Extracto
Antecedentes
Los estudios de crecimiento han puesto de manifiesto la asociación entre polimorfismos en el receptor de tipo Toll 9 (
TLR9
) y la susceptibilidad al cáncer, sin embargo, los resultados seguían siendo inconsistente.
Metodología /Principales conclusiones
para evaluar el efecto de tres SNPs seleccionados (rs352140, rs5743836 y rs187084) en
TLR9
sobre el cáncer, se realizó un meta-análisis basado en 11 estudios de casos y controles, incluyendo un total de 6.585 casos de cáncer y 7.506 controles. ratios resumen ratio (OR) y los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) para los polimorfismos en
TLR9
y el riesgo de cáncer se estimaron. Nuestra meta-análisis indicó que rs352140 se asoció con un mayor riesgo de cáncer, especialmente en caucásica. Sin embargo, no se detectó ningún aumento significativo del riesgo de cáncer asociado con rs187084 y rs5743836 ya sea la estimación global o subgrupo.
Conclusiones
Estos resultados del metanálisis indican que los polimorfismos en
TLR9
puede desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer
Visto:. Zhang L, Qin H, X Guan, Zhang K, Liu Z (2013) el
TLR9
polimorfismos de genes y el riesgo de cáncer : Evidencia de un meta-análisis. PLoS ONE 8 (8): e71785. doi: 10.1371 /journal.pone.0071785
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 19 Febrero, 2013; Aceptado: 2 Julio 2013; Publicado: 19 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por una beca de Cheng Du Medical College (CYZ12-017) y el Proyecto del Fondo de Sichuan Departamento Provincial de Educación. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
receptores toll-like (TLRs), en su mayoría expresadas en las células presentadoras de antígeno, pertenece a la familia de receptores de reconocimiento de patrones (PRR). En los seres humanos, la familia TLR se compone de 10 miembros (TLRs 1-10) [1]. Desempeña un papel esencial en la respuesta inmune contra los patógenos microbianos mediante el reconocimiento de los componentes moleculares microbianos específicos. Después de activarse, TLRs inician una cascada de señalización que resulta en la estimulación de la respuesta inmune innata y adaptativa dirigidos al patógeno invasor [2], [3]. Aunque TLRs han sido implicados como la primera línea de defensa en humanos para las respuestas anti-microbianos, también participan en la patofisiología de muchas enfermedades inflamatorias e inmunes, incluyendo el cáncer [4] - [7].
humano
TLR9
se encuentra en el cromosoma 3p21.3 [8], contiene dos exones y se expresa preferentemente por las células B y las células dendríticas plasmacitoides [9]. A diferencia de otros miembros de la familia de genes de TLR que constituyen los receptores de reconocimiento de patrón unidas a la membrana, TLR9 se localiza en la membrana del retículo endoplásmico (en el estado de reposo) o en la membrana endosomal /lisosomal (después de la estimulación de ligando y el tráfico) [10], [11]. TLR9 reconoce motivos CpG no metilados presentes en bacterias y virus [12]. Alternativamente, las funciones de TLR9 través de la proteína mieloide diferenciación primaria de respuesta 88 de activación (MyD88) vía dependiente que conduce a NF-kappa-B (NF-kB), la secreción de citoquinas y la respuesta inflamatoria [12], [13]. En los últimos años, numerosos estudios de asociación genética han explorado el papel de
TLR9
polimorfismos de genes en diversos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de vejiga [14], el cáncer de próstata [15], la leucemia linfoblástica aguda (LLA) [16], carcinoma hepatocelular (HCC) [17], cáncer gástrico [18] - [20], cáncer de cuello uterino [2], [13], [21], el linfoma de Hodgkin [22], cáncer de mama [23], el linfoma de Burkitt [24] , linfoma no Hodgkin [25], cáncer de endometrio [26], cáncer de esófago [20] y el linfoma [27]. La mayoría de los estudios se centraron en tres polimorfismos comunes de nucleótido único (SNP), incluyendo rs352140 (C /T), rs5743836 (T /C) y rs187084 (C /T) (también conocidos como 2848C /T, 1237T /C, y 1486C /T, respectivamente). Sin embargo, los resultados seguían siendo inconsistente.
