Extracto
Antecedentes
La quimioterapia adyuvante contra el cáncer colorrectal cáncer se basa principalmente en la combinación de 5-fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino (FOLFOX-4). La diana farmacológica de oxaliplatino permanece intracelular y por lo tanto depende de su entrada en las células. La distribución intracelular de oxaliplatino está mediada por transportadores de cationes orgánicos 1, 2 y 3 (OCT1, 2 y 3), el transportador de cobre 1 (CTR1) y ATPasa Cu
2 + transporte de polipéptido beta (ATP7B) y puede modular la eficacia de basada en oxaliplatino quimioterapia. El objetivo de este estudio fue realizar un estudio retrospectivo para evaluar la relación entre la expresión de los transportadores de oxaliplatino en el cáncer colorrectal antes de la quimioterapia y la respuesta a la quimioterapia FOLFOX-4 adyuvante en pacientes respondedores y no respondedores.
Métodos
Este estudio retrospectivo se llevó a cabo en un solo centro (hospital de la Universidad de Clermont-Ferrand, Francia). La población diana fueron los pacientes con cáncer colorrectal resecable funcionó entre 2006 y 2013. Los criterios de inclusión fueron definidos para los pacientes respondedores como sin recurrencia del cáncer de 3 años después del final de la quimioterapia, y para los pacientes no respondedores como la recurrencia del cáncer dentro de 1 año. Otros criterios de inclusión fueron los cánceres etapas IIb-IV, de primera línea adyuvante FOLFOX-4, la quimioterapia y la disponibilidad de muestras de tumor primario resecado. Los criterios de exclusión fueron la quimioterapia preoperatoria y /o radioterapia, una terapia dirigida, otros medicamentos contra el cáncer, la recurrencia del cáncer entre el primer y el tercer año después del final de la quimioterapia y el seguimiento de & lt; 3 años. La inmunotinción de los transportadores de oxaliplatino (OCT1, 2, 3, CTR1 y ATP7B) y Ki-67 se evaluó en muestras de tumores.
Resultados
Retrospectivamente, 31 pacientes han sido seleccionados de acuerdo con la inclusión y la exclusión criterios (15 respondedores y no respondedores 16). Antes de régimen FOLFOX-4, la expresión OCT3 fue significativamente menor en los pacientes respondedores en comparación con los no respondedores (p & lt; 0,001). De acuerdo con el análisis multivariado, OCT3 sigue siendo un criterio independiente para la respuesta a la quimioterapia adyuvante FOLFOX (p = 0,039). No relación significativa se informó entre la respuesta de la quimioterapia y la expresión de OCT1 (p = 0,49), OCT2 (p = 0,09), CTR1 (p = 0,45), ATP7B (p = 0,94) y Ki-67 (p = 0,34) en los tumores .
Conclusiones
alta expresión de OCT3 podría ser un factor independiente relacionado con la resistencia a la quimioterapia FOLFOX-4
Visto:. Le Roy B, Tixier L, B Pereira, Sauvanet P, Buc E, Pétorin C, et al. (2016) Evaluación de la Relación entre la expresión de oxaliplatino en el cáncer colorrectal Los transportistas y Respuesta a FOLFOX-4 quimioterapia adyuvante: un estudio caso control. PLoS ONE 11 (2): e0148739. doi: 10.1371 /journal.pone.0148739
Editor: Shrikant Anant, Universidad de Kansas Facultad de Medicina de Estados Unidos |
Recibido: 5 de Octubre, 2015; Aceptado 22 de enero de 2016; Publicado: 9 Febrero 2016
Derechos de Autor © 2016 Le Roy et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Abreviaturas: ATP7B, ATPasa Cu
2 + polipéptido de transporte de beta; Índice de masa corporal, índice de masa corporal; CRC, el cáncer colorrectal; CTR1, Copper Transporter 1; FOLFOX, 5-fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino; HES, hematoxilina /eosina /safranina; OCT1, transportadores de cationes orgánicos 1; OCT2, transportadores de cationes orgánicos 2; OCT3, transportadores de cationes orgánicos 3; SLC, familia de transportadores de soluto; TNM, metástasis en los ganglios tumorales
Antecedentes
La supervivencia global de los pacientes con cáncer colorrectal de alto riesgo (CRC) (etapas II, III o IV) se mejora por la quimioterapia adyuvante [1,2] . quimioterapia de primera línea asocia comúnmente 5-fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino en el protocolo FOLFOX-4. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes que reciben tratamiento adyuvante no se benefician de oxaliplatino [2,3]. Las sales de platino (por ejemplo, oxaliplatino) aductos de platino en forma de ADN hebras dobles, lo que resulta en la inhibición de la replicación del ADN. En consecuencia, la distribución celular de las sales de platino se considera que es un factor determinante sensibilidad significativa de drogas [4]. transportadores de membrana de xenobióticos son factores importantes que participan en la distribución intracelular y la eficacia de medicamentos contra el cáncer [4].
