidos los identificadores de SNP, odds ratios y los valores de p para los estudios del Reino Unido y el Instituto Nacional del Cáncer) están disponibles en el apoyo sección de información para este artículo en la página web PLOS ONE (S1 conjunto de datos)
Financiación:. SORCE es coordinado por el Consejo de Investigación médica (MRC) Clinical Trials Unit (CTU) en la UCL y financiado principalmente por el MRC CTU en UCL y el Cancer Research del Reino Unido con una beca educativa de Bayer. Igualmente está subvencionado por el Cancer Research UK (C1298 /A8362 apoyado por el Fondo de Bobby Moore). MYRH fue apoyada por la leucemia linfoma de Investigación. JL está financiado por el Centro de Investigación Biomédica RMH /ICR para el cáncer. Servicio Nacional de Salud (NHS) la financiación de los Royal Marsden Biomedical Research Centre y la Universidad de Cambridge Health Partners es reconocido. Los fondos para el equipo de búsqueda fue proporcionada por el Cancer Research UK (C490 /A10124). El riñón NCI GWAS fue financiado por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Los proveedores de fondos, excepto MRC CTU, no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Zhaoming Wang es empleado por leidos Investigación Biomédica Inc., una contratista del gobierno estadounidense. Timoteo Eisen es Investigador Principal de SORCE y ha recibido la forma apoyo a la investigación de Bayer, GlaxoSmithKline, Pfizer y AstraZeneca, ha participado y han sido compensados por las juntas asesoras de GlaxoSmithKline, Aveo y Astellas y se encuentra actualmente en excedencia de la Universidad de Cambridge para trabajar como Jefe Clínico Científico en AstraZeneca. SORCE, aunque coordinado por el Consejo de Investigación Médica (MRC) Unidad de Ensayos Clínicos (CTU) en la UCL y financiado principalmente por el MRC CTU en la UCL y el Cancer Research del Reino Unido, ha sido financiado en parte por una subvención educativa de una fuente comercial, Bayer. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
En todo el mundo el cáncer de riñón representa alrededor del 2% de todas las neoplasias malignas de la enfermedad que afecta a 270.000 personas y causando 116.000 muertes relacionadas con el cáncer cada año [1]. En los adultos el 90% de los cánceres de riñón son carcinomas de células renales (RCC) [2].
Además de los factores bien reconocidos modificables de riesgo de CCR fumadores y rasgos relacionados con la obesidad, así como la relación inversa entre el riesgo y el consumo de alcohol, hay una fuerte evidencia de una predisposición genética heredada [3]. Raras mutaciones germinales en
BVS gratis (síndrome de von Hippel-Lindau),
MET gratis (carcinoma renal papilar hereditario),
BHD gratis (síndrome de Birt-Hogg-Dube) y
FH gratis (leiomiomatosis hereditaria y síndrome de RCC) aumentan dramáticamente el riesgo de CCR [4], pero contribuyen poco a la de dos veces el riesgo familiar en general [5]. Las pruebas de susceptibilidad a poligénica RCC ha sido recientemente reivindicado por los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que han identificado SNPs (polimorfismos de riesgo de nucleótido único) en 2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 y 12q24. 31 [2,6-9].
Para identificar SNPs adicionales de riesgo de CCR, se imputó más de 10 millones de SNP en dos conjuntos de datos GWAS publicados, utilizando los datos del Proyecto 1000 Genomas [10] y proyectos UK10K como referencia ( ver Materiales y Métodos amp; para más detalles). Esto nos permitió recuperar genotipos sin tipo, maximizando así las perspectivas de la identificación de nuevas variantes de riesgo para el CCR. A continuación, realizó un genoma en todo el metanálisis de los dos estudios de imputados
Resultados
En el meta-análisis que hicimos uso de los datos de dos publicados anteriormente GWAS de CCR:. (i) . UK-GWAS, 1.045 casos de RCC genotipo en BeadChips Illumina Omni Express con 2.699 individuos de la Wellcome Trust Case Control de Consorcio 2 (WTCCC2) cohorte de 1.958 y 2.501 del nacimiento del Reino Unido Servicio de sangre que se había determinado el genotipo genotipo en matrices Hap1.2M-Duo que sirven como controles [2]; (Ii) El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) GWAS (NCI-GWAS), que consta de cuatro series de casos y controles Europea, por un total de 1.311 casos y 3.424 controles, genotipo en HapMap HumanHap 500, 610 o 660W BeadChips [7].
