Extracto
Antecedentes
En el tratamiento del cáncer de pulmón, una estimación precisa de la evolución clínica del paciente es esencial para la elección de un curso apropiado de tratamiento. Es importante desarrollar un modelo de estratificación pronóstica que combina factores clínicos, patológicos y demográficos para la toma de decisiones clínicas individualizada.
Metodología /Principales conclusiones
Un total de 234,412 pacientes diagnosticados con adenocarcinomas o de células escamosas carcinomas de pulmón o bronquios entre 1988 y 2006 fueron recuperados de la base de datos SEER para construir un modelo de pronóstico. Se desarrolló un modelo mediante la estimación de un modelo de riesgos proporcionales de Cox en 500 muestras bootstrap. Dos modelos, uno usando escenario solo y otro modelo integral utilizando covariables adicionales, se construyeron. El modelo integral tuvo mejores resultados que el modelo usando escenario solo en la estratificación pronóstica y el C de Harrell, Nagelkerke R
2, y Resultados Brier en toda la población de pacientes, así como en las modalidades de tratamiento específicas. En concreto, el modelo integral genera diferentes grupos de pronóstico con la supervivencia postoperatoria distinta (log-rank
P Hotel & lt; 0,001) en el estadio quirúrgico IA y IB pacientes en el análisis de Kaplan-Meier. Dos cohortes de pacientes adicionales (
n
= 1,991) fueron utilizados como una validación externa, con el modelo integral de nuevo superando el modelo usando escenario solo con respecto a la estratificación pronóstica y los tres parámetros evaluados.
conclusión /Importancia
Estos resultados demuestran la viabilidad de construir un modelo de pronóstico preciso combinar múltiples clínicos, patológicos y factores demográficos. El modelo integral mejora significativamente el pronóstico individualizado sobre AJCC la estadificación del tumor y es robusto a través de una variedad de modalidades de tratamiento, el espectro de riesgo del paciente, y en nuevas cohortes de pacientes
Visto:. Putila J, SC Remick, Guo NL ( 2011) La combinación de factores clínicos, patológicos, y demográficos refina el pronóstico del cáncer de pulmón: un estudio de base poblacional. PLoS ONE 6 (2): e17493. doi: 10.1371 /journal.pone.0017493
Editor: Ewout Steyerberg, University Medical Center de Rotterdam, Países Bajos
Recibido: 1 de septiembre de 2010; Aceptó 7 de febrero de 2011; Publicado: 25 Febrero 2011
Derechos de Autor © 2011 Putila et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por el NIH NLM R01LM009500 (PI: Guo) y la CNRR P20RR16440 y Suplemento (PD: Guo). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es uno de los cánceres más agresivos y consistentemente la principal causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos, tanto para hombres como para mujeres. Hay alrededor de 215.000 nuevos casos y 161.000 muertes al año [1]. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa aproximadamente el 80% de los casos de cáncer de pulmón. Aunque el estadio del tumor es un fuerte predictor de la supervivencia en la mayoría de los casos, esto no explica la variabilidad en los resultados del tratamiento diferenciado dentro de los pacientes de la misma etapa. Actualmente, la cirugía es la opción de tratamiento importante para los pacientes con CPCNP en estadio I. Sin embargo, el 35-50% de la etapa I NSCLC pacientes recaerán dentro de los cinco años [2], [3], que es la causa principal del fracaso del tratamiento, es decir, la muerte por cáncer de pulmón. Sigue siendo un reto sin resolver para los médicos para identificar de forma fiable los pacientes con alto riesgo de recurrencia del tumor como candidatos para la quimioterapia adyuvante.
Los estudios recientes han utilizado una variedad de información, además de la etapa del tumor para la estratificación del pronóstico y la predicción del resultado del tratamiento [4] - [12]. Los factores de pronóstico, tales como edad, sexo, y el grado del tumor, se ha demostrado estar fuertemente asociado con la supervivencia. La edad es un factor de riesgo bien establecido para el desarrollo de cáncer de pulmón y también puede influir en el tipo de tratamiento recibido, ya sea debido a la cobertura médica o la existencia de condiciones comórbidas, que se opone a ciertas terapias [13], [14]. Los hombres diagnosticados con cáncer de pulmón experimentan consistentemente supervivencia más precario que las mujeres [15]. Esta diferencia de género se mantuvo incluso cuando se controla por otras variables, como el estadio del tumor, la edad al momento del diagnóstico, y tratamiento
.