in vitro
estudios han demostrado que los transportadores de cationes orgánicos OCT1, OCT2 y OCT3, perteneciente a la familia de transportadores de soluto 22 (SLC22a1, SLC22a2 y SLC22a3, respectivamente), están involucrados en la captación celular de sales de platino, especialmente para oxaliplatino [5-7]. El Transportador de cobre 1 (CTR1), perteneciente a la familia de portador de soluto 31 (SLC31A1), también está vinculada a la afluencia de sales de platino tales como oxaliplatino en las células, mientras que su flujo de salida se puede vincular al transportador de cobre, ATPasa Cu
2 + transporte de polipéptido beta (ATP7B) [8]. Por lo tanto, en el contexto de CRC, la expresión tumor de OCT1, OCT2, OCT3, CTR1 y ATP7B puede afectar la respuesta a FOLFOX-4 quimioterapia. Sin embargo, hasta la fecha, muy pocos estudios clínicos se han realizado en el CCR y ningún estudio en el contexto de la quimioterapia adyuvante. En metastásico CRC, una alta expresión de OCT2 se ha asociado con un mejor pronóstico y una alta expresión de ATP7B con un pronóstico pobre [9-11]. Ningún estudio clínico ha evaluado alguna vez la relación entre la respuesta a la quimioterapia y la expresión de OCT1, OCT3 y CTR1 en el CCR. El objetivo de este estudio fue realizar una evaluación retrospectiva, en muestras de tumores después de la cirugía y antes de la quimioterapia, de la relación entre la expresión de los transportadores de oxaliplatino (OCT1, OCT2, OCT3, CTR1 y ATP7B) y la respuesta al tratamiento adyuvante FOLFOX-4 quimioterapia , en pacientes respondedores y no respondedores.
Métodos
pacientes y diseño del estudio
Este estudio retrospectivo se llevó a cabo en un solo centro, el hospital de la Universidad de Clermont-Ferrand ( Francia). La población diana fue pacientes con resecable CRC operadas en la Unidad de Cirugía Digestiva del Hospital de la Universidad de Clermont-Ferrand (Francia) entre 2006 y 2013. Los criterios de inclusión fueron definidos para los pacientes respondedores como sin recurrencia del cáncer (descubierto en imágenes o colonoscopia) 3 años después del final de la quimioterapia, y para los pacientes no respondedores como la recurrencia del cáncer dentro de 1 año después del final de la quimioterapia. Otros criterios de inclusión fueron las fases IIb, IIc, III o IV de CRC, de primera línea adyuvante FOLFOX-4 (ácido folínico, 5-fluorouracilo y oxaliplatino) de quimioterapia después de la resección CRC, y la disponibilidad de muestras de tumor primario resecado. Los criterios de exclusión fueron la quimioterapia preoperatoria y /o radioterapia, una terapia dirigida, otros medicamentos contra el cáncer, la recurrencia del cáncer entre el primer y el tercer año después del final de la quimioterapia y el seguimiento de & lt; 3 años. La aprobación ética se obtuvo del Comité de Ética Local (CPP sureste 6; IRB: 00008526). Teniendo en cuenta la gravedad de este tipo de enfermedad (CRC), la ausencia de la exploración genética y de acuerdo con la ley francesa, el Comité de Ética Local ha dado el visto bueno para una exención de la obligación de informar a los pacientes.