control de calidad de la publicación de estas GWAS proporcionó datos sobre un total de 2.215 casos y 8.566 controles. Para maximizar la identificación de nuevas variantes de riesgo, se imputó más de 10 millones de SNP utilizando datos del proyecto 1000 Genomas y UK10K como referencia. Cuantil-cuantil (QQ) parcelas para todos los SNPs después de la imputación no mostraron sustantiva sobre-dispersión (
λ
= 1,02 y 1,01 para el Reino Unido-GWAS y NCI-GWAS, respectivamente;. S1 figura).
Se agruparon los datos de estos dos GWAS y utilizamos un modelo de metanálisis de efectos fijos de la varianza inversa ponderados para calcular los odds ratios (OR), los intervalos de confianza (IC) y
P
-valores para cada SNP . Los resultados de este meta-análisis, anotado con loci conocidos de riesgo, se muestran en la Fig. 1. Se excluyeron los SNPs que (i) asignan directamente a los loci previamente publicado riesgo (2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 y 12q24.31; S1 Tabla), (ii) se encontraban en desequilibrio de ligamiento (LD; en un umbral de
r
2 & gt; 0,8) con SNPs de estos loci o (iii) tenían
P Hotel & gt; 0,01 en el Reino Unido o el conjunto de datos del NCI . Después de aplicar estos filtros, se consideró que 22 SNPs y 3 indeles en ocho regiones de LD que mostraron evidencia de asociación con el riesgo de CCR a
P Hotel & lt; 1,0 x 10
-6 (S2 Tabla). Para validar estas asociaciones potenciales, llevamos a cabo la replicación en los casos y los controles obtenidos de la combinación del Genoma del Cáncer Atlas (TCGA) Riñón renal de células claras carcinoma (KIRC) y el cáncer de marcadores genéticos de susceptibilidad (CGEMS) conjuntos de datos (383 casos y 2.189 controles; S3 Tabla ).
la línea horizontal representa el nivel umbral de significación (
P = 1.0x10
-6) requerido para las variantes que hay que considerar a la etapa de replicación. RCC loci riesgo informado en estudios anteriores están etiquetados
En un análisis que combina estos tres conjuntos de datos, rs3845536, mapeo a 1q24.1 del cromosoma. (165,650,787 bps; NCBI construir 37), alcanzado importancia en todo el genoma (
P
= 2.30 × 10
-8;
P
Het = 0,24,
I
2 = 29%, Tabla 1) para asociación con el riesgo de RCC. Esta asociación fue impulsada por el Instituto Nacional del Cáncer (
P = 9.40x10
-7) y Reino Unido (
P = 4.61x10
-3) estudios y no era nominalmente significativa en el estudio TCGA (
P
= 0,16). Sin embargo, en el segundo, más pequeño, es estudiar el efecto de tamaño similar y en la misma dirección que en los estudios del Reino Unido y el Instituto Nacional del Cáncer, impulsando así la señal de asociación en el meta-análisis.
localiza rs3845536 al intrón 4 de la
ALDH9A1
gen (aldehído deshidrogenasa, la familia 9, subfamilia a, miembro 1; MIM 602733; Fig. 2), dentro de un bloque de 64 kb de LD. Se confirmó la alta fidelidad de la imputación por genotipo rs3845536 directamente en un subconjunto aleatorio de la UK-GWAS (516 casos, r
2 = 0,99 y 402 controles, r
2 = 0,98, Materiales y Métodos). El riesgo de CCR asociado con el genotipo rs3845536 es compatible con un modelo log-aditivo, el OR para homocigotos para el alelo de riesgo son (IC del 95%: 1,29 a 1,77) 1,51.
