Extracto
Antecedentes
En caso de que los estudios de control de riesgo de enfermedades no explicada por los factores de riesgo significativos es el riesgo inexplicable. Teniendo en cuenta el riesgo inexplicable para poblaciones específicas, lugares y tiempos puede revelar la firma de los factores de riesgo identificados y los factores de riesgo no plenamente en cuenta en el estudio de casos y controles. Potencialmente, esto puede dar lugar a nuevas hipótesis sobre causas de la enfermedad.
Métodos
Q-estadísticas
Global, locales y específicas se aplican a los datos de un estudio de casos y controles de base poblacional de 11 condados de Michigan sureste . Los análisis se realizaron utilizando ambas medidas año- y basadas en la edad de tiempo. Los análisis se ajustaron por la exposición al arsénico, la educación, el tabaquismo, antecedentes familiares de cáncer de vejiga, la exposición ocupacional a sustancias cancerígenas de cáncer de vejiga, la edad, el género y la raza.
Resultados
significativa la agrupación mundial de los casos no fue encontrado. Tal hallazgo indicaría la agrupación a gran escala de los casos relativos a los controles a través del tiempo. Sin embargo, se encontró que las agrupaciones locales altamente significativas en el condado de Ingham, cerca de Lansing, en el condado de Oakland, y en la ciudad de Jackson, Michigan. Se observó que el grupo de trabajo en la ciudad de Jackson-edades y es por lo tanto compatible con las circunstancias laborales. El cluster condado de Ingham persiste en el tiempo, lo que sugiere una exposición de amplia base geográfica definida. No se encontraron grupos de actividades por 20 sitios industriales que participan en actividades de fabricación asociados con el cáncer de vejiga carcinógenos conocidos o sospechosos. las pruebas que se ajustaron para múltiples pruebas de configuración basada no fueron significativos, a pesar de las agrupaciones locales persistieron a través del tiempo y las tendencias temporales en la probabilidad de que las pruebas locales fueron observados.
Conclusión
análisis
Q proporcionar una herramienta poderosa para desembalar el riesgo de enfermedad no explicada a partir de estudios de casos y controles. Esto es particularmente útil cuando el efecto de factores de riesgo varía espacialmente, a través del tiempo, o a través tanto de espacio y tiempo. Para el cáncer de vejiga en Michigan, el siguiente paso es investigar las hipótesis causales que pueden explicar el exceso de riesgo de cáncer de vejiga localizada a las áreas de los condados de Oakland y Ingham, ya la Ciudad de Jackson
Visto:. Jacquez GM, Shi C, Meliker JR (2015) de la vejiga local del cáncer de Clusters en el sureste de Michigan en cuenta los factores de riesgo, las covariables y la movilidad residencial. PLoS ONE 10 (4): e0124516. doi: 10.1371 /journal.pone.0124516
Editor Académico: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School de Ciencias Médicas y Dentales, JAPÓN
Recibido: 21 Noviembre 2013; Aceptado: March 15, 2015; Publicado: 9 Abril 2015
Derechos de Autor © 2015 Jacquez et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación: Esta investigación fue financiada por subvenciones del Instituto Nacional del cáncer y R44CA117171 R44CA135818. La fuente de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores confirman que el co-autor Dr. Jaymie Meliker es un UNO Consejo Editorial PLOS miembro. Esta relación no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas y criterios editoriales. El Dr. Jacquez desarrolló el software SpaceStat que se comercializan a través de BioMedware y que se utilizó en esta investigación. Es Presidente de BioMedware. Esta relación no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
Con más de 350.000 casos nuevos cada año, el cáncer de vejiga ocupa el noveno lugar a nivel mundial en incidencia entre todos los tipos de cáncer [1]. Las poblaciones que residen en las zonas industrializadas en los EE.UU. y Europa Occidental tienen la mayor incidencia, con la mayoría de los casos diagnosticados de cáncer de vejiga carcinomas de células transicionales (TCC) [2]. Las exposiciones ocupacionales y el tabaquismo son los principales factores de riesgo para el cáncer de vejiga, con alguna evidencia que implica la exposición a arsénico inorgánico como carcinógeno cáncer de vejiga [3]. Sin embargo, muchos casos permanecen sin explicación.