Tejido muestras y análisis de histopatología
Después de la resección del tumor, las muestras frescas fueron transportadas al laboratorio de patología, se fijaron en ácido acético /formol, alcohol (AFA), se incluyeron en parafina, se cortan en rodajas de 5 mm, y se analizaron con HES tinción (hematoxilina /eosina /safranina). Los tumores se clasifican de acuerdo a la clasificación nodo metástasis tumoral (TNM) del 7
Reunión del Comité Conjunto sobre el Cáncer /Unión Internacional contra el Cáncer. Los siguientes elementos también fueron evaluados para cada tumor:. Grado de diferenciación (pobres, moderado o alto), la invasión perineural, vascular y /o linfático embolia, y estado de los márgenes
La inmunohistoquímica
De cinco micrómetro secciones de tejido incluido en parafina fueron marcadas con anticuerpos policlonales de conejo anti-OCT1 (1: 125, productos biológicos Novus, Reino Unido), anti-OCT2 (1:50, anticuerpos del Atlas, EE.UU.), anti-CTR1 (1: 200, Novus Biológicas, Reino Unido), anti-ATP7B (1:25, Abcam, Francia), anticuerpos de conejo monoclonales: anti-OCT3 (EPR6630 clon, 1: 300, Abcam, Francia) y anti-Ki-67 (clon MIB-1, listos para el uso, Dakko, Dinamarca). Ki-67 se usó como un marcador celular para la proliferación y un factor pronóstico en el CCR [12]. La inmunotinción se realizó con el kit Ultra Ver detección en un centro de tinción de referencia XT (Ventana Medical Systems, USA). La evaluación se llevó a cabo de forma independiente por 2 patólogos experimentados (autores: LT y PD) que evaluaron PTU, CTR1, ATP7B y Ki-67 expresiones mediante microscopía óptica. PTU y CTR1 fueron anotados semi-cuantitativamente con una H-score, como se describió anteriormente [13]. intensidad de la tinción fue calificado de 0 a 3+ (0: sin manchas; 1+: tinción débil, 2+: tinción moderada, 3+: fuerte tinción). Se evaluó el porcentaje de células tumorales teñidas para cada intensidad y un H-score (0-300) se calculó como sigue: (1 x porcentaje de células que albergan tinción débil 1+) + (2x porcentaje de células que albergan tinción moderada 2+) + (3x porcentaje de células que albergan una fuerte tinción 3+). ATP7B y Ki-67 se evaluaron por el porcentaje de células teñidas. Cuando existen discrepancias entre los observadores, las muestras fueron examinadas hasta que se alcanzó el consenso.
Gestión de datos y análisis estadístico
se recogieron y se gestionan mediante el redcap Los datos del estudio (Investigación Electronic Data Capture) de aplicaciones alojada en el hospital de la Universidad de Clermont-Ferrand [14]. El análisis estadístico se realizó utilizando el software Stata 13 (StataCorp LP, College Station, EE.UU.). Las pruebas fueron de dos caras, con un error de tipo I establecido en α = 0,05. Parecía difícil proponer una estimación del tamaño de muestra de acuerdo con la falta de conocimiento sobre la literatura acerca del resultado principal objetivo y asociados en esta población. Además, el tamaño de la muestra se fijó según la capacidad de contratación y de acuerdo con el diseño secuencial sin inflación error de tipo I [15]. Sin embargo,
fue propuesto a posteriori
