Extracto
Aplicaciones
receptor del factor de crecimiento epidérmico inhibidores (EGFR) están aprobados para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CRC);
KRAS
pruebas de mutación se recomienda antes del tratamiento. Se realizó un análisis de no inferioridad para examinar si
KRAS
Las pruebas han impactado la supervivencia en pacientes con CCR.
Pacientes y métodos
Se incluyeron 1186 casos de CCR metastásico de siete planes de salud . Un punto de corte de julio de 2008, se utilizó para definir dos
KRAS Barcelona Grupos tiempo de prueba de época: "pre-prueba" (n = 760 casos) y "post-test" (n = 426 casos). Se estimó la supervivencia global (OS), y se calculó la diferencia en la mediana de la SG entre los grupos. El límite inferior del intervalo de confianza unilateral del 95% (IC) para la diferencia en la supervivencia se utilizó para probar la hipótesis nula de inferioridad para después del examen. Los modelos de regresión multivariable de Cox se construyeron para ajustar por covariables
Resultados
El sistema operativo no ajustado media fue de (IC del 95%: 14,0 a 17,5) 15,4 meses. y 12,8 meses (IC del 95%: 10.0- 15.2) en los grupos antes y después del examen, respectivamente. La diferencia de SG fue de -2.6 meses con una cara inferior del 95% del límite de confianza -5.13 meses, que fue menor que el margen de no inferioridad (-5,0 meses, sin ajustar p = 0,06), lo que lleva a un fallo de rechazar inferioridad de OS en el período posterior a la prueba. Por el contrario, en el análisis ajustado, el sistema operativo no inferioridad fue identificado en el período posterior a la prueba (p = 0,001). Los análisis de sensibilidad usando puntos de corte antes y después de julio de 2008, también se reunió con los criterios de no inferioridad.
Conclusión
La aplicación de
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prueba no influyó CRC OS. Nuestros datos apoyan el uso de
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pruebas para guiar la administración de inhibidores de EGFR para el tratamiento del CCR metastásico sin OS disminuida
Visto:. Feigelson SA, Zeng C, Pawloski PA, Onitilo AA, Richards CS, Johnson MA, et al. (2014) lo hace
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Testing en cáncer colorrectal metastásico Impacto supervivencia global? Un estudio de efectividad comparada en una muestra poblacional. PLoS ONE 9 (5): e94977. doi: 10.1371 /journal.pone.0094977
Editor: Anthony W.I. Lo, la Universidad China de Hong Kong, Hong Kong
Recibido: 9 Enero, 2014; Aceptado: March 20, 2014; Publicado: May 1, 2014
Derechos de Autor © 2014 Feigelson et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo recibió el apoyo de los recursos desarrollados a través de una subvención del Instituto Nacional del cáncer (5UC2CA148471) y fue llevado a cabo en varios sitios de la Red de Investigación del cáncer HMO (CRN). El CRN es apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (U24 U19 CA171524 y CA079689). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Mientras que las tasas de supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) han aumentado significativamente en los últimos años, la supervivencia de los pacientes con CCR metastásico sigue siendo pobre, con una supervivencia de cinco años de sólo el 12% [1]. Cetuximab y panitumumab son anticuerpos monoclonales aprobados para el tratamiento de refractario CRC que bloquean el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la vía de señalización en las células tumorales y, por tanto, puede retrasar la progresión del tumor [2]. Sin embargo, retrospectivo nuevo análisis de los datos del ensayo clínico demostró que estos fármacos no se benefician los pacientes cuyo tumor alberga un
KRAS mutación
[3], [4]. En abril de 2009, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) recomienda que los pacientes con CCR metastásico que son candidatos para inhibidores de EGFR han probado su tumor para
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mutaciones, y que los que tienen un
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mutación en el codón 12 o 13 no reciben tratamiento anti-EGFR [3]. Poco después, la FDA recomienda re-etiquetado de los inhibidores de EGFR para referirse a
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prueba [5]. El impacto de esto no es insignificante, ya que hasta un 40% de los tumores de CRC albergar un
KRAS mutación
[6] - [8]. Para los pacientes con estas mutaciones, una alternativa terapia dirigida no existe actualmente.
