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Extracto
Objetivo
El objetivo del presente estudio fue investigar que es la clasificación más adecuada para el cáncer colorrectal, las probabilidades de ganglios linfáticos positivos (LODDS) de clasificación o las clasificaciones basadas log sobre el número de ganglios linfáticos positivos (pN) y la relación de los ganglios linfáticos positivos (LNR) en una población institucional único chino.
diseño em
los datos clínico-patológicas y pronósticas de 1297 pacientes con cáncer colorrectal fueron retrospectivamente estudió. Las estadísticas de log-rank, modelo de riesgos proporcionales de Cox, Nagelkerke R
2 se utilizaron índice y el estadístico C de Harrell una.
Resultados
univariante y multivariante de tres pasos análisis identificó que LNR fue un factor pronóstico significativo y clasificación LNR fue superior a ambas las clasificaciones pn y LODDS. Por otra parte, los resultados del índice de Nagelkerke R
2 (0.130) y el estadístico C de Harrell un (0.707) de LNR mostraron que LNR y LODDS clasificaciones fueron similares y LNR fue un poco mejor que las otras dos clasificaciones. Por otra parte, para los pacientes en cada clasificación LNR, el pronóstico era homóloga entre los que están en diferentes clasificaciones PN o LODDS. Sin embargo, para los pacientes en pN1a, PN1B, LODDS2 y LODDS3 clasificaciones, no se observaron diferencias significativas en la supervivencia entre los pacientes en diferentes clasificaciones LNR.
Conclusiones
Para los pacientes con cáncer colorrectal, la clasificación es LNR más adecuado que pn y LODDS clasificaciones para la evaluación del pronóstico en una población institucional único Chinese
Visto:. canción YX, Gao P, Wang ZN, Tong LL, Xu YY, Sun Z, et al. (2011) ¿Qué es la clasificación más adecuada para el cáncer colorrectal, Entrar Probabilidades, el número o la proporción de ganglios linfáticos positivos? PLoS ONE 6 (12): e28937. doi: 10.1371 /journal.pone.0028937
Editor: Anthony W. I. Lo, la Universidad China de Hong Kong, Hong Kong
Recibido: septiembre 22, 2011; Aceptado: 17 Noviembre 2011; Publicado: 13 de diciembre 2011
Derechos de Autor © 2011 Song et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias de China (Nº 30972879 y Nº 81172370), el Fondo de Investigación Especializada para el Programa de Doctorado de Educación Superior (Nº 200801590006) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Liaoning (Nº 20092129). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común para hombres y mujeres, así como la segunda causa principal de muerte por cáncer en el mundo occidental [1]. En China, con mejoras en las normas y los cambios en la dieta viviente, la incidencia de cáncer colorrectal está aumentando gradualmente [2]. Recientemente, la incidencia de cáncer colorrectal y su mortalidad relacionada con el cáncer se han convertido en la cuarta más alta de todos los cánceres en China [3]. Como es bien sabido, los ganglios linfáticos (LN) metástasis es uno de los más importantes factores pronósticos en pacientes con cáncer colorrectal [4] - [10].
En el 7
ª edición de la UICC /sistema de estadificación TNM de la AJCC, basado en el número de ganglios linfáticos infiltrados tumorales, la categoría pN se estratificó en pN
1 (1-3) y los LN positivos pN
2 (≥ 4 LN positivos) [4]. La relación de los ganglios linfáticos (LNR), a saber, la relación de los LN positivos dividido por el número total de los LN recuperados, refleja la probabilidad de los LN positivos en los LN recuperados [5]. Recientemente, la LNR ha informado para representar un potente valor pronóstico independiente en cáncer colorrectal 5-10. Curiosamente, otro indicador pronóstico novela, las probabilidades de ganglios linfáticos positivos (LODDS) log, se ha propuesto en los últimos años. LODDS se define como el logaritmo del cociente del número de ganglios linfáticos positivos y el número de ganglios linfáticos negativos y se ha introducido como un nuevo factor pronóstico en la investigación del cáncer de mama [11], [12]. Por otra parte, Wang et al. estudió 24,477 pacientes con estadio III cáncer de colon que se registraron en la epidemiología de Vigilancia y Resultados Finales (SEER) y reveló que LODDS era un mejor factor pronóstico de LNR [13]. Sin embargo, hasta la fecha, se ha informado de ningún estudio que compara el valor pronóstico de los pN, LNR y LODDS clasificaciones para el cáncer colorrectal en pacientes chinos.