cálculo del poder estadístico. Estos aspectos fueron aclarados en la discusión. Las características basales se presentan como media (± desviación estándar) o mediana [intervalo intercuartílico] para los datos continuos (supuesto de normalidad evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk) y como el número de pacientes y porcentajes correspondientes para los parámetros categóricos. Las comparaciones de las características de los pacientes entre los grupos independientes (respuesta de la quimioterapia) se hicieron usando chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher para las variables categóricas (sexo, tipo de cirugía, la localización del tumor primario, estado histológico, grado neurotoxicidad), y la prueba t de Student o Mann-Whitney si los supuestos de la prueba t no se cumplían ((1) normalidad y (2) la asunción de homocedasticidad estudió mediante la prueba de Fisher-Snedecor) para los parámetros cuantitativos (edad, índice de masa corporal (IMC), la creatinina sérica, biomarcadores tumorales, número de ciclos de quimioterapia, dosis acumuladas de oxaliplatino). La relación entre los parámetros cuantitativos se estudió utilizando coeficientes de correlación (Pearson o Spearman según la distribución estadística). Un modelo de regresión logística multivariante se utilizó para estudiar la relación entre la expresión de los transportadores de oxaliplatino en respuesta a la quimioterapia (variable dependiente), por considerar ajustes en los parámetros clínicos relevantes: la localización del tumor, la clasificación TNM, linfático y embolia venosa, invasión perineural, número de aislados linfáticos, las dosis acumulativas de oxaliplatino y el número de ciclos de quimioterapia. Debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra, una estimación de arranque se considera para completar el análisis multivariante. El modelo final fue validado por un proceso de dos pasos de programa previo. En cada paso, 1.000 muestras de arranque con reemplazos fueron creados a partir del conjunto de entrenamiento. En el primero, usando el procedimiento paso a paso, se determinó el porcentaje de modelos, incluyendo cada una de las variables iniciales. En el segundo paso, se estimó de forma independiente los parámetros de regresión logística del modelo final. Las estimaciones de arranque de cada coeficiente de covarianza y el error estándar de la media fueron en promedio de esas repeticiones. Se propuso un análisis utilizando una curva de ROC (característica operativa del receptor) y varios índices se calcula entonces (índice de Youden, el índice de Liu, eficiencia) para investigar el valor de umbral para la optimización de la sensibilidad y especificidad de la expresión OCT3 para predecir la respuesta de la quimioterapia. Cuando (por el área bajo la curva ROC (AUC-ROC) y odds-ratio), se estimaron apropiado intervalo de confianza del 95%. Las AUC-ROC se comparó a 0,75 [16].
Resultados
Características de los pacientes
Retrospectivamente, 31 pacientes han sido seleccionados de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión (Figura 1) . Quince pacientes fueron identificados como respondedores y 16 pacientes no respondedores. Los resultados clínicos, patológicos y terapéuticos de estos 31 pacientes se resumen en la Tabla 1. Todos los pacientes eran caucásicos y sin ningún diagnóstico de cáncer en los últimos 5 años. No se encontraron diferencias entre los pacientes respondedores y no respondedores fue identificado por edad, sexo, índice de masa corporal, procedimiento quirúrgico, complicaciones post-operatorias, localización del tumor primario, los datos histológicos, venosa, invasión linfática o nervioso, la diferenciación del tumor, o biomarcadores tumorales. Sin embargo, el número de ciclos de quimioterapia y las dosis acumuladas de oxaliplatino fueron significativamente mayores en los pacientes respondedores en comparación con los no respondedores (p = 0,004 yp = 0,04, respectivamente).
Los pacientes fueron identificados y seleccionados a partir la base de datos de la Unidad de Cirugía Digestiva entre 2006 y 2013.