Teniendo en cuenta un único estudio podría suficiente para detectar los efectos generales de las enfermedades complejas, una síntesis cuantitativa de los datos acumulados de diferentes estudios se consideró importante para proporcionar evidencia sobre la asociación de variantes en las
TLR9 Vaya con el riesgo de cáncer. Por lo tanto, hemos realizado este meta-análisis con datos acumulados para evaluar el riesgo de cáncer en general de tres seleccionados SNPs en
TLR9
y cuantificar la heterogeneidad entre los estudios individuales, así como para investigar la existencia de un potencial sesgo de publicación.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda de
Se realizaron búsquedas en PubMed y CNKI (china National conocimiento de la infraestructura) para todos los artículos sobre la asociación entre el
TLR9
polimorfismos y el cáncer riesgo (actualizado al 20 de enero de 2013) utilizando los siguientes términos: "Toll like receptor 9 'o'
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" y "cáncer" o "tumor" o "carcinoma" y "polimorfismo" o "polimorfismos ' o "SNP" para informes pertinentes. Con el fin de identificar las publicaciones pertinentes, también se exploraron las referencias citadas en los documentos de investigación.
Criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión para los estudios de meta-análisis actual fueron: (1) la evaluación de
TLR9
polimorfismo y el riesgo de cáncer, (2) un estudio de casos y controles, (3) existente útil de frecuencias de genotipo (o datos disponibles para su cálculo), (4) los sujetos de control satisfecho el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE), y (5) el estudio fue publicado en Inglés o chino. Resúmenes e informes no publicados no fueron consideradas.
Extracción de datos
La extracción de datos fue realizada de forma independiente por dos investigadores (LS Zhang Qin y HJ), y las discrepancias se resolvieron por consenso que incluye un tercer investigador (Zhang K.). Las siguientes características se recogieron de cada estudio: primer autor, año de publicación, país de la población de estudio, el grupo étnico, los tipos de cáncer, los métodos de genotipado, el número de genotipos, tamaño de la muestra, la frecuencia del alelo menor (MAF) en los controles, y la evidencia de Hardy -Weinberg equilibrio (HWE). Los estudios elegibles fueron estratificados en base poblacional (PB) y basado en el hospital (HB) de acuerdo con la fuente de control. Una vez que los estudios incluyen sujetos de diferentes grupos étnicos, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo étnico.
Evaluación de la Calidad Metodológica
La calidad de los estudios elegibles fue evaluada por tres revisores (LS Zhang, X. Guan Qin y HJ) de forma independiente por la puntuación de acuerdo a una "escala de evaluación de la calidad metodológica '(Tabla S2), que fue remitido al meta-análisis previo [28], [29]. En la escala, se evaluaron cinco elementos, a saber, incluyendo la representatividad de los casos, la fuente de los controles, determinación de cáncer relevante, tamaño de la muestra y el control de calidad de los métodos de genotipado. Las puntuaciones de calidad fueron de 0 a 9 y una alta puntuación indicaron una buena calidad del estudio. Sólo se incluyeron los estudios con una puntuación de 6 o superior.
Análisis estadístico
HWE en los controles para cada estudio se evaluó utilizando una prueba de bondad de ajuste chi-cuadrado antes del análisis estadístico y
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado como significativo desequilibrio. Fuerza de la asociación entre el
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polimorfismo y el riesgo de cáncer se evaluó mediante odds ratio crudo (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC). Se analizaron las diferencias de grupo en parejas de las RUP y los mejores modelos genéticos debían ser determinado de acuerdo con el método de la Thakkinstian [30]. Los datos fueron combinados utilizando el mejor modelo. Etnicidad, tipos de cáncer y tamaño de la muestra se adoptaron para llevar a cabo el análisis estratificado, cuando se disponía de datos.