El exposome se ha definido como la totalidad de las exposiciones más largo de la vida de un individuo, y la cuantificación de los aspectos de la exposome relevante para los resultados de salud específicos, tales como el cáncer de vejiga, es difícil [4 ]. Un enfoque es considerar el riesgo sin explicación. Por ejemplo, los estudios de casos y controles buscan determinar si ciertos factores están asociados con un mayor riesgo de enfermedades entre una muestra diseñada de casos y controles. El riesgo de la enfermedad no se explica por estos factores se encontró significativa en el estudio de casos y controles es el riesgo inexplicable. La asignación de ese riesgo a poblaciones específicas locales, lugares y tiempos puede revelar los excesos que pueden ser la firma de los factores de riesgo identificados o factores de riesgo que no se han justificado plenamente en el diseño original del estudio. Esto puede revelar las exposiciones y comportamientos localizadas, que podría dar lugar a nuevas hipótesis sobre causas de la enfermedad.
Q-estadísticas se han desarrollado como un método para llevar a cabo una descomposición del riesgo inexplicable en las poblaciones locales, lugares y tiempos [5, 6]. Este enfoque se ha evaluado en estudios de simulación [7] y ha sido aplicado a cánceres testiculares [8], la diabetes y la leucemia [9], linfoma no Hodgkin [10], y el cáncer de mama [11]. En este estudio evaluamos los patrones espacio-temporales de los cánceres de vejiga en el sureste de Michigan que representa la movilidad residencial y los factores y las covariables de riesgo conocidos. Esta investigación se basa en un estudio de casos y controles de base poblacional recientemente publicado de cáncer de vejiga que utiliza residencial historias e información sobre las exposiciones ocupacionales y de estilo de vida para evaluar los riesgos de cáncer de vejiga (el "Estudio de los padres") [12].
Fines y Objetivos
El objetivo general de este estudio es evaluar la agrupación enfocada de los casos de cáncer de vejiga en el sureste de Michigan. Este estudio está motivado por varios metodológico insatisfecha y desafíos aplicados en los métodos geoespaciales y la epidemiología del cáncer de vejiga. En primer lugar, los patrones espacio-tiempo en el cáncer de vejiga que representa para la movilidad residencial y ajustado por factores de riesgo y covariables aún no se han estudiado y son muy poco documentada. Estos patrones pueden proporcionar evidencia importante que podría dar lugar a nuevas hipótesis etiológicas. En segundo lugar, el método de centrado Q-estadísticas nunca se ha aplicado a un conjunto de datos de casos y controles completa para cualquier resultado de la enfermedad o la salud. Hacer frente a esta necesidad sería un avance importante en la metodología aplicada. Por último, un enfoque que combina la información sobre las tendencias temporales y la persistencia en la probabilidad de Q-estadísticas aún no se ha desarrollado, sin embargo, proporcionaría un mecanismo importante para la evaluación de posibles falsos positivos. Este estudio tiene como objetivo abordar cada una de estas necesidades utilizando Q-estadísticas existentes, mediante el desarrollo de nuevos enfoques para evaluar las tendencias temporales y persistencia, y mediante la aplicación de éstos a un estudio de casos y controles de base poblacional de cáncer de vejiga.
Materiales y Métodos
Ética Declaración
la Universidad de Michigan IRB aprobó el estudio de casos y controles de los padres que los participantes inscritos, recogido biológica y muestras de agua potable, llevado a cabo encuestas, y obtuvo el consentimiento por escrito requerido de participantes en el estudio . IRB Occidental aprobó el análisis de datos secundarios a partir del estudio de los padres, que no implicaba el contacto con los participantes del estudio.
Datos
Los datos provienen de un estudio de casos y controles de cáncer de vejiga basado en la población llevó a cabo en un área de 11 condado del sudeste de Michigan. Diseñado para evaluar la exposición a bajos niveles de arsénico en el agua potable como un factor de riesgo para el cáncer de vejiga, este estudio evaluó los padres una serie de factores y covariables de riesgo laboral y de comportamiento. Resumimos el estudio de diseño de la muestra y características de los estudios de los padres, para más detalles consultar los estudios originales [12,13,14].
