Extracto
estudios de asociación
genoma completo (GWAS) han identificado variantes comunes que predisponen a los individuos a un mayor índice de masa corporal (IMC), un factor de riesgo independiente para el cáncer de endometrio. las puntuaciones de riesgo genotipo compuestos (GRS) basados en el efecto conjunto de loci publicada riesgo IMC se utilizaron para explorar si las acciones de cáncer de endometrio una base genética a la obesidad. estaban disponibles en 3.376 casos de cáncer de endometrio y de 3.867 participantes de control de ascendencia europea de la Epidemiología de cáncer endometrial Consorcio GWAS datos de genotipo y los factores de riesgo. Un IMC GRS se calcula sumando el número de alelos de riesgo IMC a los 97 loci independientes. Para los análisis exploratorios, GRSS adicionales se basaron en subconjuntos de loci de riesgos dentro etiológicos putativo vías de IMC. El IMC GRS fue estadísticamente significativamente asociado con el riesgo de cáncer de endometrio (
P
= 0,002). Por cada 10 alelos de riesgo IMC una mujer tenía un 13% más de riesgo de cáncer de endometrio (IC del 95%: 4%, 22%). Sin embargo, después de ajustar por índice de masa corporal, el IMC GRS ya no se asocia con un riesgo (por cada 10 alelos de riesgo IMC OR = 0,99 IC del 95%: 0,91, 1,07;
P
= 0,78). La heterogeneidad por el IMC no alcanzó significación estadística (
P
= 0,06), y ninguna modificación del efecto fue observado por la edad, la etapa GWAS, diseño del estudio o entre los estudios (
P
≥0.58). En los análisis exploratorios, el GRS definido por variantes en loci que contienen genes del síndrome de obesidad monogénica se asoció con un menor riesgo de cáncer endometrial independiente del índice de masa corporal (IMC por alelo de riesgo OR = 0,92, IC del 95%: 0,88, 0,96;
P
= 2,1 x 10
-5). La posesión de un gran número de alelos de riesgo IMC no aumenta el riesgo de cáncer de endometrio por encima de la conferida por el exceso de peso corporal entre las mujeres de ascendencia europea. Por lo tanto, el GRS basa en toda la corriente loci IMC establecido que no aporta valor añadido independiente del índice de masa corporal. Futuros estudios son necesarios para validar la relación observada inesperada entre variantes genéticas monogénicas síndrome de obesidad y el riesgo de cáncer de endometrio
Visto:. J Prescott, Setiawan VW, Wentzensen N, Schumacher F, H Yu, Delahanty R, et al. (2015) Índice de Masa Corporal puntuación de riesgo genético y cáncer endometrial Riesgo. PLoS ONE 10 (11): e0143256. doi: 10.1371 /journal.pone.0143256
Editor: Jeffrey S. Chang, Institutos Nacionales de Investigación de la Salud, TAIWAN
Recibido: 19 Agosto, 2015; Aceptado: 2 de noviembre de 2015; Publicado: 25 Noviembre, el año 2015
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la licencia Creative Commons CC0 dominio público dedicación
Disponibilidad de datos: Los datos del cáncer de endometrio tipo I E2C2 GWAS (estadios I y II) han sido depositados en la base de datos a disposición del público de los genotipos y fenotipos ( . dbGaP; phs000893.v1.p1)
Financiación: Este trabajo fue financiado por los Institutos nacionales de Salud [subvención R01 CA134958 (IDV)]. JP fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud [U54 subvención CA155626]. El Estudio de Servicios de Salud de Alberta fue financiado por becas de investigación de la Sociedad Canadiense del Cáncer y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud. CF fue apoyado como Académico Superior de Salud de Alberta Soluciones Innova-Salud. El estudio del cáncer endometrial Connecticut fue apoyada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud [subvención R01 CA098346 (HY)]. El estudio de estrógeno, la dieta, la genética y cáncer endometrial fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud [subvenciones R01 CA83918 (SHO), P30 CA008748]. Los estudios de Fred Hutchinson Cancer Research Center fueron apoyados por el Instituto Nacional de Salud [subvenciones R35 CA39779, CA75977 R01, R03 CA80636 (CC), N01 HD23166, N01 CN05230, N01 CN67009, R01 CA105212 (CC) y R01 CA87538]. La cohorte multiétnica fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer [subvenciones R37 CA054281, CA063464 R01]. Estudio de Salud de Enfermeras fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud [otorga CA87969 P01, R01 CA49449]. El Estudio de Profesores de California fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud [otorga R01 CA77398 (LB), CA091019, CA136967 y K05 (LB)]. El estudio de casos y controles polaco endometrial fue apoyada por el Programa de Investigación Intramural de la División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