La figura muestra -log
10
valores de P
(eje y) frente a las posiciones cromosómicas (eje x; NCBI Build 37). SNPs genotipo se muestran como triángulos, con SNPs imputados como círculos. rs3845536 se ha puesto de manifiesto mediante el uso de un símbolo más grande. La intensidad del color es proporcional a LD con rs3845536: desde el blanco (
r
2 = 0) a rojo (
r
2 = 1,0). La línea azul claro indica las tasas de recombinación genética (estimado a partir de 1000 Genomas datos de Fase 1 CEU). También se muestran los genes y las transcripciones cercanas.
No se encontró evidencia de interacciones entre 1q24.1 y ninguno de los riesgos previamente publicado loci específicamente se evaluaron los efectos de interacción sobre el riesgo de CCR de rs3845536 con SNPs en 2p21 (rs7579899 y rs4953346), 2q22.3 (rs12105918), 8q24.1 (rs6470588 y rs6470589), 11q13.3 (rs7105934), 12p11.23 (rs718314) y 12q24.31 (rs4765623). La asunción de riesgos loci independientes RCC fue apoyada por la falta de términos de interacción significativa entre los loci de riesgo (
i
e
P Hotel & gt;.. 0,05; Tabla S4 ).
Uso de datos de expresión de ARNm de acceso público, se evaluó el potencial de
cis
-Reglamento de
ALDH9A1
u otro gen cercano por la variación rs3845536. No hubo una relación estadísticamente significativa entre el genotipo de SNP rs3845536 o rs3845536 en LD con (en r
2 & gt; 0,8) y la expresión de
ALDH9A1
y las transcripciones cercanos
Opiniones y MGST3
TMCO1
(datos de expresión de las transcripciones LOC440700 y BC071770, también en la región, no estaban disponibles). Además, una búsqueda Haploreg y RegulomeDb no dió evidencia de rs3845536 o un SNP correlacionado para localizar dentro de una región reguladora de la transcripción (datos no mostrados). También hizo uso de los datos del TCGA células claras para examinar la frecuencia de la mutación de
ALDH9A1
,
MGST3
,
LOC440700
y
TMCO1
en el cáncer renal [11]. Ninguno de estos genes tienen frecuencias de mutación en el CCR & gt;. (1% estaban disponibles para BC071770 transcripción no hay datos)
Para examinar aún más esta asociación hemos hecho uso de datos de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) GWAS de CCR que se basa en ocho series de casos y controles independientes de diferentes países europeos con un 41,4% de los casos de Europa occidental y del Norte, y el 58,6% de Europa central y oriental. En la serie de la IARC no había evidencia de una asociación entre rs3845536 y el riesgo de CCR (
P
= 0,94; Tabla 1). Por lo tanto, en general, la fuerza de asociación se redujo notablemente con heterogeneidad significativa concomitante con la inclusión del conjunto de datos IARC
(P = 2,73 x
10
-5,
P
Het = 9.1 x 10
-4, I
2 = 82%;. Tabla 1)
Discusión
Se presenta una variante común recientemente identificado en el cromosoma 1q24.1 anotar un potencial de RCC candidato locus de susceptibilidad. Si es confirmado por estudios adicionales hay una alta probabilidad de que la base funcional del locus 1q24.1 riesgo está mediado a través de
ALDH9A1 a priori
ya que la región de la asociación es pequeño y rs3845536 es intrónica a
ALDH9A1
. Aunque no se observó una asociación entre el genotipo rs3845536 y
ALDH9A1
expresión, una sutil relación entre los dos, tal como una interacción plazo acumulativas, a largo, sigue siendo una posibilidad.
La superfamilia de genes de ALDH está documentado [12] para incluir una variedad de isoenzimas que intervienen en el metabolismo de los aldehídos generados a partir de diversas químicamente precursores endógenos y exógenos. efectos de aldehídos mediada varían de ALDH homeostáticos y terapéuticos para citotóxico y genotóxico y varios han sido implicados en la enfermedad fenotipos humanos o fisiopatología [12].