A se utilizó la prueba de chi-Q de base cuadrada para comprobar la heterogeneidad estadística [31]. Si el resultado de la prueba de heterogeneidad fue
P Hotel & gt; 0,1, a continuación, RUP se agruparon de acuerdo con el modelo de efectos fijos (el modelo de Mantel-Haenszel) [32]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (el modelo de DerSimonian-Laird) [33]. Para explorar las fuentes de heterogeneidad entre los estudios, lo hicimos meta-análisis de regresión logística, y se evaluaron todos los modelos de comparación por la frecuencia del alelo menor en los sujetos de control, la frecuencia del alelo menor en sujetos caso, los tipos de cáncer, la fuente de control, tamaño de la muestra y el origen étnico . El sesgo de publicación se comprobó mediante la prueba de Begg [34] y la prueba de Egger [35]. Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad del resultado con cada estudio a su vez de ser removido. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con el software STATA versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Características de los estudios
Nuestra búsqueda inicial identificó 43 estudios de acuerdo a las palabras, y 2 registros agregados a través de la exploración de referencia. Después de revisar el resumen, 24 fueron recuperados para una evaluación más detallada. Después de revisar el texto completo, se excluyeron 10 estudios por las siguientes razones, tres papeles eran revisiones [5], [11], [36], dos documentos se relacionaban con el riesgo de infección durante el tratamiento del cáncer [37], [38], uno papel estaba contando con el resultado de los pacientes con LMA trasplantados de donantes hermanos con HLA idéntico [39], dos documentos carecían de los datos de frecuencia genética para calcular las RUP y IC del 95% [40], [41], y dos de los estudios eran desequilibrio de HWE en el grupo de control [13], [15]. Uno de los artículos evaluados dos SNPs (rs5743836 y rs352140) con riesgo de linfoma de Burkitt [24], y la distribución de los genotipos en el control de rs352140 era incompatible con HWE (P & lt; 0,05). Por lo tanto, se extrajeron los datos relativos a rs5743836 para nuestra meta-análisis. Sólo un estudio evaluó el polimorfismo rs352139 y el cáncer de susceptibilidad [17]. Por lo tanto, los datos no estaban disponibles para el metanálisis. El proceso de evaluación detallada se muestra en la Figura 1. Los resultados de la "escala de evaluación de la calidad metodológica" mostraron que las puntuaciones de calidad variaron de 5.5 a 8, y se excluyeron 3 estudios para la puntuación de menos de 6 [18], [19], [ ,,,0],21]. Finalmente, 11 estudios de casos y controles contienen tres SNP separados (rs352140, rs5743836 y rs187084) fueron seleccionados para este meta-análisis. Características del estudio se resumen en la Tabla 1. Como se muestra en la tabla 1, cinco estudios estaban disponibles para rs352140 [14], [16], [17], [22], [23], diez estudios estaban disponibles para rs5743836 [16], [20], [22], [24] - [27], y cuatro estudios estaban disponibles para rs187084 [2], [16], [26], [27]. Entre ellos se incluyen estudios en Alemania, Polonia, Países Bajos, Grecia, Croacia, Portugal, EE.UU., Australia, India y China. Varios métodos de genotipado fueron utilizados, incluyendo la reacción en cadena de la polimerasa - polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (PCR-RFLP) de ensayo, la sonda TaqMan, competitiva alelo específico PCR (ASPCR), amplificación por PCR bidireccional de alelos específicos (Bi-PASA), tetra los ensayos de imprimación y reacción en cadena de la polimerasa múltiplex método de instantáneas (Snapshot PCR multiplex).
Síntesis cuantitativa
Para los sujetos de control, el MAF va desde 0,39 a la 0,66 en rs352140, desde 0,08-0,38 en rs5743836 y desde 0,21 a la 0,45 en rs187084. En general, por rs352140, rs5743836 y rs187084, no se detectaron diferencias significativas entre los tipos de cáncer y controles en comparación alelo (Figura 2, Tabla S4).
A. La comparación de la
TLR9
polimorfismo rs352140 comparación alelo (alelo T vs. alelo C) con el riesgo de cáncer en el subgrupo de la etnia bajo el modelo de efectos fijos. B. Comparación de la
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comparación del polimorfismo rs187084 alelo (alelo C vs. alelo T) con el riesgo de cáncer en el subgrupo de tamaño de la muestra bajo el modelo de efectos aleatorios. C. Comparación de la
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comparación del polimorfismo rs5743836 alelo (alelo C vs. alelo T) con el riesgo de cáncer en el subgrupo de tipos de cáncer bajo el modelo de efectos aleatorios. D. Comparación de la
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comparación del polimorfismo rs5743836 alelo (alelo C vs. alelo T) con el riesgo de cáncer en el subgrupo de tamaño de la muestra bajo el modelo de efectos aleatorios.