A la luz de estas consideraciones, el objetivo del presente estudio fue investigar la cual es la clasificación más adecuada entre las clasificaciones pN, LNR y LODDS en la evaluación del pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal con resección R0 en una población institucional único chino.
Materiales y Métodos
los pacientes
a partir de nuestra base de datos prospectiva, información clínica en todos los pacientes con cáncer colorrectal que se sometieron a cirugía en el Departamento de Oncología quirúrgica en el primer hospital de la Universidad médica de china a partir de abril 1994 a diciembre 2007 se recogieron de forma retrospectiva, revisado y analizado. No hay un tratamiento local o sistémico anterior se había llevado a cabo para estos pacientes antes de la operación. Las muestras que se fijaron en formalina y se tiñeron con hematoxilina-eosina (H & amp; E) fueron utilizados para la evaluación histopatológica. Este estudio consistió en cánceres colorecal fase I-III. Los pacientes (i) que murió en el postoperatorio (dentro de los 30 días), (ii) con múltiples adenocarcinomas de colon y recto, (iii) con tumores sincrónicos o metacrónicos, (iv) que se sometieron a tratamiento neoadyuvante debido a la presunta relacionados con el tratamiento cambios en la clasificación TNM, (v) con entradas de datos incompletos patológica, (vi) que se perdieron durante el seguimiento, (vii) con depósitos de tumor, y (viii) se excluyeron metástasis a distancia en este estudio. El seguimiento se completó para toda la población de estudio hasta noviembre de 2008.
De los 1297 pacientes restantes, la mediana y la media períodos de seguimiento fueron 47 meses y 56 ± 36 meses (rango: 1-167 meses) , respectivamente. Se obtuvieron los siguientes datos: edad, sexo, fecha de la cirugía, fecha de la muerte (si es aplicable), causa de muerte (si es aplicable), fecha de seguimiento, localización del tumor primario, el tamaño del tumor, el grado histológico, la invasión venosa , invasión linfovascular, profundidad de la invasión, el número de ganglios linfáticos y el número de ganglios linfáticos metastásicos recuperados. Tumores que se originan desde el ciego hasta el colon sigmoide se definieron como los cánceres de colon y tumores localizados en el recto o en la unión rectosigmoidea fueron considerados como los cánceres de recto.
Ética declaración
El estudio fue aprobado [14] por el Comité de Ética de Investigación de la Universidad de Medicina china, china. consentimientos informados escritos fueron obtenidos de todos los pacientes antes de participar en el estudio.
Los métodos de clasificación y análisis estadístico
Según el 7
ª edición del sistema de estadificación de la UICC /AJCC TNM, teniendo en el número de ganglios linfáticos infiltrados tumorales, la categoría pN se estratificó en pN0: no hay LN positivos; pN1a: 1 LN positivo; pN1b: 2-3 LN positivos; pN2a: 4-6 LN positivos; y pN2b: ≥7 LN positivos [4]. LNR se define como la relación de los LN positivos dividido por el número total de los LN recuperados, lo que refleja la probabilidad de los LN positivos en el LNS recuperada, que no depende significativamente de la cantidad de los LN cosechado [5]. LODDS se estimó por:. Log, donde el pnod es el número de ganglios linfáticos positivos y tnod es el número total de ganglios linfáticos recuperados, y se añade 0,5 a tanto el numerador como denominación para evitar la singularidad [13]
para obtener valores óptimos de corte para LNRs y clasificaciones LODDS, corriendo estadísticas log-rank se aplicó [15]. la supervivencia específica del cáncer fue analizada mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y las comparaciones se realizaron mediante la prueba de log-rank. El análisis multivariante se realizó mediante pasos hacia atrás modelo de riesgos proporcionales de Cox [16]. Tres pasos se realizó un análisis multivariante para investigar qué sistema de estadificación N tenía más potencial para predecir los resultados del paciente. La función p-spline (spline Modelos de montaje) se utiliza para ajustar un término general spline en el modelo de Cox [17]. Se utilizó el índice de Nagelkerke 2 R
(R
2
N) para anotar los diferentes modelos de Cox [18]. R
2 representa la proporción de variación explicada por covariables en los modelos de regresión [18], [19]. R
2
N divide R
2 por su valor máximo nivel posible modificar la escala para dentro del rango 0-1. R
2
N se aproxima a 1 para un modelo predictivo a la perfección, y cerca de 0 para un modelo que no discrimina entre los tiempos de supervivencia a corto y largo. Después de cada regresión, el estadístico C de Harrell una se llevó a cabo para poner a prueba la capacidad de predicción y ajuste del modelo, respectivamente. Un modelo con capacidad de predicción perfecta (sensibilidad y especificidad del 100%) tendría el estadístico C de un Harrell de 1,00 y la más alta estadístico C de Harrell fue elegido como el mejor modelo [20].