Se reclutaron los casos incidentes de cáncer de vejiga urinaria diagnosticados entre 2000-2004 (411 casos) del registro de cáncer estatal del Programa de Vigilancia de cáncer de Michigan. A lo mejor de nuestro conocimiento, no más de 1 caso se produjo en una sola familia. El Instituto de Salud Pública de Michigan (MPHI) reclutó a 566 controles que fueron agrupados frecuencia para los casos reclutados por sexo, edad (± cinco años), y la raza mediante la marcación de dígitos al azar de listas ponderada con la edad. listas de edad ponderada comprados a Genesys Sistemas de muestreo fueron ponderados para ser representativos de la distribución por edades de los casos en el área de estudio y se generan a partir de las guías telefónicas, registros de automóviles y motocicletas, los listados de propiedades inmobiliarias, y los datos de la licencia de conducir. Este marco de muestreo sí incluye la posibilidad de que los usuarios de teléfonos celulares. Se hicieron llamadas al azar a 11.463 posibles controles, y la elegibilidad se determinó con base en las respuestas a preguntas de selección (al menos 5 años de residencia en la zona de estudio, sin antecedentes de cáncer, excepto el cáncer de piel no melanoma, y apropiado frecuencias de edad caso-igualada , raza y sexo). De esos números marcados, 3.341 eran no-trabajo /no residencial o nunca fueron contestadas, 3333 resultó en obsesiones anteriores a la selección, y 4.748 resultaron en la detección exitosa. De las personas investigadas, 2.616 resultaron ser inelegible. Entre los 2.132 controles elegibles, el 69% se negó a participar, 4% no se pudo completar todos los requisitos de participación, y el 27% ha completado todas las fases de la participación que incluye entrevista entrevista telefónica, en persona, y proporcionando muestras ambientales y biológicas, lo que resulta en 566 participantes controles.
Hubo 1.634 casos potencialmente elegibles. Aproximadamente el 22% murió antes del contacto; el registro no fue permitido por el hospital o médico para ponerse en contacto con otro 5% de los casos. Los casos restantes se enviaron por correo una carta por el registro pidiendo permiso para lanzar su nombre e información de contacto para el equipo de investigación. De estos 1.178 casos, 50% estuvo de acuerdo en que su nombre puesto en libertad. Entre los 584 casos posteriormente contactados por el equipo de investigación, 411 casos (70%) completaron todas las fases de la participación. Así, de los 1.634 casos potencialmente elegibles, el 25% ha completado todas las fases de participación, lo que resulta en 411 casos participantes.
Una entrevista telefónica asistida por ordenador 30-45 minutos obtuvo información sobre el tabaquismo, la historia clínica, la dieta, el agua y otra consumo de líquidos. historias residenciales y ocupacionales se obtuvieron a través de formularios de encuestas revisadas en casa con cada participante. Las direcciones residenciales se geocoded utilizando ArcGIS (Versión 9.0; ESRI, Redlands, CA, EE.UU.) con parámetros de geocodificación partido puntuación mínima de 60 años, la puntuación mínima de 10 candidatos, y la sensibilidad ortográfica 70. exactitud geocodificación fue similar para los casos y los controles. 54% de las personas-años diversos controles se geocoded a la dirección exacta o cruces de calles más cercanos, y el 11% geocodificada al centro de la ciudad. Para los casos, el 53% se geocoded a la dirección exacta o cruces de calles más cercanos, y el 14% geocodifican al centro de la ciudad. residencias restantes se encuentran fuera de la zona de estudio y no se geocoded.
Las distribuciones de historias residenciales no fueron diferentes para los casos y los controles. Casos promediaron 9.1 residencias por persona, controles promediaron 9.0 residencias. Se registró un total de 8.823 viviendas que representan el 64,040 personas-años en total, con un promedio de 65 años de historia residencial por persona. Los participantes pasaron el 66% de sus años-persona dentro de la zona de estudio.