Para rs352140 , la OR1 estimado (TT frente a CC), OR2 (TC frente a CC) y OR3 (TT frente CT) fueron de 1,414 (IC del 95%: 0,854, 2,342), (IC del 95%: 0.746, 1.178) 0.937 y 1.309 (95% CI: 0,996, 1,721), y todos ellos no fueron significativas (
P
valores fueron 0,178, 0,577 y 0,053, respectivamente) (Tabla S3). Por lo tanto, se agruparon principalmente O para la comparación alelo y el modelo genético recesivo en el análisis de subgrupos según la etnia. El examen agrupado muestra que el alelo T genotipo TT eran incremento de susceptibilidad al riesgo de cáncer (T /C: O IC = 1.263, 95%: 1.029, 1.551,
P = 0,026
,
P
heterogeneidad = 0,595; TT vs CC /CT: OR = 1,397; IC del 95%: 1.017, 1.919,
P = 0,039
,
P
heterogeneidad = 0,766) entre las Europeo, pero no en Asia (Tabla S4).
del mismo modo, para rs187084, el estimado OR1 (TT frente a CC), OR2 (CT frente a CC) y OR3 (TT contra CT) fueron 1,054 (95% CI : 0.857, 1.296), 0.992 (95% CI: 0.784, 1.255) y 1.008 (95% CI: 0,797, 1,276), y todos ellos no fueron significativas (
los valores P
fueron 0.621, 0.946 y 0.971 , respectivamente) (Tabla S3). Por lo tanto, se agruparon principalmente O para la comparación alelo y el modelo genético recesivo en el análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra (estudios con más de 1000 participantes se clasificaron como "grande", y los estudios con menos de 1000 participantes fueron clasificados como "pequeño"). Sin embargo, no se detectaron diferencias significativas entre los tipos de cáncer y controles en el análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra (Figura 2, Tabla S4)
.
Debido a la falta del alelo menor en algunos estudios, fue difícil obtener el OR1, OR2, OR3 y. Por lo tanto, se realizó la comparación alelo dominante y la comparación para evaluar la asociación entre el polimorfismo rs187084 y el riesgo de cáncer. Sin embargo, no encontramos ninguna asociación significativa entre este SNP y el riesgo de cáncer en el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer (linfoma y otros cánceres) (Figura 2, Tabla S4).
Análisis heterogeneidad
No se detectó heterogeneidad entre los estudios en las comparaciones globales (C vs T: me
2 = 54,9%,
P
heterogeneidad = 0,084, modelo dominante: I
2 = 58,9%,
P
heterogeneidad = 0,063 para rs187084; C vs. T: me
2 = 82,6%,
P
heterogeneidad & lt; 0,001, modelo dominante: I
2 = 85,1%,
P
heterogeneidad & lt; 0,001 para rs5743836; respectivamente) y el análisis de subgrupos. Para explorar las fuentes de heterogeneidad entre los estudios, se evaluó la comparación alelo por la frecuencia del alelo menor en los sujetos de control, la frecuencia del alelo menor en los sujetos de caso, los tipos de cáncer, el origen étnico y tamaño de la muestra, cuando estaba disponible. Como resultado, la frecuencia del alelo menor en los sujetos de control de rs187084 podría explicar 82,35% de la heterogeneidad. Frecuencia del alelo menor en los sujetos de control de rs5743836 y el cáncer de tipos podría explicar una proporción total de 62,2% a la heterogeneidad.
Análisis y publicación de sensibilidad de polarización
Para evaluar el efecto de estudio individual en el estimación global meta-análisis, se excluyó un estudio a la vez, y la omisión de un solo estudio no hizo ninguna diferencia significativa, lo que sugiere que los resultados de este meta-análisis se mantuvieron estables.
gráfico en embudo de Begg y Egger de prueba se realizaron para evaluar el sesgo de publicación de la bibliografía seleccionada. No se observó evidencia de sesgo de publicación en nuestro estudio (prueba de Begg
P = 0,221
, la prueba de Egger
P = 0,237 para
rs352140; prueba de Begg
P = 0,089
, Egger de prueba de
P = 0,155 para
rs187084; prueba de Begg
P = 0,283
, la prueba de Egger
P = 0,613
para rs5743836; respectivamente) (Figura 3)
R:
TLR9
rs352140, B,
TLR9
rs187084, C
TLR9
rs5743836. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log o, logaritmo natural de O; S. E., error estándar; línea horizontal, el tamaño medio del efecto.