La raza también se ha demostrado que es un predictor significativo de la supervivencia, con los asiáticos e isleños del Pacífico experimentar una mejor supervivencia en ambos [16] y los estudios prospectivos basados en la población [17]. Mientras que el mecanismo de la enfermedad y el fondo genético no está bien caracterizada, la consistencia de este hallazgo es útil en términos de pronóstico y tratamiento.
El uso emergente de marcadores genéticos pueden permitir a los médicos a tomar decisiones de tratamiento basadas en las características específicas de los pacientes individuales y sus tumores, en lugar de las estadísticas de población [18]. Este estudio presenta una vía alternativa para mejorar el pronóstico de NSCLC personalizado mediante la combinación de factores clínicos, patológicos, y demográficos en un estudio basado en la población (
n
= 234412). Este modelo integral se puso a prueba en una serie de modalidades de tratamiento y ciegamente validado en múltiples cohortes de pacientes independientes (
n
= 1,991). El modelo integral logra una mejora significativa en el pronóstico en comparación con el sistema de estadificación del tumor AJCC incluyendo casos convertidos a AJCC 7
ª edición [19]. Este esquema de estratificación de los pacientes podría integrarse con los futuros validados clínicamente firmas genéticas de pronóstico para el pronóstico de NSCLC personalizada.
Métodos
Adquisición de cohortes de pacientes
Una cohorte de pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón fue recuperado de la Vigilancia de Epidemiología y resultados finales (SEER) [20]. La base de datos SEER es un agregado de datos del registro de zonas geográficas específicas que cubren aproximadamente el 26 por ciento de la población EE.UU., y contiene clínica, demográfica, el tratamiento y el seguimiento de la información para una variedad de cánceres. Los requisitos para la inclusión en el estudio incluyeron un diagnóstico de adenocarcinoma primario de pulmón (CIE-O-3 8140 a la 8380) o carcinoma de células escamosas (CIE-O-3 8050 a la 8080) entre los años 1988 y 2006, así como los datos disponibles la etapa del tumor, el grado del tumor, la raza, la edad, el género, la supervivencia específica de la enfermedad y el tratamiento. Los pacientes que fueron diagnosticados mediante certificado de la autopsia o la muerte, o no tenía los datos de supervivencia válidos fueron excluidos del análisis. Un total de 234,412 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. Los pacientes llevaron a cabo utilizando el 6
ª edición de estadificación del AJCC, en los diagnósticos generales de 2004 y más nuevos, fueron recodificados al 7
ª edición basado en los cambios de clasificación propuesto en la AJCC Staging Manual [19] y la información sobre el tamaño del tumor , la extensión, la metástasis, y la afectación de los ganglios linfáticos que se encuentra en la base de datos SEER siempre que sea posible. Un total de 58,634 casos fueron capaces de ser convertidas desde la 6
ª a la 7
ª edición.
Dos cohortes de pacientes adicionales fueron también usados como conjuntos de validación. los datos de-identificada por un total de 1.552 pacientes atendidos en el Centro de Cáncer María Babb Randolph en la Universidad de Virginia Occidental 1990-2009 con el carcinoma de células escamosas (
n
= 758) o adenocarcinoma (
n
= 794). El estudio fue aprobado con una exención IRB Universidad de Virginia Occidental. De acuerdo con la regulación HIPAA, la información clínica no identificable puede ser utilizado en la investigación sin el consentimiento previo de los pacientes. También se obtuvieron un total de 439 casos de adenocarcinoma de pulmón de Shedden et al [21] para los pacientes con cáncer en estadio I-IIIB. Estos pacientes fueron tratados en H. Lee Moffitt Cancer Center de la Universidad de Michigan Comprehensive Cancer Center, Instituto de Cáncer Dana-Farber, y el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering. Los pacientes han dado su consentimiento. Estos datos han sido publicados en Shedden et al [21] antes. No está claro si los pacientes han proporcionado consentimiento escrito o verbal. Los protocolos fueron aprobados con las juntas de revisión institucional (IRB-Med) de los respectivos institutos.
