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Extracto
Antecedentes
En el cáncer de pulmón, la supervivencia de un paciente es pobre, con una amplia variación en la supervivencia dentro de la etapa de la enfermedad. El objetivo de este estudio fue investigar la concordancia familiar en la supervivencia del cáncer de pulmón por medio de análisis de pares con diferentes grados de relaciones familiares.
Métodos
Nuestra base de datos de la familia sueca basada en la población incluyen tres millones de familias y más de 58 100 pacientes con cáncer de pulmón. Modelamos la supervivencia probando (padres, hermanos, cónyuge) que utiliza un modelo multivariado de riesgos proporcionales (Cox) de ajustar por factores de confusión posibles de supervivencia. Posteriormente, la supervivencia en caso índice de relación (hijos, hermanos, cónyuge) se analizó con un modelo de Cox.
Los resultados
Mediante el uso del modelo de Cox con 5 años de seguimiento, se observó una disminución razón de riesgo de muerte en los niños con una buena supervivencia de los padres (hazard ratio [HR] = 0,71; IC del 95% = 0,51 a 0,99), en comparación con aquellos con la supervivencia de los padres pobres. También para los hermanos, se observó un fuerte efecto protector (HR = 0,14; IC del 95% = 0,030 a la 0.65). Por último, en los cónyuges no se encontró correlación en la supervivencia.
Interpretación
Nuestros hallazgos sugieren que los factores genéticos son importantes en la supervivencia del cáncer de pulmón. En un entorno clínico, información sobre el pronóstico de un pariente puede ser vital para prever la supervivencia en un individuo con diagnóstico reciente de cáncer de pulmón. Se necesitan futuros estudios moleculares que mejoran la comprensión de los mecanismos y vías subyacentes
Visto:. Lindström LS, Hall P, M Hartman, Wiklund M, Czene K (2009) Es el fondo genético importante en la supervivencia del cáncer de pulmón? PLoS ONE 4 (5): e5588. doi: 10.1371 /journal.pone.0005588
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: Diciembre 23, 2008; Aceptado: 16 de abril del 2009; Publicado: 29 de mayo de 2009
Derechos de Autor © 2009 Lindstrom et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Sueca del Cáncer Fundación financió esta investigación. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción cáncer
pulmón sigue siendo la principal causa de muerte en el mundo occidental y, a pesar de la cirugía adecuada, la quimioterapia y la radioterapia adyuvante, el resultado sigue siendo pobre, con 5 años las tasas de supervivencia global de menos del 20% [1] - [ ,,,0],3]. Los factores importantes que influyen en la supervivencia del cáncer de pulmón incluirán potencial metastásico del tumor, la respuesta al tratamiento, de comportamiento y las características sociodemográficos [1].
El fondo genético de un paciente con cáncer de pulmón podría ser esencial para la capacidad del tumor a la metástasis, ya que generalmente el mecanismo por el cual las células tratan de colonizar en sitios distantes es sorprendentemente ineficiente [4] - [7]. Recientemente, varios estudios moleculares han encontrado factores genéticos asociados con la supervivencia del cáncer de pulmón [8] - [12], y anteriormente los datos publicados de nuestro grupo en concordancia supervivencia familiar en padres y niños con cáncer de pulmón no distingue sino que implica la importancia tanto de la genética y los factores ambientales [13]. El tabaquismo es realmente el principal factor de riesgo ambiental para el cáncer de pulmón, sin embargo, el efecto global del tabaquismo sobre la supervivencia del cáncer de pulmón se ha visto a lo sumo, en ciertas histologías y en las mujeres, aumenta el riesgo de morir con alrededor del 30% [14] - [ ,,,0],16].
Como primer estudio epidemiológico basado en la población sueca a nivel nacional, se analizó la correlación familiar en la supervivencia del cáncer de pulmón. Nuestro objetivo era separar la importancia de los factores genéticos y ambientales en la supervivencia del cáncer de pulmón mediante el análisis de pares de la familia con diferente grado de relación.
Métodos
sueco basado en la población de la familia de datos
la unión de diferentes registros de información personal que es posible en Suecia, ya que cada residente tiene un número de registro nacional único. Nuestro estudio se basa en un registro de vinculación entre varios registros basados en la población; el Registro multi-generacional, el Registro de Cáncer de Suecia, la Causa de Muerte Registro, y el Registro de migración. Por último, se hicieron conexiones adicionales para los Censos de 1960, 1970, 1980 y 1990 que contiene información sobre la situación socioeconómica individual.