ALDH9A1
codifica γ-trimethylaminobutyraldehyde deshidrogenasa que participa en el metabolismo de γ-aminobutiraldehído y aminoaldehidos derivados de poliaminas [12]. Los altos niveles de
ALDH9A1
expresión se ven en el riñón [13] con el enriquecimiento significativo de deshidrogenasas incluyendo
ALDH9A1 Hoteles en RCC [14]. señalización de TNF está bien establecido que desempeñar un papel en el desarrollo del RCC [15] y es notable que
influencias ALDH9A1
expresión de TNF alfa proteína 3 inducida [16]. Aunque especulativo estos datos son consistentes con la hipótesis de metabolismo de xenobióticos asociado con la apoptosis y la tumorigénesis jugar un papel en la oncogénesis RCC. Mientras que nuestro hallazgo se suma evidencia de que
ALDH9A1
está implicada en el desarrollo de CCR, se necesitan más estudios para determinar las variantes que son funcionalmente relevante.
Para interrogar si rs3845536 tiene efectos pleiotrópicos sobre los riesgos de otra tipos de cáncer, que investigaron la asociación con colorrectal [17] y el cáncer de pulmón [18], leucemia linfoblástica aguda [19], mieloma múltiple [20], glioma [21] y meningioma [22] utilizando los datos de GWAS se informó anteriormente. Sin embargo, nuestros datos no apoyan esta hipótesis y no observamos, para cualquiera de estos tipos de cáncer, un efecto significativo del genotipo rs3845536 (o un SNP correlacionado en r
2≥0.8) en el riesgo de tumores.
en resumen, se presenta un potencial candidato locus de susceptibilidad riesgo RCC en rs3845536. Este hallazgo implica la variación genética en
ALDH9A1
en el desarrollo de CCR. Al igual que en otros éxitos GWAS, rs3845536 es una variante común y confiere un riesgo moderado de RCC. Sin embargo convincente nuestro hallazgo es de análisis de datos del Reino Unido, Instituto Nacional del Cáncer y del TCGA debido a la falta de una validación de la asociación en la serie CIIC la observación tiene que ver con un cierto grado de precaución en este momento y se requiere aún más la replicación. Observamos que, debido tanto al tamaño modesto de nuestra base de datos descubrimiento y el hecho de que publicó RCC loci de susceptibilidad en 2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 y 12q24.31 cuenta de & lt; 5% de las variantes de riesgo familiar de riesgo adicionales es probable que sean identificables mediante el incremento de los análisis GWAS.
Materiales y Métodos
Ética declaración
Recogida de muestras de sangre e información clínico-patológica de todo los sujetos se llevó a cabo con el consentimiento informado por escrito con la aprobación del consejo de ética del Royal Marsden NHS Hospitals Trust (CCR 1552/1922) y el Reino Junta de Ética Reino multicéntrico de Investigación (07 /MRE01 /10). Los detalles acerca de la aprobación ética para los estudios del NCI, TCGA y IARC se detallan anteriormente [7].
Los sujetos y los conjuntos de datos
GWAS conjuntos de datos han sido reportados anteriormente [2]. (I) UK-GWAS se basó en 1.045 casos de RCC (incluyendo 590 carcinomas de células claras (CCCS), 42 carcinomas papilares (PCs), 33 carcinomas cromófobo (CC) y 19 subtipos histológicos mixtos u otros) genotipo utilizando OmniExpress-12 humana BeadChips , con 856 casos a partir del ensayo MRC SORCE y 189 casos recogidos a través del Instituto de Investigación del cáncer (ICR) y el Royal Marsden NHS Trust y Hospitales 5.200 controles genotipo utilizando matriz Hap1.2M-Duo personalizada con 2.699 individuos de la Case control Consortium Wellcome Trust 2 (WTCCC2) 1958 cohorte de nacimientos y 2.501 del Servicio de sangre del Reino Unido. (Ii) NCI-GWAS se basó en 1.453 casos de CCR y 3.599 controles de origen europeo genotipo Illumina usando HumanHap HapMap 500, 610 o 660W BeadChips. estaban a disposición del público en 1.311 casos (incluyendo 534 CCC, 93 PCs, otros 86 subtipos histológicos) y 3.424 controles de datos [7].