Discusión
En este estudio, se realizó un metanálisis para explorar la relación entre la
TLR9
polimorfismos y el riesgo de cáncer entre 14.091 sujetos. Nuestra meta-análisis identificó que el riesgo elevado de cáncer se asocia estadísticamente con el genotipo TT en el modelo recesivo de rs352140. Por otra parte, en términos de análisis estratificado por grupo étnico, se encontró que el alelo T y genotipo TT aumentar el riesgo de cáncer, tanto en comparación alelo recesivo y el modelo entre los caucásicos. Sin embargo, no se encontraron asociaciones significativas entre rs187084 y rs5743836 polimorfismos y el riesgo de cáncer, ya sea en la comparación global o en el análisis de subgrupos.
El polimorfismo rs352140 sinónimo localiza en el exón 2 de
TLR9
. La investigación anterior indicó que el genotipo TT rs352140 se asoció con una mayor expresión de
TLR9
en el nivel de ARNm [21], [42] y aumento de la frecuencia de las células IgM + B [42]. El aumento de expresión de la variante rs352140 T en las células precursoras lesión maligna combinados con la infección por diversos patógenos podría apoyar la inflamación y el cáncer cervical desarrollo [5], [21]. Se ha creído que la inflamación crónica puede conducir al desarrollo y progresión del cáncer [5]. Por lo tanto, rs352140 podría afectar a la respuesta inmune innata, la inflamación y posterior carcinogénesis. Durante los últimos años, se llevaron a cabo numerosos estudios para evaluar la asociación entre el polimorfismo rs352140 y los procesos de cáncer, pero los resultados fueron inconsistentes. Algunos estudios mostraron una asociación entre el polimorfismo rs352140 y varios tipos de cáncer avances, incluyendo el linfoma de Hodgkin [22], el linfoma de Burkitt [24] y el cáncer de cuello de útero [21] en los caucásicos. Sin embargo, los estudios realizados en cáncer de vejiga [14], el cáncer de próstata [15], carcinoma hepatocelular [17], cáncer gástrico [19] y el cáncer de cuello de útero [13] no encontraron ninguna asociación con el polimorfismo rs352140 entre la población asiática. resultados negativos similares se observaron en la leucemia linfoblástica aguda [16] y el cáncer de mama [23] en la población caucásica. Tras el análisis de la HWE en aquellos estudios que evaluaron la asociación del polimorfismo rs352140 con el riesgo de cáncer, encontramos tres estudios fueron desequilibrio de HWE en los sujetos control [13], [15], [24]. La desviación de HWE puede ser debido a razones genéticas, incluyendo el apareamiento no aleatorio, o los alelos reflejar mutaciones recientes que no han alcanzado el equilibrio, así como razones metodológicas, incluyendo la selección sesgada de los sujetos de la población o de genotipificación errores [43] - [45] . Por lo tanto, dejamos caer esos tres estudios en presente meta-análisis. También dejamos caer los datos de Zhang L [19], Zeng HM. et al. [18] y Roszak, A. et al. [21] por su baja calidad en la puntuación de la evaluación debido a no hay una descripción total cerca de la fuente de los controles. Además, estudios anteriores indican que si las pruebas no se realizaron correctamente, la tasa de falsos positivos total para los cuatro modelos genéticos, aumenta a 0,23 si el anterior error tipo uno es de 0,05 [30], [46]. En este meta-análisis, no hemos encontrado un modelo genético adecuado según el método de la Thakkinstian [30]. Por lo tanto, se optó por la comparación alelo y el modelo genético recesivo para evaluar la asociación entre el polimorfismo y el riesgo de cáncer en general y del subgrupo. Hemos observado que el riesgo elevado de cáncer se asocia estadísticamente con el genotipo TT en el modelo recesivo de rs352140. Por otra parte, en términos de análisis estratificado por grupo étnico, se encontró que el alelo T y genotipo TT aumentar el riesgo de cáncer en comparación alelo recesivo y el modelo entre los caucásicos. Estudios anteriores revelaron que el polimorfismo rs352140 podría influir en la infección durante el desarrollo del cáncer [5], [21]. Para los datos de limitación de los estudios de inclusión, no se realizó un análisis estratificado para investigar el efecto de los factores ambientales como el estado de la infección en el presente meta-análisis. Se necesitan más estudios que estiman el efecto de las interacciones entre genes y entorno para ampliar el conocimiento de rs352140. No obstante, nuestros resultados con los datos acumulados indican que el polimorfismo rs352140 puede jugar un papel en el desarrollo del cáncer, especialmente en los caucásicos.