Hemos documentado previamente la rápida difusión de esta tecnología en la práctica clínica mediante la identificación de un aumento pronunciado en
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las pruebas en los comienzos un mes después de los ensayos clínicos se han presentado en la conferencia nacional de ASCO en junio de 2008 [9]. A pesar de las recomendaciones claras para y rápida aceptación de,
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pruebas, complejidades en
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decisiones de pruebas y tratamiento posterior permanecen. Por ejemplo, los datos recientes han demostrado que los pacientes con tumores de CRC que alberga el
KRAS mutación
p.G13D pueden derivar algún beneficio del tratamiento con cetuximab; si bien, no tanto como aquellos con
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tumores de tipo salvaje [10]. Además,
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mutaciones no estamos limitados a los codones 12 y 13. Las mutaciones en
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exón 4 fueron encontrados comúnmente que se produzca y se han asociado con resultados clínicos más favorables que otras mutaciones [11] . Sin embargo, la eficacia de los inhibidores de EGFR en pacientes con menos común
KRAS mutaciones
sigue siendo desconocido.
Con la incertidumbre en torno a la importancia de la específica
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mutaciones, y sin comprobado tratamiento alternativo para aquellos que tienen tumores con KRAS
mutaciones, hemos tratado de determinar si
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Las pruebas han impactado la supervivencia en pacientes con CCR metastásico.
Materiales y Métodos
Población de estudio
Se realizó un estudio de no inferioridad incluyendo pacientes de siete sitios de la Red de investigación del cáncer (CRN), un consorcio de centros de investigación sin fines de lucro con sede en organizaciones de prestación de asistencia sanitaria integrados [12]. Este estudio incluyó a casi todos (& gt; 90%) casos diagnosticados en CCR metastásico seis instituciones miembros de CRN: regiones de Kaiser Permanente Northwest, Hawaii y Colorado, Henry Ford Health System, Marshfield Clinic, y HealthPartners. Debido a su gran población, se incluyó una muestra aleatoria del 28% de los casos diagnosticados elegibles en Kaiser Permanente Northern California.
Este estudio fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional (IRB) en Kaiser Permanente Northwest, Kaiser Permanente Hawai, Kaiser Permanente Colorado, Fundación para la Investigación Clínica Marshfield, y el Sistema de Salud Henry Ford. Las IRB para los sitios restantes cedidos a la autoridad de Kaiser Permanente Northwest IRB. Las IRB renunció a la necesidad del consentimiento informado por escrito de los participantes. Criterios para la dispensa del consentimiento informado por escrito estudio incluido un riesgo mínimo y revisión retrospectiva de los datos ya existentes. Un número pequeño (& lt; 1%) de los miembros del plan de salud han optado por no participar en protocolos de investigación no consentidas y fueron excluidos
Se identificaron casos mayores de 18 años con la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología códigos C18.0. , C18.2 C20.9-e histología códigos 8000 - & lt; 8500. Se incluyeron todos los casos de CCR en estadio IV diagnosticado el 1 de enero de 2006 y 31 de diciembre de 2009 y los casos con un diagnóstico inicial de la etapa III CRC diagnosticados entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre de 2008, que progresaron a la lejana CRC metastásico ( se determina usando revisión de la historia). Distante CCR metastásico se define como metástasis a los ganglios linfáticos distantes, el cerebro, los pulmones, el hígado, el peritoneo, u otros órganos distantes. Se excluyeron los casos con metástasis solamente a los ganglios linfáticos regionales.
También aplicamos los criterios de inscripción o basados en encontrar garantizar una información adecuada estaba disponible para el seguimiento y tratamiento. casos elegibles fueron matriculados durante al menos un año después del diagnóstico (permitiendo hasta 3 meses brechas en la matrícula), fallecido el plazo de un año desde el diagnóstico, pero inscribieron en el momento de la muerte, o con al menos un encuentro médico (de cualquier tipo) entre 7 y 12 meses después del diagnóstico inicial.