Como ya hemos descrito anteriormente [2], se aplicó una serie de calidad pre-especificado métricas de control a los datos. En concreto se utilizaron los siguientes criterios para excluir a los individuos en general: SNPs genotipo con éxito & lt; 97%, sexo discordantes, los valores extremos en una parcela de heterocigosidad frente missingness, la duplicación o la relación con la identidad estimado por descendencia (IBD) & gt; 0.185 o evidencia de ascendencia no europea mediante el análisis basado en PCA utilizando muestras de referencia de HapMap (S2 Fig.). criterios de exclusión incluyeron SNP: & lt tasa de llamar; 95%; diferentes tasas de genotipo que faltan entre los casos y controles en
P Hotel & lt; 10
-5; MAF & lt; 0,01; equilibrio de Hardy-Weinberg en los controles a
P Hotel & lt; 10
-5. Una visión general de todas las exclusiones de ejemplo se da en la figura S3. Adecuación de la coincidencia de casos y controles se evaluó mediante la inspección de las parcelas Q-Q de la estadística de prueba y mediante el factor de inflación λ
GC.
serie de replicación
Para la replicación, nos utilizado, como se detalla anteriormente [2], los datos de TCGA y IARC. En pocas palabras, los casos de CCR de células claras TCGA (estudio KIRC, número de acceso phs000178.v7.p6) se genotipo utilizando el Affymetrix SNP de genoma completo humano 6.0. Para los controles hicimos uso de datos sobre individuos sanos del estudio de cáncer de mama y de próstata CGEMS, utilizando genotipo Illumina HumanHap550 y la Fase 1A HumanHap300 + Fase 1BHumanHap240 BeadChips respectivamente. Ambos casos y controles se examinaron formalmente por una superposición con las muestras del NCI GWAS. Cualquier TCGA o muestra CGEMS encuentran para ser un duplicado de o relacionados con una muestra del NCI GWAS fue retirado de la base de datos de replicación. Después de una nueva comprobación de parentesco y ascendencia europea 383 casos y 2.189 controles constituyeron la serie de replicación TCGA /CGEMS. La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) GWAS constaba de 2.461 casos de RCC (incluyendo 1.340 CCC, 95 PCs, otros 88 subtipos histológicos) y 5.081 controles de fondo Europeo de ocho estudios europeos) y ha sido descrito previamente [7]. El genotipado de los casos y controles se llevó a cabo utilizando ya sea Illumina HumanHap300, 550 o 610 Quad BeadChips. Los datos derivados de las tres matrices fueron imputados a recuperar el genotipo rs3845536.
Estadística y análisis bioinformático
R (v3.02) y el software SNPTEST (v2.4.1) se utilizaron para el análisis. Asociación entre los SNPs y el riesgo de CCR se evaluó mediante la prueba de Cochran-Armitage tendencia. regresión logística no condicional se utilizó para calcular las RUP y se asocia IC del 95%. El Reino Unido-GWAS no requiere ninguna covariables para ajustar, el NCI-GWAS de ajuste necesaria para el centro de estudios y el TCGA-GWAS de ajuste necesaria para el primer componente principal. Eliminación progresiva de los genotipos SNP GWAS se realizó utilizando v2.644 SHAPEIT. Sin tipo SNPs fueron imputados utilizando IMPUTEv2 (v2.3.0) con los datos del Proyecto 1000 Genomas (Fase 1 integrado conjunto variante, v3.20101123, publicado en el sitio web IMPUTEv2 el 9 de diciembre de 2013) y UK10K (ALSPAC, EGAS00001000090 /EGAD00001000195, y TwinsUK , EGAS00001000108 /EGAD00001000194, los estudios solamente) utilizan como paneles de referencia. El análisis de los datos se realizó utilizando imputada v2.4.1 SNPTEST para dar cuenta de las incertidumbres en la predicción de SNP. Asociación meta-análisis incluyó solamente los marcadores con información puntajes & gt; 0,4, tarifas de llamadas imputados /SNP & gt; 0,9 (UK & amp; estudios NCI) y MAF & gt; 0,005. Los meta-análisis se realizaron con el paquete R v2.4-1 meta, utilizando las probabilidades de genotipo de SNPs IMPUTEv2 sin tipo. La heterogeneidad se evaluó a través de Cochran
Q
estadística y la proporción de la variación total debido a la heterogeneidad se evaluó mediante la
I
2 estadística.