Conversión de casos a AJCC 7
ª edición
Los casos diagnosticados a partir de 2004 fueron capaces de estar convertido en la AJCC 7
ª edición. La información sobre los estadios TNM inicial en relación con el tamaño del tumor y la extensión (T), los ganglios linfáticos (N) y metástasis a distancia (M) fue recuperado de los datos SEER. Con esta información, los clasificadores T, N y M se recodificado de acuerdo con las nuevas directrices [19] y luego se usa para determinar la AJCC 7
ª etapa de edición.
Modelo de construcción y análisis estadísticos
la supervivencia específica de la enfermedad se analizó principalmente mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Este modelo estima el efecto de las covariables en el tiempo hasta un evento, en este caso la muerte, después de un diagnóstico. Se estimaron cuatro modelos, uno para cada una de las combinaciones de histología y la estadificación del AJCC,. Se construyeron un total de 500 muestras bootstrapped igual en tamaño a la adenocarcinoma original y cohortes de pacientes de carcinoma de células escamosas. Este método se ha visto que es superior a la muestra dividida técnicas [22], y en general produce estimaciones menos sesgadas con una menor varianza. a continuación, un modelo de Cox se encaja en cada muestra bootstrap. Con el fin de determinar la ventaja de utilizar otras covariables además de etapa AJCC, se utilizaron dos conjuntos de covariables en la evaluación del modelo. La primera información contenida en estadio y grado tumoral, la edad del paciente, la raza y el género. El segundo contenía sólo información sobre el estadio del tumor y se utilizó como modelo de la práctica clínica actual. El modelo de formación final utilizado el valor medio de todos los coeficientes generados a partir de las muestras bootstrap, ya que la distribución de las puntuaciones de riesgo fue normal. puntajes de riesgo se calcularon para cada paciente en las muestras originales basados en el modelo final construido a partir de los medios. La fórmula utilizada para especificar el modelo se muestra a continuación, lo que demuestra la relación entre el riesgo
h Opiniones de paciente
i
en tiempo de
t
y los coeficientes, beta, por covariables 1 a través de
k
con valores de
x
.
En la categorización pronóstica, los valores de corte se definen a partir de las muestras bootstrap para estratificar a los pacientes en un alto, bajo, o grupo de riesgo intermedio, según los puntajes de peligro por separado. Los valores de Cox-modelo y de corte se aplicaron a la cohorte original para su validación. La categorización de pronóstico se evaluó con la función de supervivencia de Kaplan-Meier, donde sobrevivir a la proporción estimada
S
en cualquier momento
t
es igual a la proporción de casos no censurados
n
sobrevivir intervalo de
i
menos el número de muertes
d
en ese intervalo, como en la siguiente fórmula:
los pacientes siguen vivos o muertos debido a causas no relacionadas fueron censurados en el momento de la última visita de seguimiento o la muerte, respectivamente. rendimiento interno se midió usando C de Harrell, Nagelkerke R
2, y Resultados Brier. C de Harrell es una medida de concordancia que es representativo del área bajo una curva ROC que oscila entre 0 y 1, con las puntuaciones más altas indican una mayor concordancia [23]. Las curvas ROC se utilizaron en la evaluación del modelo con el
Proc
paquete en R. La significación estadística (
P-
valor) de la diferencia entre las áreas bajo las curvas se calculó utilizando el método de Delong en el mismo paquete. Un área más grande en este caso demuestra una capacidad predictiva mejorada. Nagelkerke R
2 es funcionalmente similar a la de I
2 Valor en modelos lineales, que oscila entre 0 y 1, con valores más altos que explica más varianza, con esta variante se calcula sobre la escala logarítmica de verosimilitud. La puntuación Brier representa el error medio de predicción, que van de 1 a 0, con valores más bajos que indica un error medio más bajo. Importancia de la estratificación de grupos de riesgo se determinó mediante una prueba de log-rank de la función de Kaplan-Meier. La prueba de log-rank utiliza tablas de contingencia en cada período de observación para determinar si existe una diferencia significativa entre las dos funciones de supervivencia. El modelo construido usando el conjunto de entrenamiento se validó luego más adelante SEER sub-cohortes de pacientes, así como de la MBRCC y cohortes reto del director [21], sin volver a la estimación de parámetros del modelo o puntos de corte. Los análisis estadísticos se realizaron con el
pamr
,
pec
,
diseño em, y
Paquetes para supervivencia en
R
v2.11.0 .