El Registro multi-generacional incluye a las personas nacidas en Suecia desde enero de 1932 hasta diciembre de 2001 con sus características biológicas los padres. La proporción de falsa paternidad no es conocida en la cohorte del estudio, pero se ha estimado que representan menos del 5% en otros países europeos con los registros correspondientes [17], [18].
cánceres de incidentes en Suecia desde 1958 se han notificado a la Registro de cáncer de Suecia utilizando un código de diagnóstico de cuatro dígitos según la 7
ª revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-7), junto con información sobre el tipo histopatológico. En la década de 1970, la integridad de los registros de cáncer (con la verificación citológico o histológico) se evaluó en torno al 95% y se ha considerado para estar cerca de un 100% desde la década de 1990 [19]. En nuestro estudio, el cáncer de pulmón se definió como cánceres codificados como CIE-7 162 y la histología del tumor fue clasificado en cinco grupos; adenocarcinoma (histopatológico tipo 096), carcinoma de células escamosas (histopatológico tipo 146), carcinoma de células pequeñas (histopatológico tipo 186), carcinoma de células grandes (histopatológico tipo 196) y otra histología. Las muertes causadas por el cáncer de pulmón (causa de muerte subyacente) se obtuvieron de la Causa de Muerte Registro, el cual tiene una precisión del 96% reportado a partir de 1961 [20] - [22]. La información sobre la causa de muerte se determinó a partir de los certificados de defunción rellenados por los médicos tratantes.
En el Registro multi-generacional cada niño existe solamente una vez, mientras los padres están presentes tantas veces como lo han hecho los niños. Un individuo puede estar en la base de datos tanto como la descendencia y los padres y los padres son los que admiten que la paternidad al nacer, lo que no sólo las personas casadas. Nuestra base de datos compuesta por más de 11 millones de individuos organizados en torno a tres millones de familias, incluyendo más de 58 100 pacientes con cáncer de pulmón.
Dado que el tratamiento y por lo tanto la supervivencia pueden variar geográficamente en Suecia, se obtuvo el área del diagnóstico del cáncer y Registro categorizados en las regiones de cuidado de la salud 6 según la definición de la estructura de salud de Suecia. El nivel socioeconómico se dio en los Censos y se clasifican en los siguientes grupos; los trabajadores manuales, trabajadores de cuello blanco, autónomos, agricultores y otros.
El análisis estadístico
A partir de nuestra base de datos se seleccionaron todos los pares de padres e hijos, hermanos y cónyuges concordantemente diagnosticados con una primera primaria cáncer de pulmón invasivo. El resultado de interés fue la muerte de cáncer de pulmón por causas específicas dentro de los 5 años, ya que es una medida clínicamente relevante. El tiempo-persona en riesgo comenzó en la fecha de diagnóstico de cáncer de pulmón y continuó hasta la emigración, al final del seguimiento (31 de diciembre, 2001), o la muerte, lo que ocurriera primero. En nuestro estudio basado en registros que tenemos un seguimiento completo. Fuera de 439 pares de padres e hijos, 63 pares de hermanos, y 525 pares cónyuge, 60 padres y 60 niños, seis hermanos menores y nueve hermanos mayores y 90 maridos y esposas fueron censurados 62, respectivamente. El resto de los individuos fueron seguidos ya sea hasta el final del seguimiento o murió debido a un cáncer de pulmón.
limita nuestro seguimiento de vuelta a 1961 ya que la causa de la muerte del Registro tiene una alta precisión reportada del 96% a partir de 1961. Hemos restringido nuestro análisis descendencia de 1991 y en adelante, ya que los datos completos para los padres de los niños que murieron entre 1991 y están disponibles en el Registro multi-generacional, mientras que antes de esta fecha los datos son incompletos. En consecuencia, los niños y los hermanos en nuestros análisis fueron diagnosticados entre enero de 1991 y diciembre de 2001, mientras que para los padres y los cónyuges el seguimiento fue despejado (enero 1961-diciembre 2001). Seleccionamos maridos como individuo afectado por coherencia con los hermanos análisis (hermano mayor se definió como caso índice), ya que en general son más antiguos que los maridos a sus esposas.