Los rs5743836 SNP, sustituyendo la tirosina de citosina, se localiza en la región promotora de
TLR9
[2]. Este SNP se cree que está asociada con el aumento de la actividad transcripcional y la función de
TLR9
[22], [47] - [50]. Noack J, et.al [24] observó que las líneas celulares BL con rs5743836 C alelos fueron la falta de muerte celular a
TLR9
de activación, lo que sugiere que las distintas respuestas de muerte celular sobre oligodesoxinucleótidos CpG (CpG ODN) tratamiento en BL Las células pueden estar vinculados a rs5743836. Por otra parte, alelo C del polimorfismo rs5743836 genera un elemento de responder IL6. En las células mononucleares que llevan el genotipo CT de rs5743836, IL6 hasta regula
TLR9
expresión, lo que lleva a exacerbar las respuestas celulares a CpG, incluyendo la producción de IL-6 y la proliferación de células B. Además, el estudio anterior observó que C alelo de rs5743836 crear un sitio de unión a NF-kB putativo y exhibe una mayor afinidad de unión de NF-kB que conduce a una mayor transcripción de NF-kB y resulta en una mayor liberación y producción de mediadores pro-inflamatorios [ ,,,0],49]. Por lo tanto, la presencia del alelo C parece ser el resultado en la activación de NF-kB mejorada siguiente
TLR9
ha de disparo y actuar como un papel importante en la respuesta inmune del huésped, la inflamación y la tumorigénesis. Aunque algunos estudios revelan la relación entre el polimorfismo rs5743836 con la tumorigénesis, la evidencia de los estudios epidemiológicos parece controvertido. La mayoría de los estudios previos no mostraron ninguna asociación entre el polimorfismo rs5743836 y el riesgo de cáncer [16], [20], [24] - [27], excepto tres estudios que realizaron en el linfoma no Hodgkin de Portugal e Italia [25] y en la enfermedad de Hodgkin linfoma de Grecia [22]. Nuestros resultados con los datos acumulados no se encontró ninguna asociación significativa entre el polimorfismo rs5743836 y el riesgo de cáncer en general. En este meta-análisis, encontramos una heterogeneidad significativa entre los estudios en las comparaciones globales. Y la frecuencia del alelo menor en sujetos de control y los tipos de cáncer contribuye una proporción total de 62,2% a la heterogeneidad. Teniendo en cuenta la heterogeneidad en parte de linfoma, se realizó un análisis de subgrupos para investigar el efecto del tipo de cáncer. Por desgracia, no se encontró ninguna evidencia de una asociación significativa entre el polimorfismo rs5743836 y la susceptibilidad a linfoma. Nuestros resultados fueron en contraste con algunos solo estudio llevado a cabo a partir de linfoma [22], [25]. Esta discrepancia puede explicarse por dos razones: (1) diversidades genéticas. Se observó una muy amplia gama de MAF entre los diferentes estudios que pueden diferencias entre individuales a la susceptibilidad a la enfermedad. (2) la exposición a diferentes estados de la enfermedad. En algunos estudios (enfermedad), rs5743836 se aplica en las primeras etapas del proceso neoplásico. Otros factores suponen más importancia en las últimas etapas que culminan en la transformación maligna. El polimorfismo puede ser relevante en el establecimiento de la escena con la inducción de la inflamación severa, y esto puede permitir que otros factores que asumen más importancia más adelante [20], [49]. También se realizó un análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, no se encontró asociación entre el polimorfismo rs5743836 y el riesgo de cáncer. Teniendo en cuenta la heterogeneidad significativa en un metanálisis de rs5743836, los resultados deben ser tratados con precaución. Se necesitan estudios grandes, multiétnicas y bien diseñados para confirmar nuestros resultados actuales.