resultados
Este estudio se centró en dos tipos principales de células de NSCLC, adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de células escamosas. Para cada tipo de célula, un modelo integral se construye incluyendo el anterior sistema de estadificación del AJCC (3
ª y 6
ª ediciones) y la corriente AJCC 7
ª edición. Las características clínicas de la población SEER paciente se enumeran en la Tabla 1, y dos cohortes de validación externa se resumen en la Tabla 2. El modelo de bootstrap se utilizó para generar una puntuación de riesgo de cada paciente en los datos de prueba como una validación ciego. Los parámetros y puntos de corte determinados previamente fueron utilizados para estratificar a los pacientes en la cohorte original en los tres grupos de riesgo en base a la puntuación de riesgo de cada paciente. La categorización de pronóstico del modelo integral se comparó con múltiples ediciones del sistema de clasificación AJCC. En concreto, el grupo de bajo riesgo definidos por el modelo integral se comparó con la etapa AJCC I; el grupo de riesgo intermedio se comparó con la etapa AJCC II y IIIA; mientras que el grupo de alto riesgo se comparó con la etapa AJCC IIIB /IV. una supervivencia significativamente mayor en el grupo de bajo riesgo o la supervivencia significativamente peor en el grupo de alto riesgo fue considerado como una mejora en el pronóstico utilizando el modelo integral. Los modelos se construyeron tomando la media de cada coeficiente de un modelo de Cox ajuste en 500 muestras bootstrapped de cada cohorte original. Esto dio lugar a un total de cuatro modelos, uno para cada uno de los dos sistemas de estadificación AJCC combinados con dos tipos principales de células de NSCLC. Estos modelos fueron probados en las muestras originales en su totalidad, sub-cohortes representativas de los cuatro principales modalidades de tratamiento, y dos cohortes externas.
En la población de pacientes estudiados en general, etapa anterior al momento del diagnóstico fue significativamente relacionados con la supervivencia específica de la enfermedad en un modelo de riesgos proporcionales de Cox univariante, tanto en el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas para cada sistema de clasificación AJCC (
P Hotel & lt; 0,05). En el análisis multivariado etapa AJCC, el grado del tumor, la edad del paciente, la raza y el género fueron significativos. En concreto, menor el grado del tumor, la edad más joven al momento del diagnóstico, y el ser de ascendencia asiática /Islas del Pacífico estaban significativamente asociados con una mejor supervivencia (
P Hotel & lt; 0,05). Ser hombre o tener una etapa posterior al momento del diagnóstico se asoció con un peor resultado en todos los grupos. El modelo global que incluya todos estos factores mostró una mejora significativa categorización pronóstica cuando se compara con el sistema de clasificación AJCC, incluyendo la última edición que se detalla a continuación.
Los pacientes fueron asignados a uno de cuatro categorías de tratamiento basado en el tratamiento registro en la base de datos SEER. Estas categorías son la cirugía, la radioterapia, la cirugía con radiación, y ningún tratamiento indicado. Para simplificar, esta determinación se basa en la presencia o ausencia de cualquier procedimiento quirúrgico o la radioterapia, sin tener en cuenta el procedimiento específico.