La supervivencia en el caso índice (padres, hermanos, cónyuge) fue modelado empleando un multivariante de riesgos proporcionales (Cox) modelo de ajuste para el año natural del diagnóstico y la edad al momento del diagnóstico. Los residuos de este modelo se utiliza para describir la supervivencia en comparación con el caso índice de riesgo base acumulativa, el ajuste para el año natural del diagnóstico y la edad al momento del diagnóstico, lo que resulta en valores residuales por debajo, por encima, y alrededor de cero. Nosotros, posteriormente, se categorizaron la supervivencia probando mediante la definición de los grupos de acuerdo con los cuartiles de supervivencia, con el mejor grupo de la supervivencia de lo esperado como el mejor cuartil de la supervivencia, el grupo supervivencia esperada ya que los dos cuartiles de la supervivencia, y el peor grupo de la supervivencia de lo esperado como el peor cuartil de supervivencia. Para simplificar, nos referimos a estas categorías como buenos, esperados y pobres. Dependiendo de la supervivencia modelado en probando la supervivencia de la persona afectada relativa (hijos, hermanos, cónyuge) se analizó con un modelo de riesgo proporcional multivariado de ajustar por posibles factores de confusión sobre la supervivencia tales como el año natural del diagnóstico, la edad al momento del diagnóstico, los factores socioeconómicos, el condado de diagnóstico , la histología del tumor y género
la asunción de riesgos proporcionales para la variable principal se evaluó mediante pruebas estadísticas de Schoenfeld [23].; ninguna desviación significativa se observó para los pares de la familia estudiados. Se utilizó un nivel de 5% de significancia estadística. Toda la preparación y el análisis de datos se realizaron utilizando el paquete estadístico SAS, versión 9.1, mientras que Stata se utilizó para probar la hipótesis de riesgos proporcionales.
Resultados
El número de padres e hijos, hermanos y cónyuge parejas con diagnóstico de cáncer de pulmón y el número de muertes por cáncer específicos de pulmón se presentan en la Tabla 1. factores descriptivos como periodo y la edad al momento del diagnóstico, la histología del tumor, estado y distribuciones de género socioeconómicas en parejas de familiares con cáncer de pulmón se presentan en la Tabla 2.
la razón de riesgo en el caso índice relativo (hijos, hermanos, cónyuge) en función de la supervivencia caso índice, se estimó mediante el uso de un multivariado (Cox) modelo, véase la Tabla 3. en la de padres y niño analiza (ajustando por año natural del diagnóstico, la edad al momento del diagnóstico, los factores socioeconómicos, el condado de diagnóstico, la histología del tumor y género) niños con una buena supervivencia de los padres tenía un cociente de riesgo disminuido de muerte de 0,71 (IC del 95% = 0,51 a 0,99), en comparación con los niños con la supervivencia de los padres pobres. Además, en los hermanos, con una buena supervivencia probando, la razón de riesgo de muerte fue significativa a 0,14 (IC del 95% = 0,030 a la 0.65). Finalmente, en los cónyuges, no se observó efecto significativo sobre la supervivencia cónyuge. La elección del cónyuge probando ser esposo o esposa no tuvieron impacto en los resultados (resultados no mostrados).
Ajuste del modelo multivariado de riesgos proporcionales de probandos (Cox) para todas las covariables como el año natural del diagnóstico, la edad al momento del diagnóstico, los factores socioeconómicos, el condado de diagnóstico, la histología del tumor y género, dio lugar a estimaciones muy similares, pero con intervalos de confianza más amplios. Hijos, hermanos y cónyuges con una buena supervivencia probando tenían una disminución en la proporción de riesgo de muerte de 0,743 (IC del 95% = 0,532-1,039), 0,183 (IC del 95% = 0,045 a la 0,736) y (IC del 95% = 0,651-1,150) 0,87, respectivamente.
Se realizó subanálisis adicional sólo incluyendo el cáncer de pulmón de células no pequeñas. En el cáncer no microcítico de pulmón de células analiza hijos, hermanos y cónyuges con una buena supervivencia probando tenido una disminución en la proporción de riesgo de muerte de 0,69 (IC del 95% = 0,48 a 0,99), 0,13 (IC del 95% = 0,019 a 0,94) y 0,78 ( IC del 95% = 0,56 a 1,07), respectivamente, en comparación con los niños, hermanos y cónyuges con la supervivencia probando pobres. En ninguno de estos análisis una tendencia significativa para las categorías se logró la supervivencia buena, mediana y pobres. No teníamos poder para analizar por separado el cáncer de pulmón de células pequeñas.
Discusión
En este estudio sueco basado en la población, se muestra que la supervivencia del cáncer de pulmón en un individuo depende de la supervivencia en el cáncer de pulmón su padre /madre o un hermano. Sin embargo, no hay correlación de supervivencia se observó en cónyuges. Nuestro estudio basado en la población general tiene varias ventajas, incluyendo una determinación casi completa de los cánceres, junto con un completo seguimiento de pacientes con cáncer de pulmón.