El estudio de casos y controles fue diseñado originalmente para investigar la asociación entre la exposición al arsénico en el agua potable cáncer de agua y vejiga. Amplia esfuerzo en la estimación de la exposición al arsénico largo de la vida para cada participante, lo que representa patrones de movilidad residencial y los cambios en los niveles de arsénico en los suministros de agua públicos y privados. Para más detalles, consulte Meliker et al (2007) [15]. Ponderado en el tiempo promedio de exposición de por vida a arsénico se calculó y se trató tanto como una variable continua, y clasifica a priori en & lt; 1 g /L, 1-10 g /L, y & gt;. 10 g /L [12]
Los análisis de regresión logística no ajustados, como fueron los análisis ajustado por covariables edad, la raza (blanco, negro, otros), y el sexo, y los factores de riesgo de cáncer de vejiga encontraron significativa o limítrofe significativa: el tabaquismo (nunca fumador, ex & lt ; 20 paquetes-año, antiguos ≥ 20 años-paquete, actuales y lt; 20 paquetes, corriente ≥ 20 paquetes-año), la educación (nivel más alto alcanzado), antecedentes de cáncer de vejiga urinaria en un pariente inmediato (padres, hermanos, o niño), el arsénico en el agua potable, y al menos cinco años de empleo en una ocupación de alto riesgo (trabajadores de colorantes y usuarios, la fabricación de aminas aromáticas, trabajadores del cuero, pintura, camiones u otros vehículos de motor, los trabajadores del aluminio, los maquinistas, y automóviles de conducción montadores). Como grupos, casos y controles no fue diferente según el sexo, la raza y la edad, ni por la edad promedio de 65 años. Los casos más cigarrillos fumados durante toda su vida, completaron menos años de estudio, y tenían más probabilidades de haber trabajado durante al menos cinco años en una ocupación de alto riesgo de cáncer de vejiga; también eran más propensos a tener un miembro de la familia diagnosticado con cáncer de vejiga. Las variables que se consideren importantes factores de riesgo de cáncer de vejiga, y los correspondientes modelos de regresión logística del estudio de los padres, fueron utilizados en nuestra investigación. Para más detalles sobre la determinación de casos, el reclutamiento, la marcación de dígitos al azar, los odds ratios, y el diseño del estudio se publican en los estudios de los padres [12,13,14,15].
Modelos y Métodos Estadísticos
Q estadísticas.
Jacquez et al. [5,6] desarrollar pruebas globales y locales para la agrupación de casos y controles de historias residenciales, utilizando una representación algebraica de tiempo discreto. Aquí se utiliza la representación continua en el tiempo [7] y las técnicas de corrección de múltiples que apoyan la identificación de hipótesis etiológicas [11].
Q-estadísticas se basan en una función escalonada espacio-tiempo que documenta la movilidad residencial de una persona durante el curso de la vida. Esto se evalúa mediante una representación de la matriz que mide qué geográficas relaciones de vecinos más cercanos cambian con el tiempo. Q-estadísticas para evaluar diversos tipos de agrupamiento espacio-tiempo están disponibles, para el agrupamiento general global, para la agrupación espacial y temporalmente locales, para el agrupamiento en intervalos de tiempo específicos, y para evaluar la agrupación enfocada sobre las fuentes puntuales. Estos tienen varias propiedades deseables, siendo el primero que las pruebas globales se pueden descomponer en pruebas locales tales que la suma de las pruebas locales se obtiene la estadística de prueba global. Aquí utilizamos pruebas locales, globales y focalizadas se resumen a continuación, utilizando la notación desarrollado y aplicado en publicaciones anteriores. Para más detalles metodológicos se refieren a estas publicaciones anteriores [6,7,11,16].
La estadística local de la cual todas las otras pruebas se derivan se llama "Q
" y es
1
Esta es la cuenta, a la hora del
t
, del número de
k vecinos más cercanos de
participante
i con descuento que son los casos, y no a los controles. Las variables
c
i
y
c
j ¿Cuáles son los identificadores de casos y controles, y es un indicador del vecino más cercano. Estudios de simulación demostraron una buena potencia estadística cuando un
k Red de 15 se usa [7], el valor del parámetro empleado en este estudio.