Todos los análisis estadísticos y gráficos se realizaron con el programa SPSS 17.0 (SPSS, Chicago, IL), Splus 8.0 (perspicaz Corporation, Seattle, WA, EE.UU.) y STATA MP ver.10 (StataCorp LP, College Station, TX) software estadístico. Para todos los análisis, P & lt; 0,05 se consideró significativo un
Resultados
El número de ganglios linfáticos examinados en cada muestra fue de 1 a 107 Por una media de 13 y una mediana de 11. De acuerdo. a la 7
ª edición del sistema de estadificación UICC /AJCC TNM, basado en el número de ganglios linfáticos infiltrados de tumor, los pacientes con diferentes categorías pN se dividieron en pN0: 935 (72%); pN1a: 138 (11%); pN1b: 121 (9%); pN2a: 65 (5%); y pN2b: 38 (3%). Las diferencias de supervivencia fueron estadísticamente significativas (P & lt; 0,001;. Tabla 1 y Figura 1A).
El uso de estadísticas corriendo log-rank, se calcularon los mejores valores LNR de corte y propusieron una LNR nueva categoría: LNR0: 0%; LNR1: 0% & lt; LNR≤11%; LNR2: 11% & lt; LNR≤36%; LNR3: 36% & lt; LNR≤66% y LNR4 & gt; 66%. Los pacientes se clasificaron en cinco grupos de acuerdo a la categoría LNR: 935 (72%) fueron los LNR0; 99 (8%) fueron como LNR1; 164 (13%) eran como LNR2; 57 (4%) eran como LNR3 y 42 (3%) eran como LNR4. La tasa de supervivencia específica del cáncer de 5 años disminuyó significativamente con el aumento LNRs: LNR0 = tasa de supervivencia del 86%; LNR1 = tasa de supervivencia de 68%; LNR2 = tasa de supervivencia de 59%; LNR3 = tasa de supervivencia del 38%; y LNR4 = 12% la tasa de supervivencia (P & lt; 0,001;. Tabla 1 y Fig 1B).
Como se muestra en la Tabla 1 y Fig. 1C, en base a la clasificación LODDS, cinco grupos fueron identificados mediante la ejecución de las estadísticas de log-rank: LODDS1≤-2.510; -2.510 & Lt; LODDS2≤-1.680; -1,680 & Lt; LODDS3≤-0.510; -0.510 & Lt; LODDS4≤0.730; y LODDS5 & gt; 0,730. Las tasas de supervivencia específica del cáncer 5 años fueron del 87%, 75%, 66%, 36% y 13%, respectivamente. La tasa de supervivencia disminuyó significativamente con el aumento de LODDS (P & lt; 0,001). Por otra parte, en el análisis univariado, el sexo, la edad, el grado histológico, la invasión linfovascular y estadio pT también se correlacionaron significativamente con el pronóstico (Tabla 1).
A continuación, se utilizó univariado y multivariado de tres pasos (proporcional de Cox Hazard Model) para encontrar los factores pronósticos más significativos (Tabla 2). En el análisis univariante, el sexo, la edad, el grado histológico, la invasión linfovascular, el estadio pT, pN etapa, la clasificación y la clasificación LNR LODDS fueron factores pronósticos significativos. A continuación, el análisis multivariado mostró el paso 1, la clasificación pN, el sexo, la edad, el grado histológico, la invasión linfovascular y clasificación pT se confirmaron como factores pronósticos independientes. Después de eso, se añadió clasificación LNR para construir el modelo en el análisis multivariante el paso 2, y la clasificación LNR se convirtió significativa, mientras que la clasificación pN y el grado histológico abandonaron el modelo. Por otra parte, cuando las 3 N clasificaciones fueron incluidas en el análisis multivariante paso 3, LODDS y pN clasificaciones fueron sustituidos por la clasificación LNR (Tabla 2).