estratificación de un paciente para el adenocarcinoma de pulmón (AJCC 3
ª y 6
º edición)
Un total de 150,158 pacientes con adenocarcinoma de pulmón en escena con los 3
ª y 6
ª ediciones AJCC cumplieron los criterios de inclusión. Estadística C de Harrell se calcula tanto para el modelo usando el escenario solo y el modelo integral utilizando covariables adicionales. El modelo integral tenía una estadística más alta C (0,732) en comparación con el escenario único modelo (0.694), además de mostrar una mejor predicción de supervivencia a 5 años después del tratamiento inicial de las curvas ROC (
P Hotel & lt; 0,0001 , Fig. 1A). Una mejora similar se observó para Nagelkerke R
2 (0,294 vs 0,253) y la puntuación de Brier (0,134 vs 0,143)
P
. & Lt; 0,05 indica que el modelo es completa mucho más preciso en la predicción de la supervivencia específica de la enfermedad que con el estadio tumoral.
el análisis compara el rendimiento de cada modelo en los subgrupos de tratamiento también mostraron una mejora similar en la capacidad de predicción con el modelo integral. En los pacientes que recibieron la cirugía sin radiación, el modelo integral tenía consistentemente mejores estimaciones de C de Harrell (0,768 vs 0,723), Nagelkerke R
2 (0,225 vs 0,173) y Brier Score (0,206 vs 0,210). Una mejora similar, que se resumen en las Tablas 3, 4 y 5, se observó en los pacientes que reciben radiación sin cirugía, la cirugía con radiación, y los que no tienen tratamiento mencionado.
La baja grupo de Alto Riesgo predicha por el modelo integral sobrevivieron significativamente más que los pacientes en estadio I, con una supervivencia media de 69,6 frente a 57,2 meses (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001). Además, el grupo de alto riesgo predicho por el modelo integral tuvieron una supervivencia significativamente más pobre que el IIIB /IV etapa grupo de pacientes, con una supervivencia media de 5,6 meses frente a 11,9 meses (log-rank
P & lt
; 0,0001) como se muestra en la Fig. 2C y 2D.
a) histograma de las puntuaciones de peligro obtuvieron del modelo integral. b) La probabilidad de muerte por cáncer de pulmón antes de los 24 meses Basado en los resultados de peligro calculados usando el modelo integral. c) gráficos de supervivencia de Kaplan-Meier para los grupos de bajo, intermedio y alto riesgo determinados por el modelo integral (azul) y la estadificación del AJCC solo (naranja). d) Media de supervivencia de cada grupo en meses, con el log-rank
P-valores
muestra. L: de bajo riesgo; Int: riesgo intermedio; H: de alto riesgo definido por el modelo completo. Etapa único modelo contiene paciente con estadio 1, 2, 3a, 3b y 4. e) gráficos de supervivencia de Kaplan-Meier para cada grupo de riesgo en los pacientes que recibieron la cirugía sin radiación. f) El promedio de supervivencia para los grupos de riesgo en los pacientes que recibieron la cirugía sin radiación. L: de bajo riesgo; Int: riesgo intermedio; H: de alto riesgo. Etapa único modelo contiene paciente con estadio 1, 2, 3a, 3b y 4.
Para los pacientes con adenocarcinoma de pulmón que recibieron la cirugía sin radiación, el modelo integral fue capaz de mejorar la capacidad pronóstica de la estadificación del AJCC para los pacientes de bajo riesgo con una supervivencia media de 72,4 frente a 62,3 meses (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001). Los pacientes en el grupo de alto riesgo tuvieron una supervivencia media de 13,3 frente a 30,6 meses para los modelos solos integrales y de la etapa, respectivamente (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001). El grupo de riesgo intermedio definido por el modelo integral mostró significativamente mejor pronóstico que la fase II y III pacientes (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001; Fig. 2E y 2F). Se observaron resultados similares para los pacientes que reciben otras opciones de tratamiento (resultados no mostrados). En concreto, para los pacientes que recibieron cirugía y la radiación, la radiación sin cirugía, o ningún tratamiento, el modelo integral podría identificar a los pacientes con mayor riesgo como candidatos para la quimioterapia adyuvante, mientras que podría ahorrar a los pacientes de bajo riesgo del tratamiento innecesariamente agresivo.