expresión de PTU, CTR1 y ATP7B transportadores
la tinción de OCT1 y ATP7B reveló subnuclear localización corpuscular mientras OCT2 y OCT3 se encuentra en la membrana citoplasmática y también en el citoplasma. CTR1 por su parte se encuentra en el citoplasma (Fig 2). No se encontró diferencia significativa de la mediana H-score entre pacientes respondedores y no respondedores para OCT1 (80 [20-160]
vs
65 [6-170], p = 0,49), OCT2 (130 [100 -185]
vs
175 [148-203], p = 0,09), CTR1 (95 [80-110]
vs
80 [48-130], p = 0,45) y ATP7B (35 [4-60]
vs
33 [2-70], p = 0.94) (Fig 3). Para la expresión en tumores OCT3, la mediana H-score fue significativamente menor para los pacientes respondedores en comparación con pacientes no respondedores (5 [0-60]>
123 [70-178], p & lt; 0,001) (Fig 3). Expresión de OCT3 en el tejido normal de colon ha sido evaluada en 5 muestras de pacientes respondedores y 5 muestras de pacientes no respondedores. En comparación con las muestras de tumor de colon, la intensidad de la inmunotinción fue baja en el tejido normal. No hay diferencia de OCT3 inmunotinción se ha puesto en evidencia entre los grupos de pacientes (pacientes respondedores: 3 pacientes sin inmunotinción y 2 pacientes con una inmunotinción, los pacientes no respondedores: 2 pacientes sin inmunotinción y 3 pacientes con una inmunotinción). Ejemplos de OCT3 inmunotinción en el tejido normal de colon se muestran en la Figura 4.
Varios intensidad de la inmunotinción: (A) Control negativo, (B) de alta expresión (3 +) de OCT1, (C) OCT2, ( D) OCT3, (e) CTR1 y (F) ATP7B (x400; barra de escala = 25μm) guía empresas
(NS:. no es significativa, p & gt; 0,05; ***: p & lt; 0,001).
Varios intensidad de la inmunotinción: (a) ninguna expresión en un paciente respondedor, (B) una alta expresión de un paciente respondedor, (C) ninguna expresión en un paciente no respondedor, (D) de alto expresión en un paciente no respondedor,. (x400; barra de escala = 25μm) guía empresas
la relación entre la expresión de los PTU en los tumores y la respuesta a la quimioterapia FOLFOX-4 se determinó mediante análisis multivariante (teniendo en cuenta el siguientes variables: la localización del tumor, la clasificación TNM, linfático y venoso émbolos, invasión perineural, número de nodos aislados, las dosis de oxaliplatino acumulados y el número de ciclos de quimioterapia). El análisis multivariado mostró que la expresión sólo es baja en los tumores OCT3 conserva el significado pronóstico independiente de la respuesta a la quimioterapia (odds ratio = 0,95 IC
95% [0,91-0,98]; p = 0,039). Después de un análisis con una curva ROC (AUC-ROC = 0,92 IC
95% [0,82-1]) y la determinación del índice discriminante para la H-score de OCT3, se encontró que un umbral de 67,5 a ser el valor más discriminatorio entre respondedores y no respondedores pacientes (sensibilidad = 87% IC
95% [60% -98%], especificidad = 88% IC
95% [62% -98%]) (Fig 5). Teniendo en cuenta este umbral H-score de 67,5, 86,7% (13/15) de los pacientes respondedores que estaban por debajo de este umbral, frente a sólo el 12,5% (2/16) de los pacientes no respondedores (p & lt; 0,001).
x eje y: 1-especificidad, eje y:.
sensibilidad
La expresión de Ki-67
No se diferencia de la expresión de Ki-67 se ha encontrado entre los pacientes respondedores y no respondedores (65 [40-80]
vs
52,5 [43,75-60], p = 0.34) (Fig 3). Ki-67 expresión no se correlacionó con la expresión OCT3 en muestras de tumores (rho de Spearman = -0,12).