Los SNP rs187084 localizados en el promotor de
TLR9
, crearon un sitio de unión Sp1 putativo, que puede ser funcionalmente relevante [51]. variantes alélicas de los polimorfismos rs187084 pueden alterar la capacidad funcional de los
TLR9
[21] y modificar la respuesta a patógenos bacterianos variando así la susceptibilidad a enfermedades interindividual [49]. Varios estudios han investigado el efecto de rs187084 en los cánceres humanos, tales como cáncer de cuello uterino [2], [21], cáncer de endometrio [26], cáncer gástrico [18], leucemia linfoblástica aguda [16] y el linfoma [27], pero la mayoría de ellos no mostraron asociaciones significativas. En el estudio actual, el examen agrupada también mostró una asociación significativa entre los polimorfismos rs187084 y el riesgo de cáncer.
Para heterogeneidad, se encontró que la frecuencia del alelo menor en sujetos caso fue la principal fuente de heterogeneidad para rs187084. Mientras, los tipos de cáncer y la frecuencia del alelo menor en los sujetos de control fueron las principales fuentes de heterogeneidad para rs5743836. Por lo tanto, deben llevarse a cabo más estudios que utilizan un mayor número de participantes procedentes de múltiples regiones discretas y tipos de cáncer
suficientes.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser monitoreados. En primer lugar, la mayoría de los estudios incluyeron sólo incluye la asociación de
TLR9
polimorfismos con el riesgo de cáncer y una condición más precisa OR ajustada por otras variables como la edad, la historia familiar, infectar y factores ambientales no estaban disponibles. En segundo lugar, los estudios evaluaron el riesgo de cáncer con rs352140 y rs187084 eran limitadas. Por lo tanto, el análisis de subgrupos con el tipo específico de cáncer no se realizó debido a la insuficiencia de datos. En tercer lugar, para rs5743836, la mayoría participa eran caucásicos. La falta de datos de otro grupo ética puede conducir a un resultado incorrecto. Además, debido a la baja frecuencia del alelo menor, es difícil para el análisis mediante el uso de cualquiera de los modelos más genéticos para rs5743836. Por último, no encontramos un modelo genético adecuado para evaluar la asociación entre rs352140 y el riesgo de cáncer de acuerdo con el método de la Thakkinstian. Por lo tanto, nuestros resultados derivados del modelo genético de rs352140 deben ser discutible. A pesar de estas limitaciones, este meta-análisis con la evaluación de la calidad metodológica se aplica y todos los estudios incluidos en este meta-análisis se reunió con los criterios de selección claros. la comparación de los alelos y comparación modelos genéticos se utilizaron para evaluar el riesgo de cáncer con polimorfismos TLR9. En segundo lugar, el análisis de subgrupos según la etnia, los tipos de cáncer y tamaño de la muestra proporcionó un mejor conocimiento acerca de
TLR9
polimorfismos y el riesgo de cáncer.
En conclusión, nuestro meta-análisis indicó que
TLR9
rs352140 se asoció con un mayor riesgo de cáncer, especialmente en los caucásicos, sugieren que los polimorfismos en
TLR9
pueden desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. Desde diversidades genéticas y el tipo de cáncer fueron las principales fuentes de la heterogeneidad, es fundamental que los estudios multicéntricos más grandes y bien diseñados sobre la base de otras poblaciones de la zona y los tipos de cáncer suficientes deben llevarse a cabo para volver a evaluar la asociación. Por otra parte, los futuros estudios adicionales deberían combinarse con otros factores de riesgo potenciales para extender nuestras investigaciones.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
PRISMA 2009 lista
doi: 10.1371 /journal.pone.0071785.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
Escala para la evaluación de la calidad metodológica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071785.s002 gratis (DOC) sobre Table S3.
múltiples comparaciones de los efectos de genotipo
doi: 10.1371. /journal.pone.0071785.s003 gratis (DOC) sobre Table S4.
análisis estratificado de la
TLR9
polimorfismos con el riesgo de cáncer
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071785.s004 gratis (DOC)