Un ciclo de vida, la estadística de temas específicos que se integra a través del tiempo es "Q
i" y se calcula como: página 2
Esta estadística se evalúa una tendencia a tener otros casos, en lugar de los controles, en las proximidades largo de la vida del participante
i
. Una estadística de tiempo específico que proporciona una medida general de la agrupación caso cuando todos los participantes se consideran en conjunto es "Q
t": página 3
Q
t es la suma en el tiempo
t
, sobre todos los casos, de la Q
que (la medida específica sujeto y en un momento específico del caso de la agrupación en la ecuación 1). evalúa la agrupación espacial global de los casos en el momento
t
. Una estadística de la agrupación mundial que tiene en cuenta el agrupamiento de los casos para todos los casos y los controles, a lo largo de todo el período de estudio, es "Q" y es:
4
estadísticas enfocadas cuantificar el agrupamiento en torno a una ubicación o enfoque específico. Lawson (1989) [17] y Waller
et al
. (1995) [18] propuestos pruebas centradas que no dan cuenta de la movilidad humana, ni para la movilidad del foco en sí.
Una estadística Q enfocados para el agrupamiento de los casos alrededor de un enfoque a la hora de
t
es: página 5
El índice de vecino más cercano
η
F
,
j
,
k
,
t
indica si el
j
ª persona es un
k
º espacial vecino más cercano del foco u
F
,
t
en tiempo de
t
. La estadística
Q
F
,
k
,
t
es el recuento, en el momento
t
, de el número de
k
vecinos -nearest del enfoque que son casos. Una prueba para la agrupación enfocada a través del tiempo es: página 6
Más de T veces, este es el recuento del número de casos que son
k vecinos más cercanos de
el foco en cada punto temporal
En este documento, usamos la ecuación 1 () para identificar cuándo y dónde un individuo es un centro de un grupo local. Nosotros usamos la ecuación 2 () para identificar qué individuos tienden a ser centros de los cúmulos más de su ciclo de vida. Nosotros usamos la ecuación 3 (), y las parcelas de esta probabilidad de a través del tiempo, para identificar los períodos de tiempo con el caso de la agrupación significativa. Nosotros usamos la ecuación 4 (global
Q
(
k
)) para evaluar si existe la agrupación mundial cuando las historias residenciales de todos los participantes son considerados por toda la duración del estudio . Nosotros usamos la ecuación 5 (
Q
F
,
k
,
t
) para evaluar la agrupación de casos sobre foco F en el momento
t
, y la ecuación 6 (
Q
F
,
k
) para cuantificar la agrupación sobre el enfoque
F sobre
hora. Por último, se utiliza un Mundial Q
F que se calcula como la suma de la
Q
F
,
k
sobre el
F
focos para evaluar la agrupación enfocada global cuando todos los focos se consideran sobre todo el período de tiempo del estudio. Se refieren a las publicaciones anteriores de los detalles de implementación en Q-estadísticas [6,11,16].
El resto de este artículo dejará caer el "
k
" notación, escritura Q
para la estadística local; Q
i
para la estadística de ciclo de vida de materias específicas; Q
t
para la estadística a gran escala espacial grupo en un momento específico y así sucesivamente bajando "
k
" notación para las estadísticas centradas en una manera similar.
marco inferencial y la corrección de múltiples ensayos.
El espacio-tiempo las técnicas de reconocimiento de patrones pueden proporcionar ideas sobre hipótesis etiológicas específicas [7]. Además, teniendo en cuenta los conjuntos de estadísticas significativas Q-ambas cuentas para múltiples pruebas y apoya la inferencia basada en el proceso [11]. Este estudio emplea conjuntos de estadísticas significativas Q-tanto para múltiples correcciones de pruebas y para la construcción de inferencias respecto hipótesis etiológicas, ver las publicaciones anteriores citadas más arriba para obtener más detalles.