incidencia de cáncer endometrial se prevé que supere el cáncer colorrectal para convertirse en el 3
er sitio de muerte por cáncer entre las mujeres de los Estados Unidos en 2030 [1]. El exceso de adiposidad, un factor de riesgo bien establecido para el cáncer de endometrio [2], se considera principalmente una consecuencia del estilo de vida modificables. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado variantes comunes que predisponen a los individuos a un mayor índice de masa corporal (IMC) [3]. polimorfismos de nucleótido único (SNP) en unos pocos loci IMC se han examinado en relación con el riesgo de cáncer de endometrio [4-9]. En un estudio previo por parte del Consorcio de Epidemiología del Cáncer de endometrio (E2C2), el rs9939609 alelo A en la masa grasa y la obesidad asociada (
FTO
) locus se asoció con el riesgo de cáncer de endometrio, una relación mediada por el IMC. En contraste, la variante de riesgo de obesidad, rs17782313, en el receptor de melanocortina 4 (
MC4R
) locus no se asoció con un riesgo independientemente de si el modelo se ajustó para el índice de masa corporal [7]. En otro estudio, una variante en el
FTO gratis (rs12927155) locus que era más estadísticamente significativamente asociado con el riesgo de cáncer de endometrio en el polaco endometrial Estudio de casos y controles (PECS) no se asoció con un riesgo en estudios de replicación [6 ]. Hasta el momento, sólo un GWAS locus riesgo de cáncer endometrial se ha identificado [HNF1 homeobox B (
HNF1B
)] [8, 10, 11] que es independiente del índice de masa corporal y ha sido replicado en poblaciones independientes de Europa y no -Europa ascendencia [8, 9, 11].
variantes genéticas comunes en general, representan una proporción muy pequeña de la variación en los fenotipos asociados. Por lo tanto, extremadamente grandes tamaños de muestra pueden ser obligados a observar una asociación estadísticamente significativa para los SNPs [12]. Por otra parte, una puntuación de genotipo compuesto basado en el efecto conjunto de loci riesgo puede contribuir sustancialmente al riesgo de la enfermedad [13] y puede ser utilizado para examinar los antecedentes genéticos compartidos entre la obesidad y el riesgo de cáncer de endometrio. Un estudio encontró que sumando el número de alelos aumento de la adiposidad de 26 loci en una única puntuación de riesgo genético (GRS) se asoció con un mayor riesgo de cáncer de endometrio entre las mujeres chinas. El GRS la obesidad se mantuvo asociado estadísticamente significativa con el riesgo de cáncer de endometrio, incluso después de ajustar por índice de masa corporal al inicio del estudio [14]. Una publicación más reciente se observe un aumento del riesgo de cáncer de endometrio asociado con un IMC compuestos GRS vez mayores sobre la base de 32 loci único entre las personas de ascendencia europea, pero no evaluó si la asociación fue independiente del índice de masa corporal [15]. Por lo tanto, nuestro objetivo fue explorar si un IMC GRS se asocia con el cáncer de endometrio de riesgo independiente del IMC entre las mujeres de ascendencia europea.
Materiales y Métodos
Población de estudio
Participantes en este estudio incluyó a mujeres de ascendencia europea del descubrimiento (Etapa I) y replicación (Etapa II) las poblaciones de un GWAS de tipo I cáncer endometrial realizada por el E2C2 [11]. Los tumores de tipo I se componen de endometrioide (códigos OIPC 8380, 8381, 8382 y 8383), adenocarcinoma tubular (códigos 8210 y 8211), adenocarcinoma papilar (códigos 8260, 8262 y 8263), el adenocarcinoma con metaplasia escamosa (código 8570), adenocarcinoma mucinoso (códigos 8480 y 8481), y el adenocarcinoma especificados no de otra manera (código 8140). El análisis actual incluye cinco estudios de casos y controles basados en la población [Alberta Servicios de Salud (AHS); Connecticut Estudio de Cáncer de endometrio (CECS); El estrógeno, la dieta, la genética y cáncer endometrial (EDGE); Los estudios de casos y controles Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC); PECS] y cuatro estudios de casos y controles anidados dentro de las cohortes prospectivos [cohorte multiétnica (MEC); Estudio de Maestros de California (CTS); Nurses 'Health Study (NHS); Próstata, pulmón, colorrectal y cáncer de ovario Screening Trial (PLCO)] para un total de 3.376 incidentes primaria casos de cáncer endometrial invasoras y 3.867 controles que estaban libres de cáncer de endometrio y no tenían antecedentes de histerectomía. características de diseño del estudio para cada estudio se resumen en la contribuyendo S1 tabla, con datos previamente publicados en otra parte [9, 16-26].