casos de adenocarcinoma de pulmón convierten a la AJCC 7
ª edición
Un total de 38,426 casos de adenocarcinoma de pulmón se convirtió en la AJCC 7
ª edición. Es importante tener en cuenta que los casos convertidos representan una cohorte mucho más pequeñas y tienen un menor tiempo de seguimiento en comparación con el AJCC 3
ª y 6
ª Edición cohortes. Al considerar toda la muestra del paciente, C de Harrell para el modelo integral frente a la etapa único modelo (0,763 vs 0,731), la predicción de la supervivencia a los 30 meses (
P
. & Lt; 0,0001, Figura 1C), R de Nagelkerke
2 (0,305 vs 0,274) y la puntuación de Brier (0,144 vs 0,150) fueron todos mejoró. Estos efectos persistieron al considerar los cuatro sub-cohortes de pacientes definidas por modalidad de tratamiento, aunque el rendimiento de ambos modelos se redujo de manera similar cuando se compara con el sistema de estadificación inicial. El sub-cohorte de pacientes sin tratamiento mencionada realizó el peor de los tres indicadores. Una mejora en la clasificación de pronóstico similar a la observada en los casos no convertidos (la AJCC 3
rd y 6
TH estadificación) se encontró para la población en general y las modalidades específicas de tratamiento (Fig. 3). Al considerar todos los tratamientos el grupo de bajo riesgo predicho por el modelo integral tenía una supervivencia media de 16,4 meses frente a 15,3 meses para la etapa I del AJCC 7
ª edición (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001). Predicción del grupo de alto riesgo también se ha mejorado de forma significativa con una supervivencia media de 2,0 meses para el modelo integral y 3,6 meses para la fase IIIB /IV (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001).
a) histograma de las puntuaciones de peligro obtiene a partir del modelo integral. b) La probabilidad de muerte por cáncer de pulmón antes de los 24 meses Basado en los resultados de peligro calculados usando el modelo integral. c) gráficos de supervivencia de Kaplan-Meier para los grupos de bajo, intermedio y alto riesgo determinados por el modelo integral (azul) y la estadificación del AJCC solo (naranja). d) Media de supervivencia de cada grupo en meses, con el log-rank
P-valores
muestra. e) de Kaplan-Meier parcelas de supervivencia para cada grupo de riesgo en los pacientes que recibieron la cirugía sin radiación. f) El promedio de supervivencia para los grupos de riesgo en los pacientes que recibieron la cirugía sin radiación. L: de bajo riesgo; Int: riesgo intermedio; H: de alto riesgo definido por el modelo completo. Etapa único modelo contiene paciente con estadio 1, 2, 3a, 3b y 4.
Para los pacientes con adenocarcinoma de pulmón que recibieron la cirugía sin radiación, el modelo integral mejorado significativamente el pronóstico en el grupo de bajo riesgo (16,5 frente a 16,0 meses, log-rank
P Hotel & lt; 0,0001). El grupo de alto riesgo tenían una supervivencia media de 4,3 meses para el modelo integral y 8,9 meses para la fase IIIB /IV (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001)). El modelo integral también fue capaz de mejorar el pronóstico tanto para las altas y bajo riesgo grupos en los pacientes que recibieron tanto la cirugía como la radiación o ningún tratamiento (P & lt; 0,05), y en el grupo de alto riesgo para los pacientes que reciben radiación sin cirugía (
P Hotel & lt; 0,0001). Pronóstico utilizando el modelo integral igualado o mejorado de forma no significativa en el escenario único modelo de las muestras de los pacientes, que no alcanzaron significación estadística (resultados no mostrados).
pronóstico de cáncer de pulmón de células escamosas (AJCC 3
ª y 6
ª edición)
Un total de 84,254 pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas con diagnóstico de la ACC 3
ª y 6
º sistema de estadificación se reunió los criterios de inclusión. El rendimiento tanto de los amplios y sólo fase modelos se redujo ligeramente en comparación con los pacientes con adenocarcinoma en la muestra del paciente en general. Sin embargo, todavía había una mejora en la cohorte de tratamiento general cuando se utiliza el modelo integral de C de Harrell (0,722 vs 0,706), la predicción de la supervivencia a 5 años en las curvas ROC (
P
. & Lt; 1B 0.0001Fig ), Nagelkerke R
2 (0,289 vs 0,274), pero no en la puntuación de Brier (0,119 vs 0,119). Hubo una mejora similar en las sub-cohortes definidas por modalidad de tratamiento, con el modelo integral de realizar tan bien o mejor que el escenario único modelo en todos los sub-cohortes. En la cohorte total, el grupo de bajo riesgo definido por el modelo integral tenía una supervivencia media de 51,3 meses frente a 45,7 meses en la etapa I del cáncer de pulmón de células escamosas (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001). El grupo de alto riesgo tenían una supervivencia media de 1,7 meses frente a 4,7 meses en la etapa IIIB /IV pacientes (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001).