El Q-estadísticas "en bruto", especialmente la estadística local
Q
que
, son muy útiles para identificar excesos de riesgo locales. Sin embargo, hay muchas de esas estadísticas locales y hay que corregir las múltiples pruebas. Los enfoques tradicionales, tales como la corrección de Bonferroni y métodos secuenciales como Simes-Hochberg [19,20] y el método de Hommel [21] son ampliamente reconocidos como demasiado conservador [22] Utilizamos un enfoque que es proceso de la enfermedad y el patrón orientado [7,11] . Empleamos el significado del número de elementos (una estadística cardinalidad) en cada uno de los conjuntos de racimo. Cuando significado del número de elementos de un conjunto de clústeres se demuestra a continuación, uno inspecciona los valores de p de las pruebas locales constituyentes para identificar las estadísticas locales que más contribuyeron a la importancia global.
Inferencia de las tendencias y persistente las agrupaciones locales
las tendencias temporales en la probabilidad de que las estadísticas de racimo se pueden usar para evaluar (1) patrones temporales generales en medidas espaciales de la agrupación, ya que pueden indicar la influencia a largo plazo de los factores causales.; y (2) la persistencia de agrupaciones espaciales locales de los casos. La lógica detrás de esto se puede ver a partir de un experimento Gedanken. Supongamos que no hay un patrón espacio-tiempo en los casos y controles, y luego imponer, en algún momento t
1, un grupo local o centrado suficientemente pequeño para que, al tiempo que hace que la agrupación local significativa, no da lugar a global significativo la agrupación. Por definición, la estadística de clúster global es la suma de las estadísticas de clúster locales; la estadística mundial por lo tanto debe aumentar después del tiempo t
1, y su probabilidad asociada debe disminuir. De ahí que la persistencia es clave ya que esperamos que los falsos positivos para ser efímera. Por último, la inferencia de sonido requiere la evaluación de un mecanismo biológicamente plausible. Por ejemplo, la agrupación persistente sobre un enfoque requeriría una exposición convincente de las actividades industriales asociadas con ese enfoque. De ahí que la inspección de tendencia temporal en la probabilidad de estadísticas locales, junto con la evaluación de los mapas de racimo, proporciona una herramienta para la evaluación de la firma del exceso de riesgo de la enfermedad local.
La asignación al azar y la hipótesis nula.
La importancia de las estadísticas Q se evalúa a través de la aleatorización de los identificadores de casos y controles más de las historias de movilidad. Utilizamos dos hipótesis nulas. La primera es ninguna asociación entre los lugares de residencia y de casos y controles sobre el estatuto de la denominamos "no ajustado". En "no ajustado", cada sujeto tiene una probabilidad de ser etiquetado como un "caso" en proporción a la relación de los casos a los controles en el estudio. La segunda hipótesis nula, llamado "ajustado" incorpora información sobre el cáncer de vejiga covariables y los factores de riesgo, y emplea las probabilidades de ser un caso calculada a partir de la regresión logística predijo [6]. Aquí, cada sujeto tiene una probabilidad de ser etiquetado como un "caso" en proporción a su probabilidad bajo la regresión logística. Se utilizó ya sea 999 o 9.999 asignaciones al azar; 999 inicialmente como una pantalla y 9.999 a mejores valores de p resolver se encuentran cerca del nivel alfa de la prueba dada. 999 randomizations nos permitieron resolver p-valores tan pequeños como 0,001; 9999 nos ha permitido resolver p = 0,0001.
Diseño del estudio.
Nos encontramos con ambos "no ajustados" y Q-análisis "ajustados", usando el modelo logístico para este conjunto de datos como se describe en [12] para el modelo de ajuste. Este modelo incluyó variables encontraron significativa (tanto por motivos estadísticos y etiológicas) e incluyeron exposiciones de arsénico, niveles de educación, actividades de fumar, antecedentes familiares de cáncer de vejiga, la exposición ocupacional a sustancias cancerígenas de cáncer de vejiga, la edad, el género y la raza. El modelo se expresa en términos de la probabilidad de ser un caso dado los factores de riesgo y covariables para cada individuo. Todas las variables incluidas en el modelo y sus correspondientes coeficientes se enumeran en la Tabla 1. De ahí que cualquier agrupación se encuentra después de este modo el ajuste está por encima y más allá de eso se explica por las variables en el modelo logístico.
empleó dos temporal orientaciones, la fecha y la edad. La fecha de la orientación temporal utiliza las fechas en que ocurrieron los eventos de diagnóstico (por ejemplo, la reubicación de residencia) para evaluar los patrones espacio-temporales. La orientación edad utiliza la edad del participante individual para grabar cuando estos eventos sucedieron. La orientación edad es útil para evaluar la agrupación asociada con edades críticas en el curso de la vida, por ejemplo, grupos ocupacionales que se producen en años de trabajo, y aquellos asociados con los períodos críticos de vulnerabilidad. Fecha orientación es sensible a la agrupación atribuibles a las exposiciones, por ejemplo, asociada con períodos de tiempo específicos, tales como las operaciones de las industrias contaminantes.