Declaración de Ética
Cada estudio fue aprobado por el Institutional las instituciones de acogida ' las juntas de revisión [CECS: Universidad de Yale, Departamento de Salud Pública Comité de Investigación humana, los 28 participantes hospitales Connecticut Connecticut; CTS: Instituto de Prevención del Cáncer de California, Ciudad de la Esperanza Nacional del Centro Médico de la Universidad del Sur de California, Universidad de California, Irvine, California y Salud Agencia de Servicios Humanos; FHCRC: Fred Hutchinson Cancer Research Center; MEC: Universidad del Sur de California, Universidad de Hawai; NHS: Hospital Brigham y de la Mujer; PECS: Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU., M. Sklodowska Curie del Instituto de Oncología y del Centro del Cáncer en Varsovia, Instituto de Medicina del Trabajo en Lodz; PLCO: Instituto Nacional del Cáncer, los centros de detección 10 participantes; AHS: Universidad de Calgary, Alberta Consejo del Cáncer; EDGE: se obtuvo Departamento de Salud y Servicios para Personas Mayores, Memorial Sloan Kettering Cancer Center y la Universidad de Medicina, Odontología de Nueva Jersey (UMDNJ) Robert Wood Johnson Escuela de Medicina] y el permiso apropiado para el análisis agrupado Jersey. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes, según el protocolo aprobado de cada estudio, excepto para las mujeres que participan en el MEC y NHS. El retorno de los cuestionarios autoadministrados MEC y NHS por correo fue voluntaria. Por lo tanto, la recepción de un cuestionario se consideró como evidencia de su deseo de participar en el estudio y se tomó como una indicación formal de consentimiento por las respectivas Juntas de Revisión Institucional.
Genotipado
Cajas y controles de la misma desde el CECS, FHCRC, MEC, CTS y los estudios del NHS se genotipo en la HumanOmniExpress BeadChip (~ marcadores 700K; Illumina Inc., San Diego, CA), y las muestras de AHS y EDGE se genotipo en la HumanExome BeadChip (~ marcadores 250K ; Illumina Inc.) en la Universidad del Sur de California. Bioespecímenes de casos PLCO se genotipo en el chip OmniExpress, controles PLCO se genotipo en la HumanOmni2.5 BeadChip (~ 2,5 millones de marcadores; Illumina Inc.), y los casos de PECS y controles fueron genotipo previamente en Human660W-Quad BeadChip (~ marcadores 660K; Illumina Inc.) en el Laboratorio de Investigación Genómica del cáncer del NCI. De ejemplo y control de calidad de genotipificación métricas se describen en De Vivo et al. [11]. En pocas palabras, los participantes GWAS Etapa I con & lt; 80% ascendencia genética Europea y los participantes de la fase II que fueron excluidos de auto-reportado como no blanca. Tanto en la fase I y II, SNPs con tasas de terminación de & lt; 90%, las frecuencias de alelos menores y lt; 1% en cada estudio, o fuera de Hardy-Weinberg (
P Hotel & lt; 1 x 10
-4 en la Etapa I,
P Hotel & lt; 1 x 10
-5 en la Etapa II) entre los controles fueron retirados. Después se aplicaron estos filtros de control de calidad, & gt; 524K genotipo SNP se mantuvo en cada estudio Etapa I. Aproximadamente 31 millones de SNPs fueron imputados por separado por la plataforma de software utilizando MACH (v.1.0.18.c) [27, 28] (r
2 & gt; 0,80) y el Proyecto 1000 Genomas de marzo de 2012 como la liberación del panel de referencia. Dentro de cada plataforma, SNPs con la calidad imputación baja (r
2 & lt; 0,90). Fueron sustituidos por seleccionan valores de los participantes con genotipo en la otra plataforma (s) utilizando al azar cubierta imputación caliente y el estado del caso como el factor coincidente
genéticos escalas de riesgo (GRS) guía
variantes de riesgo fueron elegidos específicamente en base a sus asociaciones establecidas con el IMC. SNPs seleccionados para el IMC fueron GRS 97 loci independientes validado y /o identificado al nivel de significación de todo el genoma (
P Hotel & lt; 5 x 10
-8) de un meta-análisis de todo el genoma de IMC que incluyó 339,224 personas [3]