Además, en los modelos de ajuste de spline, el número de linfáticos examinados y pN exhiben marcada no linealidad e intervalos de confianza muy divergentes (Fig. 2A y 2B). La linealidad mejorada para LNR y LODDS clasificaciones, que también mostraron intervalos de confianza más homogéneamente distribuidas (Fig. 2C y 2D).
Líneas
punteadas indican el intervalo de confianza del 95%.
Based en I
2
N, los resultados mostraron una comparación entre modelos de riesgos proporcionales que incluía pN (R
2
N = 0.100), LNR (R
2
N = 0.130 ) y LODDS (R
2
N = 0,119). El mejor modelo predictivo de covarianza fue LNR, obviamente. A continuación, se utilizó el estadístico C de Harrell para poner a prueba la capacidad de predicción y ajuste del modelo. valor C de la Harrell y CI 95% de LNR (0,707, desde 0,675 hasta 0,739) y LODDS (0,708, 0,674 a 0,741) fueron similares y mejor que la de clasificación pN (0,698, 0,666 hasta 0,730). Al comparar la capacidad predictiva de los modelos de supervivencia con pN, LNR fue significativa (p = 0,002), pero no fue LODDS (P = 0,348). Cuando se comparó la capacidad de predicción entre LNR y LODDS, no hubo una diferencia significativa (p = 0,962).
Tabla 3 se enumeran las tasas de supervivencia específica del cáncer en la base de Pn y LODDS clasificación de acuerdo con el sistema de estadificación LNR . Como se muestra, para los pacientes en cada clasificación LNR, el pronóstico era altamente homóloga entre los que están en diferentes clasificaciones PN o LODDS. Sin embargo, para los pacientes en pN1a, PN1B, LODDS2 y LODDS3 clasificaciones, diferencias significativas en la supervivencia siempre podían ser observadas entre los pacientes en diferentes clasificaciones LNR.
Para explicar por qué la clasificación LODDS fue similar a la LNR, nos trazados gráficos de dispersión de la relación entre las tres clasificaciones. Como se muestra en la Fig. 3A, cada clasificación pN se puede dividir en diferentes clasificaciones LNR. Sin embargo, la Fig. 3B mostró que la distribución de los pacientes de la clasificación LODDS fue similar a la clasificación LNR y el valor de LODDS aumentó con el aumento de LNR, lo que indica que existe una estrecha correlación entre LODDS y LNR (excepto LNR = 0). Cuando la LNR era 0, el valor de LODDS fue heterogénea. Sin embargo, la Tabla 3 muestra, para los pacientes del LNR0, el pronóstico era altamente homóloga entre los de LODDS1, LODDS2 y LODDS3 clasificaciones.
Discusión
A pesar de que se revisó la clasificación de la UICC /AJCC TNM significativamente del 5
ª edición del 7
ª edición, especialmente en lo que se refiere a las categorías de pN [4], [21], [22], las categorías pN todavía tienen algunas deficiencias. El defecto principal de la clasificación UICC /AJCC pN a base de número es que la exactitud de la predicción de pronóstico fue significativamente influenciado por el número total de nodos recuperados. De acuerdo con las directrices para el cáncer colorrectal de la AJCC /UICC, sólo cuando el número de los LN que fueron recuperados y examinados los 12 años o más, que podría ser considerado como una linfadenectomía adecuada para la estadificación precisa [4]. Sin embargo, los casos con los LN suficientemente recuperados y examinados no son inusuales en la práctica clínica. Esto llevó al desarrollo y la adopción de nuevos índices pronósticos que incorporan toda la información de los ganglios linfáticos en un solo parámetro de identificación. Entre los índices, las clasificaciones importantes y prometedoras son las clasificaciones LNR y LODDS [8], [13].
LNR ha sido identificado como un importante valor pronóstico en el cáncer de mama [23], el cáncer de páncreas [24] , cáncer gástrico [25]. Además, un número creciente de estudios han demostrado que la clasificación LNR es superior a la clasificación pN en el cáncer colorrectal [5] - [10], [26]. LODDS, una novela indicador de predecir el estado de los ganglios linfáticos, proporciona una nueva oportunidad para mejorar la precisión de la clasificación de N para la evaluación de pronóstico. Pero la investigación sobre LODDS se ha centrado principalmente en la mama y el cáncer gástrico [11], [12], [27]. Sólo el estudio de Wang et al. reveló que LODDS era un factor de mejor pronóstico que la clasificación LNR [13].