Para los análisis se centró utilizamos las historias de dirección empresarial y años de funcionamiento de industrias en las Sureste de Michigan, cuyas actividades utilizadas o producidas compuestos que se sabe o se sospecha carcinógenos cáncer de vejiga. Hemos construido una base de datos de 268 industrias mediante el Inventario de Emisiones Tóxicas [23] y el Directorio de Michigan Fabricantes de años 1946, 1953, 1960, 1969, 1977, y 1982. La fecha de inicio era no antes de 1943 para cualquier industria (suponiendo que los en el directorio 1946 no comenzó en 1946). Para las industrias que se abrieron después de 1946, la fecha de inicio se define como el punto medio entre el primer directorio en el que estaban presentes y el directorio anterior (por ejemplo, 1965 como una fecha de inicio para aquellas industrias que no estaban presentes en 1960, pero estaban presentes en 1969). Del mismo modo se para definir la fecha de finalización.
La validación de los métodos Q se realizó utilizando Cuzick y Edwards prueba [24], que es análoga a la Q
estadístico t en que se produce una estadística cuantificar la agrupación mundial caso espacial en un punto de tiempo fijo. Hemos validado Q
usando permutación exacta para pequeños conjuntos de datos. También se compararon los resultados de racimo a la exploración estadística de Bernoulli modelo [25,26], teniendo en cuenta que este método no es sensible a pequeñas agrupaciones que puede ser detectado utilizando Q o Cuzick y Edwards prueba [27].
Corrimos las estadísticas Q utilizando el ajuste de las covariables y los factores de riesgo significativos encontrados por Meliker
et al
. (2010) [12], incluyendo la exposición al arsénico. Nosotros, los que no encontramos enfocados y centrados Q estadísticas, dando pruebas de cluster global (por ejemplo, Q y Q
F), pruebas para el caso de agrupamiento en puntos específicos de tiempo (por ejemplo, Q
T y Q
Fort), caso de agrupación sobre casos específicos e industrias a través del tiempo (Q
I y Q
Fi), y la agrupación local sobre individuos específicos o industrias en el tiempo t (Q
y Q
FIT). Se utilizó la estadística intersección de conjuntos de Jacquez et al (2014) [11] para dar cuenta de las múltiples pruebas y para el marco inferencial. Llevamos a cabo estos análisis utilizando el año y la orientación basada en la edad. También se inspeccionaron las parcelas de tiempo que muestran las tendencias en la probabilidad de que el número de Q significativa
T y Q
FT junto con mapas de racimo de p (Q
ella) y P (Q
Fit) para identificar grupos locales importantes que pueden no haber sido lo suficientemente grande como para llevar a la importancia mundial. Todos los análisis se llevaron a cabo en SpaceStat [28].
Resultados
Los resultados de los análisis ajustados para múltiples pruebas utilizando el conteo del número de pruebas significativas con 999 randomizations se resumen en la Tabla 2.