Recogida de datos
se obtuvieron datos de almacenamiento de datos virtual de cada sitio (VDW), que ha sido descrito en otra parte [13]. Cada sitio CRN mantiene un registro de tumores en que los datos clínicos se abstraen de la historia clínica en una base de datos electrónica y de donde el archivo de registro de tumores VDW se rellena. Se utilizó la VDW para identificar los casos elegibles y obtener datos sobre las características del paciente (sexo, edad al diagnóstico, raza, etnia, índice de masa corporal, tabaquismo, consumo de alcohol, el estado vital de estado de Medicare, y las condiciones comórbidas), las características del tumor (cáncer localización, estadio, histología), y el historial de tratamiento (quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, cirugía). Como una medida de salud general, se calculó la puntuación de comorbilidad Quan. Esta puntuación es una versión no ponderada del índice de Charlson que contiene 17 comorbilidades capturados dentro de un año de CRC [14]. extractores capacitados en cada sitio extraen manualmente la información adicional en cada caso utilizando formularios de recogida de datos estándar. resumieron la información incluida antecedentes familiares de cáncer, la historia detallada de tratamiento, los cuidados paliativos, la prueba genética (incluyendo
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), y de imagen para evaluar la progresión de la enfermedad. Abstractors también verificaron la elegibilidad, la raza, el origen étnico, el tabaquismo y consumo de alcohol.
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Pruebas genéticas
Se incluyeron análisis de
KRAS codones 12 y
13 solamente. Cuando esté disponible, se resumieron los
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resultados de las pruebas ordenadas como parte de la atención clínica (n = 428) de los laboratorios comerciales o basados en académicos. Para los pacientes que no recibieron clínica
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pruebas, muestras de patología archivados (fijadas con formalina, embebidas en parafina diapositivas) se obtuvieron, cuando sea posible, y
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genotipificación se realizó como parte del estudio de investigación en un laboratorio de diagnóstico clínico de la Oregon Health & amp; Universidad de Ciencias (OHSU). En OHSU, microdisección manual de la tejido tumoral y se realizó después de la extracción de ADN, se amplificaron las regiones de interés. la detección de mutaciones se realizó mediante secuenciación bidireccional estándar en un ABI 3100. Un
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mutación, si está presente, tenía que ser evidente tanto en las reacciones directa e inversa. Todas las muestras se analizaron por duplicado (dos adelante y dos reacciones inversas). Como se planificó combinar
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resultados de varios laboratorios que emplean métodos de detección de mutaciones diferentes, nos llevó a cabo un estudio de validación para determinar
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reproducibilidad de los ensayos y se encontró 90% de concordancia en los resultados de las pruebas en los laboratorios [ ,,,0],15].
Análisis estadístico
Hemos definido el "grupo de la pre-prueba", como los casos diagnosticados antes del 1 de julio de 2008, y el "grupo post-prueba", como los casos diagnosticados en o después de julio 1, 2008. Elegimos 1 de julio de 2008 como nuestro punto de corte para los períodos de prueba, porque hemos documentado un aumento pronunciado en
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la prueba, primero sólo un mes después de los ensayos clínicos fueron presentados en la conferencia nacional de ASCO en junio, 2008 [9]. El resultado de interés fue la supervivencia global (SG), definido como el tiempo desde la fecha de diagnóstico de metástasis CRC hasta la fecha de la muerte o la fecha del último seguimiento (12/31/2011). Para los casos que se presentaron con enfermedad en estadio IV, la fecha de CCR metastásico era igual a su fecha de diagnóstico. Para los asuntos de fase III, fecha de diagnóstico de CCR metastásico se determinó a partir revisión de las historias. Todos los análisis se realizaron con el paquete estadístico SAS versión 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
El estudio fue diseñado para evaluar la no inferioridad de la SG en el grupo post-test frente al grupo de pre-prueba . Una prueba de no inferioridad fue la prueba apropiado para nuestra pregunta del estudio, que fue determinar si las directrices con respecto a