En nuestro estudio, PN, LNR y LODDS clasificaciones fueron identificados como factores pronósticos significativos en el análisis univariado. Para investigar si una clasificación de N era superior a los otros, el análisis multivariante de etapas múltiples a menudo se ha utilizado [27], [28]. Por ejemplo, para demostrar la clasificación LNR fue superior a la clasificación pN, se realizó un análisis multivariado de tres pasos. En el análisis multivariante la etapa 1, la clasificación pN fue uno de los factores pronósticos independientes, mientras que en el análisis multivariante el paso 2, la clasificación pN fue sustituido por la clasificación LNR. Además, se realizó un análisis multivariado el paso 3, incluyendo todas las clasificaciones 3 N (PN, LNR y LODDS). Los resultados indicaron que la clasificación LNR fue superior tanto a la clasificación pN y la clasificación LODDS. Por otro lado, los resultados de la Nagelkerke R
2 índice y el estadístico C de Harrell mostraron que un LNR y LODDS clasificación fueron similares y LNR fue un poco mejor que las otras dos clasificaciones.
LODDS clasificación divide los pacientes con ganglios linfáticos negativos en tres grupos: LODDS1, LODDS2 y LODDS3. Por el contrario, los pacientes con ganglios linfáticos negativos se representaban sólo como pN0 o LNR0 en las clasificaciones PN o LNR. Por desgracia, no se encontró diferencia significativa en la supervivencia entre los pacientes en tres clasificaciones LODDS en el presente estudio. Por lo tanto, el efecto pronóstico de la clasificación LODDS de nodos linfáticos negativos pacientes con cáncer colorrectal necesitan más investigaciones en muestras más grandes. Por otra parte, nuestros resultados confirman aún más la superioridad de la clasificación LNR: para los pacientes en cada clasificación LNR, el pronóstico era altamente homóloga entre las diferentes clases PN o LODDS. Sin embargo, para los pacientes en pN1a, pN1b, LODDS2 y clasificaciones LODDS3, diferencias significativas en la supervivencia siempre podían ser observadas entre los pacientes en diferentes clasificaciones LNR. Por lo tanto, pensamos que la clasificación LNR es superior a las clasificaciones Pn y LODDS y puede contribuir a la precisión en la evaluación pronóstica.
Hasta la fecha, a pesar de una serie de estudios han demostrado que la clasificación LNR fue superior a la clasificación pN , se ha informado de ningún estudio que compara el valor pronóstico de los pN, LNR y LODDS clasificaciones para el cáncer colorrectal en pacientes chinos. En nuestro estudio, hemos demostrado que la primera la clasificación LNR fue superior a las clasificaciones Pn y LODDS en 1297 pacientes chinos con cáncer colorrectal. Sin embargo, Wang et al. estudió 24,477 pacientes con cáncer de colon en estadio III que se registraron en la base de datos SEER y reveló que LODDS era un mejor factor pronóstico de LNR. Es posible que los diferentes puntos de corte obtenidos de diferentes métodos estadísticos para la subclasificación, las diferentes poblaciones, diferentes ambientes y diferentes hábitos de la dieta contribuyen a estos resultados diferentes.
En la práctica clínica, cuando eran las redes locales que fueron recuperados y examinados insuficiente, el llamado fenómeno de "migración de estadio" [25] apareció debido a la puesta en escena inapropiada en la clasificación pN y el pronóstico del paciente, que fue subestimada. Por otra parte, como la clasificación LNR es más fácil de calcular que la clasificación LODDS, se recomienda LNR para ser utilizado en la práctica clínica.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Nuestra conclusión resulta de un estudio institucional único de China en 1297 pacientes con cáncer colorrectal. Utilizamos corriendo estadísticas log-rank para calcular los valores de corte que eran diferentes de los estudios anteriores. Ya sea que nuestros resultados y los valores de corte para LNR y LODDS se pueden aplicar a otras instituciones queda por demostrar. Esperamos con interés la realización de estudios e investigaciones de muestra más grandes multicéntrico internacional sobre las clasificaciones LNR y LODDS en el cáncer colorrectal en un futuro próximo.
En conclusión, para los pacientes con cáncer colorrectal, la clasificación LNR es más adecuado que pN y LODDS clasificaciones para la evaluación pronóstica. A pesar de los mejores y más clínicamente significativo valor de corte para la clasificación LNR todavía no se ha determinado, todavía creemos que la clasificación es la clasificación LNR N más fiable hasta la fecha y debe ser reconocida en China en el futuro.