Se encontraron resultados similares cuando se comparan solamente los que recibieron tratamiento quirúrgico, con el grupo de bajo riesgo predicho por el modelo integral de sobrevivir a un promedio de 58,2 meses frente a 55,3 meses para los pacientes en estadio I (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001), y el alto grupo de Alto Riesgo de sobrevivir a un promedio de 1,2 frente a 9,3 meses en la etapa IIIB /IV pacientes (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001; Fig. 4E y 4F). También se observaron resultados similares para los pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas que recibieron cirugía y la radiación, la radiación sin cirugía, y ningún tratamiento (resultados no mostrados) con el modelo global que mejore el pronóstico en los pacientes de alto riesgo en las tres muestras (log-rank
P Hotel & lt; 0,05), y en pacientes de bajo riesgo para los que recibieron la cirugía con radiación o ningún tratamiento (log-rank
P
. & lt; 0,05)
a) Histograma las puntuaciones de peligro obtiene a partir del modelo integral. b) La probabilidad de muerte por cáncer de pulmón antes de los 24 meses Basado en los resultados de peligro calculados usando el modelo integral. c) gráficos de supervivencia de Kaplan-Meier para los grupos de bajo, intermedio y alto riesgo determinados por el modelo integral (azul) y la estadificación del AJCC solo (naranja). d) Media de supervivencia de cada grupo en meses, con el log-rank
P-valores
muestra. e) de Kaplan-Meier parcelas de supervivencia para cada grupo de riesgo en pacientes que recibieron cirugía sin radiación. f.) El promedio de supervivencia para los grupos de riesgo en los pacientes que recibieron la cirugía sin radiación. L: de bajo riesgo; Int: riesgo intermedio; H: de alto riesgo definido por el modelo completo. Etapa único modelo contiene paciente con estadio 1, 2, 3a, 3b y 4.
escamosas casos de cáncer de pulmón de células convierten a la AJCC 7
ª edición
Un total de 20.208 casos de cáncer de pulmón de células escamosas se pueden convertir a la AJCC 7
ª edición. Predicción fue similar o mejorado cuando se utiliza el modelo integral en las tres métricas y en todas las cohortes de tratamiento considerados, sin embargo, la diferencia entre los dos modelos era marginal en algunos casos. La mejora más marcada en la predicción era en la sub-cohorte de pacientes que recibieron cirugía sin radiación. Para ese grupo, el modelo integral superó la etapa único modelo de C de Harrell (0,689 vs 0,670), la predicción de la supervivencia a los 30 meses (
P
. & Lt; 0,0001, Figura 1D), Nagelkerke R
2 (0,064 vs 0,055), y marginalmente en la puntuación de Brier (0,113 vs 0,114).
el grupo de bajo riesgo predicho por el modelo integral sobrevivieron un promedio de 14,7 meses, lo que representa un pronóstico significativamente mejor que la media supervivencia de 13,7 meses en los pacientes en estadio I (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001). El grupo de alto riesgo tuvo un promedio de 1,8 frente a 3,0 meses, en comparación con la etapa IIIB /IV pacientes (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001).