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las pruebas en pacientes con CCR ha impactado la supervivencia. Debido a que las recomendaciones de pruebas indican que los inhibidores de EGFR no se deben utilizar en el tratamiento de tumores CRC albergar
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mutaciones en el codón 12 o 13, era importante demostrar que la supervivencia no era peor (es decir, "no inferior" ) en la era post-pruebas de que en la era anterior a la prueba. OS se estimó mediante el método de Kaplan-Meier. La diferencia en la mediana de la SG entre los dos grupos se calculó, y el límite inferior del intervalo de confianza unilateral del 95% (IC) de esta diferencia se utilizó para probar la hipótesis nula de inferioridad del grupo post-pruebas contra la hipótesis alternativa de no inferioridad [16]. Las estadísticas de prueba se calculó como: ¿Fueron
T
mpost
= mediana de SG en el post-test,
T
MPRE
= mediana de SG en el grupo pre-prueba y Δ = predefinido margen de inferioridad (-5 meses). Esta estadística de prueba se supone que tiene una distribución normal estándar, que se utiliza para calcular el valor de p
Sobre la base de estudios anteriores [4], [17] - [19]., Se asumió una mediana de SG 20 meses entre los casos en el grupo pre-prueba y establecer el margen de no inferioridad en -5.0 meses. Tres estudios que habían evaluado la supervivencia por
estado de la mutación KRAS y EGFR inhibidor
utilización encontraron que entre los pacientes que reciben inhibidores de EGFR, la diferencia en la supervivencia comparando los
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tumores de tipo salvaje frente a
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tumores mutados fue de 7,4 meses [19], 3,2 meses [17], y 5,0 meses [18]. Elegimos 5,0 meses ya que representaba la mediana de los resultados. Por lo tanto, la hipótesis nula se rechaza si el límite de confianza inferior era superior a -5.0 meses, lo que indica la supervivencia no fue peor en el grupo post-test que en el grupo pre-prueba. Con un nivel de 1 cara alfa del 5% y una potencia de 90%, un mínimo de 400 casos por cada grupo serían necesarios para demostrar la no inferioridad.
Características de los pacientes, las características del tumor y el historial de tratamiento se compararon entre casos en la pre-prueba y post-prueba de grupos mediante la prueba de chi-cuadrado para las variables categóricas y dos pruebas t de muestras o pruebas de suma de rangos de Wilcoxon para las variables continuas.
Después de realizar nuestra no-ajustado de no inferioridad pruebas, se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox multivariable para dar cuenta de covariables que también pueden influir en la supervivencia global. La asunción de riesgos proporcionales para el efecto de la post-prueba frente a los grupos pre-prueba se examinó utilizando residuos de Schoenfeld. Un modelo de regresión de Cox se construyó, ajustando por las características del paciente (sexo, edad, raza, etnia, condición de fumar, presencia de comorbilidades y sitio de estudio), etapa al momento del diagnóstico, y el historial de tratamiento (recibo de la cirugía, la radioterapia y /o quimioterapia) . Hemos creado tres categorías mutuamente excluyentes para definir el uso de la quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica: uso de inhibidores de EGFR (con o sin otros agentes quimioterapéuticos), la quimioterapia sin la adición de inhibidor de EGFR, o ninguna quimioterapia. Bajo el supuesto de riesgos proporcionales, el margen de no inferioridad de -5.0 meses de tiempo de supervivencia correspondería a una razón de riesgo (HR) de 1,33. Por lo tanto, si el límite de confianza superior unilateral de 95% de la HR estimada a partir del modelo de Cox fue inferior a 1,33, llegaríamos a la conclusión de que el tiempo de supervivencia en el periodo posterior a la prueba no era inferior al tiempo de supervivencia en el ensayo previo período.
Debido a que el número de julio 1, de 2008, punto de corte es sólo una estimación de cuándo
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prueba se puso en práctica, que también examinó los resultados de no inferioridad usando puntos de corte 1 de abril, 1 de junio, 1 de agosto , y el 1 de octubre de 2008, para evaluar si los resultados eran sensibles a nuestra elección de la fecha de punto de corte.