Nuestros cálculos mostraban robusta solamente pequeñas diferencias al contrastar el modelo ajustado plenamente, que incluyó el año natural del diagnóstico, la edad al momento del diagnóstico, los factores socioeconómicos, el condado de diagnóstico, la histología del tumor y género, con el modelo no ajustado (sólo ajustado para el año natural del diagnóstico y la edad al momento del diagnóstico). Dado que los registros nacionales suecos son muy completa y exacta [19] - [22] y el aumento de la supervivencia del cáncer de pulmón sueco ha sido modesto [24], creemos que nuestro estudio de cohortes retrospectivo de pronóstico del cáncer será casi tan precisa como teníamos se realizó el mismo estudio prospectivo en un entorno
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una limitación de nuestro estudio fue la ausencia de información sobre la etapa de la enfermedad, así como el tratamiento debido a que dicha información no está incluido en el Registro de cáncer de Suecia y por lo tanto no ha sido encontrado. Sin embargo, ya que los pronosticadores utilizadas rutinariamente para el cáncer de pulmón mal describen los resultados del cáncer de pulmón en comparación con muchos otros tumores malignos esto puede no haber efectuado los resultados o su interpretación. Además, se argumenta que el ajuste para este tipo de covariables en el análisis es inadecuado. Si la agrupación familiar de pronóstico refleja un fenómeno biológico real, se debe refleja en factores de pronóstico establecidos y ajustando para ellos eliminaría por consiguiente la asociación. Sin embargo, dicha información puede haber permitido una comprensión más profunda de los mecanismos biológicos por los cuales el resultado de pronóstico está determinado por la supervivencia del cáncer entre los probandos.
Otra limitación potencial en el presente estudio es la ausencia de información sobre el tabaquismo. Sin embargo, argumentamos que nuestra incapacidad para ajustarse a los hábitos de fumar tendrá sólo efectos menores sobre nuestros resultados por varias razones. En primer lugar, el impacto del tabaquismo sobre la supervivencia del cáncer de pulmón parece ser dependiente de una serie de factores tales como el sexo, el tipo histológico y años desde el cese de fumar [14] - [16], [25] y el efecto global del tabaquismo sobre el cáncer de pulmón la supervivencia se ha visto a lo sumo, en ciertas histologías y en las mujeres, aumentar el riesgo de alrededor del 30% de morir [14] - [16]. En segundo lugar, incluso si el tabaquismo es un factor de riesgo verdaderamente establecida para la iniciación del cáncer de pulmón, con el riesgo de enfermedad muy elevada observada entre los fumadores, casos familiares de cáncer de pulmón no pueden atribuirse a los hábitos de fumar compartidos [26]. Por último, los informes anteriores no soportan más alta correlación de los hábitos de fumar entre hermanos o padres e hijos de los cónyuges, en comparación con [27] - [32]
La variación genética se ha asociado con la supervivencia del cáncer de pulmón.. Recientemente, quince SNPs en la vía de reparación del ADN se asociaron con una supervivencia significativamente mayor general [33], y cinco firmas de genes estrechamente asociados con la supervivencia libre de recaída y en general en los pacientes con cáncer de pulmón se deshizo [34]. Además, la repetición de secuencia simple (SSR) de longitud polimórfica del gen EGFR [11], la Y /X polimorfismo del MBL2 gen innata inmunidad con haplotipos [10], y los genes relacionados con glutatión se han asociado con la supervivencia del cáncer de mejora de pulmón [35 ].
el fondo genético de un individuo puede influir en la capacidad metastásica de un tumor. Por otra parte, las variantes alélicas pueden modificar la probabilidad de metástasis de tumores que ocurren a través de eventos secundarios vitales, tales como deleciones, amplificaciones, y modulaciones epigenéticos en la cascada metastásica. Las variaciones genéticas también pueden afectar a la respuesta inmune, ya que las pequeñas variaciones en la capacidad de un individuo para montar una defensa citolítica efectiva, junto con la capacidad de la célula tumoral para regular a la baja antígenos específicos, pueden ser importantes en la cascada metastásica [36]. Además, no es razonable plantear la hipótesis de que la respuesta a la terapia puede ser en parte hereditaria. Curiosamente, en un reciente estudio, el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) pacientes homólogas para el ERCC1 118 (reparación por escisión de complementación cruzada 1) mostraron una supervivencia significativamente mejor [37].
En conclusión, los análisis de pares con diferentes relaciones familiares permitir la distinción de los factores genéticos y ambientales. Nuestros hallazgos sugieren que los factores genéticos son importantes en la supervivencia del cáncer de pulmón. En consecuencia, la comprensión molecular de los mecanismos y vías subyacentes ayudaría a predecir mejor el pronóstico individual de cáncer de pulmón.