tasa de recombinación HapMap ( cm /Mb) se utilizó para definir bloques de LD. La tasa de recombinación define utilizando los sitios de recombinación de Oxford y sobre la base de la distribución de los elementos de configuración definidos por Gabriel y compañeros de trabajo [23].
La fidelidad de la imputación, según la evaluación de la concordancia entre el imputado y directamente genotipo SNPs, se examinó en un subconjunto aleatorio de muestras de la UK-GWAS. Para cuantificar la fidelidad de imputación se calculó el coeficiente de correlación de Pearson r
2 entre valores directamente con genotipo (contando el número de alelos de referencia, tomando valores discretos en {0, 1, 2}) y los genotipos imputados (tomando valores reales en el intervalo [0,2])
el riesgo relativo familiar de CCR atribuible a una variante específica se calculó utilizando la fórmula de [24]:., donde el hermano global del riesgo relativo
λ
0 para el CCR es de 2,45 [5].
Fig. 2 ha sido producido utilizando visPIG [25].
Análisis de los datos TCGA
Las asociaciones de genotipo SNP con la expresión de genes en RCC se investigó el uso de los datos del TCGA generados utilizando matrices de Agilent G4502A 244K personalizada. se obtuvo la frecuencia de mutaciones mediante el servidor web CBioPortal de Genómica del Cáncer.
Información de apoyo
La información de apoyo está disponible en
PLOS ONE
en línea.
URLs
R Equipo central (2013). R: Un lenguaje y un entorno para el cálculo estadístico. R Fundación para la Computación de Estadística, Viena, Austria. URL http://www.R-project.org/
Illumina:. Http://www.illumina.com
dbSNP: http: //www.ncbi.nlm.nih .gov /proyectos /SNP
HapMap: http://www.hapmap.org
1000Genomes: http://www.1000genomes.org
visPIG: http: //vispig.icr.ac.uk
Imputar: https://mathgen.stats.ox.ac.uk/impute/impute
SNPTEST: http: //www.stats. ox.ac.uk/~marchini/software/gwas/snptest
cBioPortal de Genómica del cáncer: http://www.cbioportal.org
Wellcome Trust Case control Consortium: www.wtccc. org.uk
herencia mendeliana en el hombre: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
El proyecto Atlas del Genoma del cáncer: http://cancergenome.nih.gov
Genevar (Expresión génica variación): http://www.sanger.ac.uk/resources
SORCE: http://www.ctu.mrc.ac.uk
Los marcadores genéticos de susceptibilidad del cáncer (
CGEMS
): cgems.cancer.gov
Apoyo a la Información
S1 conjunto de datos. Reino Unido & amp; . NCI resultados de las pruebas de asociación con los resultados del metanálisis
archivo de texto ASCII delimitado por tabuladores con la fila uno encabezado
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s001 gratis (TXT)
S1 Fig. parcelas Q-Q de la estadística de prueba de Cochran-Armitage tendencia para la asociación en base a meta-análisis de UK-GWAS y NCI-GWAS pre-imputación (a-b); . Después de la imputación (eh) y raros SNPs después de la imputación (IL): perfil del La identidad línea está indicada como una línea discontinua azul
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s002 gratis (TIF)
S2 Fig. dos primeros componentes principales de los conjuntos de datos del Reino Unido y del NCI, tal como se utiliza para la eliminación de las muestras basadas en la ascendencia durante el control de calidad.