resultados
se incluyeron un total de 1186 casos de CCR metastásico, 760 (64%) de el grupo pre-prueba y 426 (36%) en el grupo post-test. Se incluyeron 922 (78%) casos diagnosticados en estadio IV CRC y 264 (22%) casos diagnosticados en estadio III CRC que desarrolló metástasis a distancia. El tiempo medio de seguimiento fue de 13,9 meses (rango 0-71 meses). La Tabla 1 muestra las características de los pacientes de los grupos pre y post prueba. El grupo post-prueba fue ligeramente, pero no estadísticamente significativa, más joven (media de 65,5 años frente a 66,9, p = 0,10), incluidos los blancos más no hispanos (66,9% frente a 62,6%), menos los afroamericanos (8,7% frente a 11,8%) y más los no fumadores (48,6% frente a 41,8%). El grupo post-prueba tuvo un menor número de muestras que fueron insuficientes para
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prueba (4,0% frente a 8,2%), las muestras más que no están disponibles (25,8% frente a 20,8%) y más pacientes con
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prueba ordenados como parte de su atención clínica (40,1% frente a 33,8%).
la Tabla 2 muestra los patrones de tratamiento en los grupos de pruebas previas y posteriores para la fase III CRC. La mayoría de los casos se operó (92,9%) y quimioterapia (80,5%) al momento del diagnóstico inicial. Después se diagnosticaron metástasis a distancia, tenían menos casos de quimioterapia en el grupo post-test (66,3% frente a 72,9%, p = 0,26), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. En concreto, el número de líneas de tratamiento para la enfermedad metastásica se redujo en el grupo post-prueba (1,31 frente a 2,04, p = 0,01), así como el uso de inhibidores de EGFR (17,0% frente a 30,6%).
a diferencia de fase III de los casos, sólo la mitad (52,9%) de los pacientes en estadio IV recibieron la cirugía (Tabla 3), y menos en el grupo post-test que en el grupo pre-prueba (45,0% frente a 57,3%, p & lt; 0,001 ). Casi el 70% recibió algún quimioterapia. El grupo post-prueba tuvo un menor número de líneas de tratamiento (1,48 frente a 1,93; p = 0,004) y una reducción del 50% en el uso de inhibidores de EGFR (12,0% frente a 24,6%).
Las curvas de Kaplan-Meier de OS para los grupos pre y para después del examen muestran una supervivencia similar en los dos grupos (Figura 1). La mediana de SG fue de 15,4 meses (IC del 95%: 14,0 a 17,5) en el grupo pre-prueba y de 12,8 meses (IC del 95%: 10.0-15.2) en el grupo post-test. La diferencia en la SG entre el grupo post-prueba y pre-prueba fue -2.6 meses con una confianza unilateral del 95% límite inferior de -5.13 meses. Debido a que el límite de confianza inferior es menor que -5.0 meses, no podemos rechazar la hipótesis nula de inferioridad (p = 0,06).
En el modelo multivariable de regresión de Cox (tabla 4), la edad al momento del diagnóstico ( p = 0,02), la raza /origen étnico (p = 0,01), etapa (p = & lt; 0,0001), la puntuación de comorbilidad (p = 0,002) y tratamiento (cirugía y la quimioterapia, p = & lt; 0,0001) fueron predictores significativos de la supervivencia. Sin embargo, el límite superior de confianza para la comparación de la post-HR frente a los grupos de pruebas previas fue de 1,19, que es menor que el margen de HR de 1,33. Por lo tanto, la supervivencia no es inferior en el período posterior a la prueba cuando otros predictores se han tenido en cuenta.
Debido a que el punto de corte de 1 de julio de 2008, es sólo una aproximación de cuando
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prueba se aplica ampliamente, se estimó OS y comparó la supervivencia mediana para los grupos pre y para después del examen utilizando otros cuatro puntos de corte: 1 de abril, 1 de junio, 1 de agosto, 1 de octubre de 2008 (Tabla 5). Todas estas fechas cumplen con los criterios de no inferioridad (es decir, el límite inferior del límite de confianza era mayor que -5.0, y el sistema operativo de pruebas valor de p era & lt; 0,05).