En los pacientes que recibieron cirugía sin radiación, el modelo integral predijo una supervivencia media de 15,7 meses para el grupo de bajo riesgo en comparación con 15,2 meses para la etapa I (log-rank
P = 0,0114
). La supervivencia media del grupo de alto riesgo no difirió significativamente de la de la etapa IIIB /IV (
P = 0.8764
), debido en parte al tamaño pequeño de la muestra y el seguimiento a corto plazo, aunque el modelo integral mostró una mejora no significativa de 5,0 frente a 7,8 meses. Estos resultados se resumen en la Fig. 5. En los pacientes tratados con radiación sin cirugía o la radioterapia con la cirugía, la categorización pronóstica sólo mejoró en el grupo de alto riesgo, con una supervivencia media de 2,1 frente al 3,2 meses y 2,4 frente a 6,1 meses, respectivamente, en comparación con el escenario solo (log ranking
P = 0,0136
;. los resultados no mostrados)
a) histograma de las puntuaciones de peligro obtiene a partir del modelo integral. b) La probabilidad de muerte por cáncer de pulmón antes de los 24 meses Basado en los resultados de peligro calculados usando el modelo integral. c) gráficos de supervivencia de Kaplan-Meier para los grupos de bajo, intermedio y alto riesgo determinados por el modelo integral (azul) y la estadificación del AJCC solo (naranja). d.) El promedio de supervivencia de cada grupo en meses, con el log-rank
P-valores
muestra. e) de Kaplan-Meier parcelas de supervivencia para cada grupo de riesgo en los pacientes que recibieron la cirugía sin radiación. f.) El promedio de supervivencia para los grupos de riesgo en los pacientes que recibieron la cirugía sin radiación. L: de bajo riesgo; Int: riesgo intermedio; H: de alto riesgo definido por el modelo completo. Etapa único modelo contiene paciente con estadio 1, 2, 3a, 3b y 4.
La selección del tratamiento para los pacientes en estadio I
Los pacientes con cánceres en estadio I que fueron tratados con cirugía sin radiación fueron extraídos para un análisis más detallado para determinar si el modelo integral podría identificar a los pacientes en etapa temprana que pueden beneficiarse de una terapia más agresiva. A continuación, la cohorte de la etapa I se separó adicionalmente en estadio IA y IB pacientes, con los coeficientes del modelo integral que se aplica con el fin de probar la capacidad de los factores adicionales para estratificar un conjunto relativamente homogéneo de los pacientes. de miembros de alto y bajo riesgo del grupo se define en relación a la media de puntuación de riesgo para cada cohorte. Para el adenocarcinoma del modelo integral capaz de estratificar el estadio IA y IB utilizando tanto el 3
ª y 6
ª ediciones, así como el 7
ª edición (log-rank
P & lt
; 0,0001) en el análisis de Kaplan-Meier (figura 6).. En carcinomas de células escamosas del modelo integral de nuevo pudo significativamente estratificar el estadio IA y IB a los pacientes en grupos de alto y bajo riesgo con ambos esquemas de clasificación AJCC utilizando el modelo desarrollado en toda la cohorte SEER sin re-estimación de los parámetros (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001; análisis de Kaplan-Meier; Fig. 7). Estos resultados demuestran que el modelo de pronóstico integral fue capaz de identificar de forma fiable la fase I los pacientes con CPNM en mayor riesgo de recurrencia del tumor. Estos pacientes de alto riesgo deben ser considerados para quimioterapia adyuvante.
Los gráficos de Kaplan-Meier muestran la diferencia entre grupos de bajo y alto riesgo que determine el modelo integral. Los datos sobre la subetapa sólo estaba disponible para los pacientes progresivo a través de la AJCC 6
ª Edición sistema de estadificación (2004 y posteriores) y para aquellos pacientes convertido en el 7
ª edición.
los gráficos de Kaplan-Meier muestran la diferencia entre grupos de bajo y alto riesgo como lo determina el modelo integral. Los datos sobre la subetapa sólo estaba disponible para los pacientes progresivo a través de la AJCC 6
ª Edición sistema de estadificación (2004 y posteriores) y para aquellos pacientes convertido en el 7
th Edition.
Validación externa
el modelo integral también fue capaz de mejorar el pronóstico de los conjuntos de validación externa de MBRCC y Desafío cohorte del director [21]. Los pacientes con ambos adenocarcinomas (
n
= 794) y carcinomas de células escamosas (
n
= 758) con todas las fases del tumor estaban disponibles de la cohorte MBRCC. cohorte Desafío del Director contenía pacientes con adenocarcinoma de pulmón solamente en estadio I, II, y III (
n
= 439).