Discusión
OCT1, OCT2, OCT3, CTR1 y ATP7B se detectaron mediante inmunohistoquímica en varios niveles en muestras de tejido de CRC después de la cirugía y antes de la quimioterapia adyuvante. A pesar del pequeño número de pacientes, la alta expresión de OCT3 en muestras de tumores seguía siendo un factor independiente de CRC no respuesta a adyuvante FOLFOX-4 quimioterapia. La expresión de OCT1, OCT2, CTR1 y ATP7B no se relacionaron con la respuesta FOLFOX-4. Como se mencionó en las consideraciones estadísticas (véase más arriba), debido a las dificultades para proponer la estimación del tamaño de la muestra,
a posteriori
cálculo del poder estadístico propuesto de acuerdo con los resultados observados para el resultado primario. Con n = 15 respondedores y n = 16 pacientes no respondedores, el poder estadístico fue superior al 95% para mostrar una diferencia de 118 puntos para la expresión en tumores OCT3 (H-score: 5 [0-60]
vs
123 [70-178]), sampsi comandos de Stata teniendo en cuenta la distribución no normal [17]. Este poder estadístico parecía satisfactoria. Para la expresión de OCT2, el poder estadístico fue de alrededor de 80% (H-score: 130 [100-185]
vs
175 [148-203]). Si la diferencia parecía clínicamente relevante para la expresión de OCT2, era más ambiguo para la expresión de OCT1, CTR1 y ATP7B. Según lo indicado por Feise [18], se debe tener cuidado de no centrarse únicamente en la significación estadística, sino también de la calidad de la investigación en el estudio y la magnitud de la diferencia. Por último, el tamaño de efecto (diferencia entre las medias dividida por la desviación estándar) para la expresión OCT3 entre los respondedores y no respondedores estaba a punto de 1,84 [0,98; 2.68], que puede ser considerado como grande (≥0.8) [19].
in vitro
, la expresión de OCT1, OCT2, OCT3 y CTR1 se relaciona positivamente con la afluencia de oxaliplatino en las células y la citotoxicidad mientras ATP7B estaba relacionada con su flujo de salida y la resistencia [5,7,8]. En el caso de CRC, la relación entre OCT1, OCT3 y CTR1 y respuesta a la quimioterapia nunca se ha evaluado en ensayos clínicos. Sólo dos estudios se ha observado una relación positiva entre la expresión de OCT2 en CCR metastásico con una mejor supervivencia libre de progresión y la respuesta del tumor [9,10]. Sin embargo, la comparación con nuestros resultados es bastante difícil, ya que sólo los pacientes con CCR metastásico se incluyeron, tratada por FOLFOX-4 quimioterapia, con o sin bevacizumab. Los únicos resultados clínicos fueron la supervivencia libre de progresión y la respuesta del tumor. Además, el número de pacientes tratados con bevacizumab, los ciclos de quimioterapia y dosis acumuladas de oxaliplatino era desconocido [9,10]. Los mismos comentarios se pueden hacer con el estudio clínico previo que se establece un vínculo entre la expresión de alto ATP7B y un mal resultado en pacientes con CRC que recibe la quimioterapia basada en oxaliplatino [11]. Este estudio incluyó sólo a pacientes con CCR metastásico y las características del tratamiento no fueron mencionados [11].
A la vista de la
in vitro
resultados de Yokoo
et al
., Pudimos esperar que la expresión de la proteína de OCT3 en el CCR sería relaciona positivamente con la respuesta a la quimioterapia [7]. la expresión de genes OCT3 fue significativamente mayor en los tejidos de CRC que en los tejidos normales, y las células transfectadas con cDNA OCT3 humano acumulado significativamente más platino que las células vacías vector transfectadas [7]. Sin embargo,
in vivo
, la función exacta de OCT1, OCT2 y OCT3 en la distribución celular de los xenobióticos sigue siendo poco clara [20]. PTU son facilitados de difusión transportadores bidireccionales de una amplia gama de xenobióticos y translocate sus sustratos a favor del gradiente electroquímico a través de la membrana [20]. Basado en la literatura, OCT2 parecía estar expresada en el lado basolateral de los enterocitos, OCT3 en el lado apical y OCT1 en ambos lados [21-23]. En ratones, OCT1 puede facilitar la excreción intestinal de tetraetilamonio desde la sangre a la luz intestinal [24]. Además, trabajos recientes sobre la acumulación de metformina y la secreción de las glándulas salivales sugieren que OCT3 puede mediar tanto la afluencia y el flujo de salida de la metformina en las glándulas salivales [25]. transportador OCT3 en no metastásico CRC podría participar en el flujo de salida de oxaliplatino a partir de células cancerosas, y finalmente, disminuir la citotoxicidad de oxaliplatino en estas células cancerosas. Pero hay que tomar precauciones para interpretar todos estos resultados, ya que la extrapolación entre los
in vitro y Hoteles en
in vivo
resultados aquí es contradictoria. Sería interesante evaluar en células cultivadas y modelos animales de CRC que expresan transportador OCT3, la distribución y la citotoxicidad de oxaliplatino, teniendo en cuenta diversos expresión o actividad de OCT3 transportador. Incluso si se deben confirmar estos resultados preliminares, podría ser interesante para discutir la estrategia alternativa para superar la sobreexpresión OCT3 en pacientes con CCR. Irinotecan (CPT-11) ha demostrado una buena eficacia en los cánceres colorrectales metastásicos [26,27] y sería un candidato interesante como un reemplazo de oxaliplatino, en pacientes con alta expresión de la proteína OCT3. Irinotecan parece ser tanto un sustrato y un inhibidor de la OCT1 [28,29] y no hay información está realmente disponible en cuanto a su interacción con OCT3. De la misma manera, varios medicamentos, tales como inhibidores de la bomba de protones pueden inhibir el transporte de OCT3 [30], y por consiguiente, serían capaces de aumentar la citotoxicidad de oxaliplatino en el CCR.