también examinó la supervivencia por separado para los pacientes con
KRAS
tumores de tipo salvaje,
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tumores mutados, y que falta o tejido tumoral suficiente para evaluar si la supervivencia fue diferente entre los períodos de prueba para cualquier subgrupo. Kaplan-Meier de sistema operativo por medio de pruebas de grupo y
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estado de la mutación se muestran en la Figura 2. La mediana del tiempo OS fue más corto entre los
KRAS de tipo salvaje
pacientes en el grupo post-test (15,3 meses ) en comparación con los pacientes en el grupo de prueba previa (20,1 meses), y también en comparación con los pacientes con
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mutaciones en cualquiera de los grupos antes o después del ensayo (21,4 y 21,5 meses, respectivamente). Esta diferencia en la supervivencia es impulsado por datos de uno de los sitios participantes. Examinamos los factores del paciente, como la edad y el estadio al momento del diagnóstico, el tratamiento y el tipo (recibo de la cirugía, la quimioterapia y la radiación) y no detectó diferencias que podrían explicar esta observación (datos no mostrados). Los pacientes con muestras tumorales que faltan o insuficientes eran mayores, tenían más comorbilidades, y tenían menos probabilidades de recibir tratamiento quirúrgico o quimioterapia (datos no mostrados), lo que se refleja en su corto tiempo de supervivencia (5,9 y 4,8 meses) (Figura 2C) .
A. La supervivencia global en el pre-test y post-test grupos entre los que tienen
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tumores de tipo salvaje. B. La supervivencia global en el pre-test y post-test grupos entre los que tienen
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mutaciones. C. La supervivencia global en los grupos pre-prueba y post-prueba entre los que no tienen
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resultados de las pruebas (como resultado de insuficiente o inexistente tejido disponible para la prueba).
discusión
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las pruebas en pacientes con CCR metastásico antes de la administración de inhibidores de EGFR se ha integrado rápidamente en la práctica oncológica [9]. Nuestros resultados demuestran que el tiempo de supervivencia de los pacientes diagnosticados con CCR metastásico después de
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las pruebas habían recomendado no era inferior en comparación con el tiempo de supervivencia entre los pacientes diagnosticados antes de que se recomienda la prueba de KRAS. Esto es especialmente notable porque actualmente no existe un tratamiento alternativo dirigido a pacientes con
KRAS
mutaciones que hacen que los inhibidores de EGFR ineficaces. Nuestro análisis multivariable indicó que factores tales como el estadio, el tratamiento, la presencia de comorbilidades, y la edad influyen en la supervivencia era previsible, pero se diagnostica en la reciente era de
KRAS
pruebas de que no.
KRAS
recomendaciones de pruebas se establecieron sobre la base de las pruebas reunidas retrospectiva de los ensayos clínicos aleatorios [3], [4]. Nuestros datos, extraídos de siete grandes planes integrados de salud a través de los EE.UU., ofrecen algunas ventajas importantes sobre los datos de los ensayos clínicos. En primer lugar, nuestro estudio es más representativo del espectro de pacientes con CCR metastásico; nuestra población es étnicamente diversa y tiene un amplio rango de edad (19-97 años). En segundo lugar, hemos hecho no hay exclusiones para el estado de salud como se haría para un ensayo clínico. En tercer lugar,
KRAS
La prueba se realizó de forma prospectiva y se utilizó para guiar las decisiones de tratamiento.
Otra diferencia importante entre nuestra población y la de los ensayos clínicos es que
KRAS
pruebas realizadas no se realizado en todos los pacientes.
KRAS
prueba fue ordenada por el 33,8% de los pacientes en el grupo de pre-prueba, y el 40,1% de los pacientes en el grupo post-prueba. A pesar de que una mayor proporción de pacientes recibió pruebas clínicas en el período posterior a la prueba como era de esperar, puede haber varias razones para explicar por qué este porcentaje no es más alta. Algunos proveedores de orden
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pruebas en el momento del diagnóstico, mientras que otros esperan hasta que están considerando el uso de los inhibidores de EGFR. Nuestro estudio puede no haber capturado las pruebas que se produjo más tarde en la atención. Más importante aún, los pacientes diagnosticados con enfermedad metastásica generalizada, o que no eran candidatos para la resección quirúrgica, a menudo no tienen tejido disponible para
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pruebas. Estos pacientes no estarían representados en los ensayos clínicos, pero representan el 30% de nuestra población de pacientes
.