en general, hay poca sugerencia de agrupación significativa al inspeccionar los resultados estadísticos en la Tabla 2. Estos se basan en las estadísticas intersección de conjuntos que se ajustan para múltiples pruebas y son todas las pruebas globales sobre la base de la importancia del número de estadísticas locales. por lo tanto, esperamos que éstos sean sensibles a las "grandes señales" que tendrán impactos globales en términos de la agrupación en la mayor parte de los casos en el estudio, ya sea en el espacio, en el tiempo, o por medio de espacio y tiempo. Para los no focalizados () Q-estadísticas regulares los análisis por edad tienen los valores de p menores, aunque ninguno de ellos es significativa. Las pruebas enfocadas en general tienen los valores p más pequeños, con un mínimo alcanzado por las variantes locales de p = 0,085. Por consiguiente, concluimos que hay poca evidencia de gran escala agrupación mundial de casos de cáncer de vejiga a través del tiempo. Esto no excluye la posibilidad de que las agrupaciones locales significativas cuya señal se diluye por un patrón de otro modo aleatorio en el resto de los casos, localidades y tiempos considerados. Por lo tanto, evaluamos las tendencias temporales en las estadísticas espaciales globales, junto con mapas de las agrupaciones locales significativas, para identificar persistente y geográficamente localizada exceso de riesgo. Con el fin de mejorar los valores de p a resolver se encuentran cerca del nivel alfa de pruebas locales, 9.999 randomizations se llevaron a cabo los siguientes análisis.
El Q-estadísticas se llevaron a cabo durante el periodo 1940-2003. Para la estadística de ciclo de vida Q
i, se encontraron 14 casos estadísticamente significativa (Fig S1). Entre ellos, siete se encuentran en Ingham, cuatro de Jackson y tres en Oakland. Además, se observó una tendencia a la disminución de Q valores de p
t (figura 1). Q
p-valores de t en el período 1995-2003 fueron en general inferiores a 0,1 con el más bajo (menor que 0,05) observándose enero-agosto de 1995 y septiembre-diciembre de 1998. Sin embargo, el número de Q significativa
i estadísticas no fue significativa en general, ni tampoco era para Q
t (clustering espacial global de los casos en el momento
t
).
mínimos en el gráfico de tiempo indican los períodos en mundial la agrupación espacial de los casos fueron estadísticamente significativas.
Los análisis se realizaron para las edades de 1 año a 90 años de edad. El uso de la Q
i estadísticas, se encontraron 20 casos estadísticamente significativa sobre el curso de su vida. La mayoría de estos casos (14 de 18) vivía en Jackson (S2 figura), y el resto en Oakland, Genesee y Shiawassee. Además, los resultados de la Q
t análisis mostraron que dos intervalos de edad se asociaron con la agrupación significativa espacial, a saber, 23 a 24 y 31 a 35, como se muestra en la figura 2. Los valores de p más pequeño (menor que 0,1) también se observaron a la edad de los primeros años 50. Cuando se ajustó por todos los años considerados el número de Q significativa
i estadísticas no fue significativa, ni el número total de Q significativa
estadísticos t.
Probabilidad de agrupación de casos por edad. Mínimos en este gráfico se producen a edades que presentan una mayor evidencia estadística de la agrupación de los casos a una edad determinada en relación con los controles a esa edad.
estadísticas específicas se calcularon para el período de funcionamiento de las industrias (1943- 1999). El uso de (Q
Fi), de 268 industrias consideradas, 20 fueron identificados como estadísticamente significativa se centra a través de todo el período (S3-S6 figuras). Estas fueron principalmente en el condado de Ingham, cerca de la ciudad de Lansing (16 de 20); otros se encuentran en el condado de Oakland (4 de 20) (véase la Tabla 3 para más detalles). Los intervalos de tiempo asociados con la agrupación centrado significativa fueron 1958, 1966 a 1968 y 1974 a 1975 (Fig 3). A finales de 1950 (es decir, 1957-1959), el significado de Q
Fort disminuyó considerablemente coincidente con un rápido aumento en el número de industrias en la base de datos de la industria. El número de industrias aumentó de 54 en 1956 a 87 en 1957; y el número de industrias asociadas con la significativa Q
estadísticas Ft duplicó, pasando de 7 en 1956 a 15 en 1957; todos ellos estaban en el condado de Ingham.
Los valores representados son la probabilidad de agrupamiento centrado cuando todos los sitios industriales se consideran al mismo tiempo (por ejemplo, la probabilidad de agrupamiento centrado mundial). El período de significativa agrupación enfocada global observado en 1974-1975 es atribuible al grupo de actividades que se presentó en la ciudad de Jackson.
La mayoría de las industrias de la Tabla 3 se encuentra en Lansing , Michigan y eran fabricantes de pinturas, productos químicos o plásticos.