Algunas críticas se pueden hacer en nuestro trabajo. Una evaluación cuantitativa de genes y proteínas expresiones en muestras tumorales frescas y análisis de correlación reforzaría nuestros resultados. De la misma manera, ya que 5-FU es también un medicamento clave en la quimioterapia CRC, que habría sido interesante explorar 5-FU y transportadores de nucleósidos. Por ejemplo, la alta expresión de la humana transportador de nucleósidos equilibrador 1 (hENT1) podría estar relacionado con una respuesta clínica pobre en CRC [31]. En pacientes respondedores, número de ciclos de FOLFOX-4 y dosis acumuladas de oxaliplatino fueron más altos que en los pacientes no respondedores (p = 0,004 y p = 0,04, respectivamente). Estas diferencias se explican por el fracaso del tratamiento. Para todos los pacientes, respuesta a la quimioterapia se evaluó después de 6 ciclos de FOLFOX-4 por tomografía computarizada. Para los pacientes que no responden, el protocolo de quimioterapia se ha cambiado de oxaliplatino con irinotecán (FOLFIRI) y para los pacientes que responden FOLFOX-4 de la quimioterapia, se mantuvo hasta 12 ciclos. A partir de entonces, en los pacientes no respondedores, tamaños tumorales tienden a ser más grandes (PT, respondedores
vs
no respondedores, p = 0,07) y 3 pacientes de ellas estaban en un nivel metastásico. Estos 3 pacientes metastásicos sólo tenían una metástasis hepática y los tumores primarios y secundarios han sido resecado dentro del mismo procedimiento quirúrgico. El análisis patológico de cada uno de lesiones resecadas ha informado de una resección R0. Con una resección R0 de toda la enfermedad metastásica, la supervivencia global a los 5 años se ha informado a ser tan alta como 58% [32]. La resección de metástasis al hígado sigue siendo la estrategia más eficaz para lograr la supervivencia global a largo plazo y la única opción curativa para las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal en especial con una sola lesión metastásica [33]. Por último, la expresión alta OCT3 en este grupo también podría estar relacionado con la agresividad del cáncer o la progresión, pero el análisis multivariante de expresión OCT3 siguió siendo significativa sea cual sea el estado TNM de los pacientes, y no hay correlación se ha puesto en evidencia entre OCT3 y Ki-67 expresiones .
Conclusión
Este estudio es el primero en abordar la relación entre la expresión OCT3 en el CCR y la respuesta FOLFOX-4. En este estudio clínico retrospectivo, la expresión de OCT3 en los tumores fue inversamente relacionada con la respuesta a la quimioterapia. Se necesita de mayor escala y estudio prospectivo para confirmar estos resultados preliminares y aún más
en la ex vivo se requieren
estudios para dilucidar el papel íntimo de OCT3 en la farmacocinética de las sales de platino.
Información /Apoyo
S1 conjunto de datos.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0148739.s001 gratis (XLSX)
Reconocimientos
Agradecemos a Emmanuel Burgués por su ayuda en la tinción inmunohistoquímica