Es tranquilizador que nuestros resultados, a pesar de estas diferencias importantes, apoyan los resultados anteriores que la retención de los inhibidores de EGFR de pacientes con tumores que albergan
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mutaciones no repercuta negativamente en OS. De hecho, nuestra mediana de SG es favorable en comparación con los datos de los ensayos clínicos. Datos de una revisión sistemática de los
KRAS
prueba y la respuesta al tratamiento con inhibidores de EGFR en pacientes con cáncer colorrectal avanzado [4] informó de que la mediana de SG fue de entre 6,6 y 24,9 meses para los pacientes con tipo salvaje
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, y 4,4 y 17,5 meses para los pacientes con mutado
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. Nuestra mediana de SG fue de entre 15,3 y 21,5 meses, dependiendo de
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estado de la mutación y pre frente período posterior a la prueba.
Nuestros datos basados en la población constituyen también un desafío. En primer lugar, porque este estudio se llevó a cabo en una "atención habitual" el establecimiento, en lugar de ser derivado de un ensayo clínico, se observó una amplia variedad de protocolos de tratamiento. Aunque los tratamientos fueron muy similares entre el pre-test y post-test grupos, es difícil de explicar completamente la variación de tratamiento en el análisis. Además, los protocolos de mezcla y tratamiento de pacientes difieren entre los sitios participantes. El control de sitio en nuestro análisis multivariable no puede dar cuenta por completo de estas diferencias. En segundo lugar, se optó por el punto de corte de julio de 2008, para reflejar la presentación de los datos de apoyo
KRAS
pruebas en el congreso de la ASCO en lugar de un punto en el tiempo siguiendo las recomendaciones formales o cambios en el etiquetado de la FDA, porque las últimas fechas quedado a la zaga real cambios en la práctica. Es probable que se mal clasificados casos a ambos lados de este punto de corte; por ejemplo,
KRAS
prueba puede haber sido utilizado para guiar el tratamiento de algunos pacientes de nuestro grupo "pre-test". Además, es probable que
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pruebas alrededor de este punto de corte se aplicó diferencialmente por la comunidad clínica a los pacientes en diversas fases de tratamiento, progresión de la enfermedad, y el estado de salud. Los resultados de nuestro ensayo de no inferioridad proporcionan evidencia para apoyar esto. ensayos de no inferioridad se aplican generalmente a datos de ensayos clínicos [20], [21], donde el proceso de aleatorización reduce la influencia de sesgo, y donde las fechas de inicio y el tratamiento se especifican por completo. En la aplicación de una prueba de no inferioridad de los datos de observación, el sesgo puede influir en la estadística de prueba. Nuestros resultados de los ensayos de no inferioridad diferían en la fecha que elegimos como punto de corte. Específicamente para el periodo julio 1, de 2008, punto de corte, no pudimos concluir que el período de supervivencia después de la prueba no fue inferior a la supervivencia período previo a la prueba. El uso de cualquiera de los otros puntos de corte que probamos, podríamos concluir la no inferioridad de la supervivencia en el período posterior a la prueba (es decir, la supervivencia no fue peor en el grupo post-test). Además, los resultados de nuestro modelo multivariable, con ajuste de fase, el tratamiento, el estado de comorbilidad, etc., apoyados no inferioridad.
En resumen, nuestros datos apoyan el uso de
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pruebas para guiar la administración de inhibidores de EGFR para el tratamiento del CCR metastásico. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio para examinar esta cuestión en un estudio prospectivo, basado en la población.
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recomendaciones de pruebas se establecieron sobre la base de un análisis retrospectivo de los datos de los ensayos clínicos, sin embargo, mezcla de pacientes en el ámbito de la atención habitual es diferente que en el contexto de un ensayo clínico, y los resultados pueden no ser tan favorable. Por lo tanto, es tranquilizador que encontramos ningún impacto negativo en la supervivencia después de la aplicación de
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prueba en la práctica comunitaria.
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prueba se ha integrado rápidamente en la atención oncológica [9], y es sólo uno de los muchos marcadores moleculares que actualmente se utilizan para guiar las decisiones de tratamiento. Es importante que seguimos para evaluar el beneficio de estas herramientas moleculares en ambos ensayos clínicos y centros de atención habituales para garantizar la supervivencia del paciente y la óptima calidad de vida.