caso y muestras de control se indican como cruces grises y negros, con las poblaciones de referencia HapMap se muestran como discos de colores llamativos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0122589.s003 gratis (TIF)
S3 Fig. . GWAS control de calidad de los datos
detalles se proporcionan de muestras, SNPs y control de calidad (QC) utilizado en cada GWAS
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s004 gratis (TIF)
S1 Mesa. La evidencia de la asociación informó previamente al RCC loci de susceptibilidad
en cada locus valores se dan para el SNP se informó anteriormente y la ventaja de SNP en este estudio
doi:.. 10.1371 /journal.pone.0122589.s005 gratis ( PDF) sobre Table S2. Reino Unido & amp; NCI metanálisis para todas las variantes tomadas hasta la fase de replicación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s006 gratis (PDF) sobre Table S3. Reino Unido, NCI & amp; . TCGA metanálisis para todas las variantes tomadas hasta la fase de replicación
aparece en negrita están alcanzando las variantes
P
fijo & lt; 5x10
-8
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s007 gratis (PDF) sobre Table S4. significado de los términos de interacción de rs3845536 SNPs con riesgo publicados previamente para el CCR
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s008 gratis (PDF)
Reconocimientos
Agradecemos los participantes en el estudio y sus familias y los investigadores del estudio y coordinadores para el trabajo en el reclutamiento. Este estudio realizado utilización de datos de genotipos de la cohorte 1958 Nacimiento y muestras Servicio Nacional de Sangre, amablemente puesto a disposición por el Consorcio de control de la caja Wellcome Trust 2. Una lista completa de los investigadores que han contribuido a la generación de los datos están disponibles en http: //www.wtccc.org.uk/. Los resultados publicados aquí son en su totalidad o en parte sobre la base de los datos generados por el proyecto piloto del Genoma del Cáncer Atlas establecido por el Instituto Nacional del Cáncer y el NHGRI. Información sobre el TCGA y los investigadores e instituciones que constituyen la red de investigación TCGA se puede encontrar en http://cancergenome.nih.gov/. En este estudio se hace uso de los datos generados por el Consorcio UK10K, derivadas de las muestras de los estudios ALSPAC y TwinsUK. Una lista completa de los investigadores que han contribuido a la generación de los datos están disponibles a partir www.UK10K.org. Los fondos para UK10K fue proporcionada por el Wellcome Trust bajo WT091310 premio. Finalmente, reconocemos el trabajo de las siguientes individuos Lee E. Moore (División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos), Kevin B. Jacobs (División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer , Institutos nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos; Laboratorio de Investigación Genómica del cáncer, leidos Biomedical Research Inc.); Jorge R. Toro (División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos); Joanne S. Colt (División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos); La fe G. Davis (División de Epidemiología /Bioestadística, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Illinois en Chicago); Kendra L. Schwartz (Karmanos Cancer Institute y el Departamento de Medicina Familiar de la Universidad Estatal de Wayne); Christine D. Berg (División de Prevención del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos); Robert L. Grubb III (División de Cirugía Urológica, Escuela de Medicina de la Universidad de Washington); Michelle A. Hildebrandt (Departamento de Epidemiología de la División de Prevención del Cáncer y Ciencias de la Población, la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center), Xia Pu (Departamento de Epidemiología de la División de Prevención del Cáncer y Ciencias de la Población, la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center ); Amy Hutchinson (División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos; Laboratorio de Investigación Genómica del Cáncer, leidos Biomedical Research Inc.); Joseph F. Fraumeni Jr (División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos) y Meredith Yeager (División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos; Laboratorio de Investigación Genómica del Cáncer, leidos Investigación Biomédica Inc.)
los autores desean dar las gracias a los participantes e investigadores de los siguientes estudios: IARC. EPIC, HUNT2, estudio NCI /IARC Europa central, el Ashram CeRePP, la cohorte de Leeds, el estudio de búsqueda y el estudio de casos y controles de Moscú. Otros detalles de estos estudios se pueden encontrar en el material complementario de Purdue et al, Nature Genetics, 2011.