Reconocimientos
Esta investigación se realizó en varios sitios de la Red de Investigación del cáncer HMO (CRN). El CRN consiste en los programas de investigación, las poblaciones de los inscritos, y bases de datos de 14 miembros de HMO de la Red de Investigación HMO. El objetivo general de la CRN es llevar a cabo la investigación en colaboración para determinar la efectividad de las intervenciones preventivas, curativas y de apoyo para los principales tipos de cáncer que abarcan la historia natural de estos tipos de cáncer entre las diversas poblaciones y los sistemas de salud. Los planes de salud 14, con casi 11 millones de inscritos se distinguen por su larga trayectoria de compromiso con la prevención y la investigación, y la colaboración entre ellos y con las instituciones académicas afiliadas.
La Investigación Comparativa de la Efectividad en Genómica del cáncer de colon (CERGEN) Estudio equipo incluye: Gwen Alexander, Henry Ford Health System (HFHS); Chris Anderson, Instituto de Salud Socios para la Educación y la Investigación (HPIER); Ajay Behl, HPIER; Kris Bennett, Kaiser Permanente Northwest (KPNW); Kathleen arco, Kaiser Permanente Hawai (KPHI); Jennifer Carney, KPHI; Ned Colange, Denver Salud Pública de Colorado; Christopher Fría, Marshfield Fundación de Investigación Clínica (MCRF); Deanna Cruz, MCRF; YeeHwa Daida, KPHI; Padmavati Dandamudi, KPNW; Robert Davis, KPG; Teri Defor, HPIER; Thomas Delate, Kaiser Permanente Colorado (KPCO); Jessica Engel, MCRF; René Faryniarz, HFHS; Heather Spencer Feigelson, KPCO (autor principal); Thomas Flottemesch, HPIER; Mamie Ford, KPNC; Jared Freml, KPCO; Kellyan Funk, KPCO; Joan Garhy, HFHS; Katrina Goddard, KPNW; Julie Harris, Kaiser Permanente Northern California (KPNC); Mia Hemmes, Kaiser Permanente de Georgia (KPG); Paul Hitz, MCRF; Rebecca Holmes, KPNW; Stacey Honda, KPHI; Stephen Houston, KPNW; Karl Huang, KPNC; Clara Hwang, HFHS; Sheng Fang Jiang, KPNC; Monique Johnson, Oregon Health and Sciences University (OHSU); Tia Kauffman, KPNW; Terrie Kitchner, MCRF; Richard Krajenta HFHS; Tatjana Kolevska, KPNC; Lawrence Kushi, KPNC; Smyth Lai, KPNW; Q Anh Le, KPCO; Loic Lemarchand, Universidad de Hawai; Petra Liljestrand, KPNC; Jennifer Lin KPNW; Celeste Machen, KPNW; Michael Maciosek, HPIER; Catalina McCarty, MCRF; Jennifer McCance, KPCO; Richard Meenan, KPNW; Alex Menter, KPCO; Jill Mesa, KPNW; Paul Meier, HFHS; Anousheh Mirabedi, KPNC; Judith Morse, KPNC; Kristin Muessig, KPNW; Andrew Nelson, HPIER; Carsie Nyrenda, KPCO; Maureen O'Keeffe Rosetti, KPNW; Kim Olson, KPNW; Suzanne O'Neill, la Universidad de Georgetown; Adedayo Onitilo, MCRF; Brian Owens, HPIER; Pamala Pawloski, HPIER; Alanna Rahm, KPCO; C. Sue Richards, OHSU; Denise Schwarzkopf, KPNW; Caitlin Senger, KPNW; Carol Somkin KPNC; Amy Piedra Murai, KPHI; Nagendra Tirumali, KPNW; Laurie VanArman, HPIER; David Veenstra, Universidad de Washington; Aleli Vinoya, KPHI; Carmelo Cera, KPNW; Elizabeth Webber, KPNW; Jennifer Webster, KPNW; Evelyn Whitlock KPNW; Andrew Williams, KPHI; Carmen Wong, KPHI; Chan Zeng, KPCO; Sarah Zuber, KPNW
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