Extracto
Fondo
citocromo P450 1A1 (CYP1A1) es un miembro de la familia CYP1, que es una enzima clave en el metabolismo de muchos sustratos endógenos y exógenos carcinógenos. Hasta la fecha, muchos estudios han examinado la asociación entre CYP1A1 MspI y Ile462Val polimorfismos y el riesgo de cáncer en varias poblaciones, pero sus resultados han sido contradictorios en lugar de constante.
Métodos
Para evaluar esta relación más precisamente, se realizó un meta-análisis basado en 198 publicaciones. Se utilizaron los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la asociación. La heterogeneidad estadística entre los estudios se examinó con un Q-test de chi-cuadrado de base.
Resultados
En general, un elevado riesgo significativo de cáncer se asocia con CYP1A1 MspI y Ile462Val polimorfismos genéticos para todos modelos estudiados. Un análisis más detallado estratificado por tipos de cáncer reveló que el polimorfismo MspI puede aumentar el riesgo de cáncer de pulmón y el cáncer cervical, mientras que el polimorfismo Ile462Val puede contribuir a un mayor riesgo de cáncer de pulmón, leucemia, carcinoma esofágico, y cáncer de próstata. En el análisis de subgrupos según la etnia, se encontraron asociaciones evidentes en la población asiática para el polimorfismo MspI mientras que se observó un aumento del riesgo de cáncer en los asiáticos y los caucásicos para el polimorfismo Ile462Val.
Conclusiones
La los resultados de este meta-análisis sugieren que CYP1A1 MspI y Ile462Val polimorfismos contribuyen a una mayor susceptibilidad al cáncer entre los asiáticos. Se requieren análisis de sistemas integrales adicionales para validar esta asociación y otros polimorfismos relacionados
Visto:. Wu B, Liu K, Huang H, J Yuan, Yuan W, Wang S, et al. (2013) y MspI Ile462Val CYP1A1 polimorfismos en general y el riesgo de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (12): e85166. doi: 10.1371 /journal.pone.0085166
Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 30 de mayo de 2013; Aceptado 22 de noviembre de 2013; Publicado: 31 de diciembre 2013
Copyright: © 2013 Wu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe.
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los citocromos P450 (CYP450s) son enzimas importantes que contiene hemo-fase I del metabolismo dependiente de fármacos y otros xenobióticos [1]. Los estudios indican que las enzimas CYP participan en las funciones celulares tales como el metabolismo de los eicosanoides, la biosíntesis de colesterol y ácidos biliares, la síntesis y el metabolismo de esteroides y la vitamina D3, la síntesis y la degradación de las aminas biogénicas, y la hidroxilación de ácido retinoico y presumiblemente otros morfógenos . Sin embargo, las funciones de varios enzimas CYP siguen siendo desconocidos [2,3]. Hasta la fecha, muchos importantes polimorfismos de nucleótido único (SNP) han sido identificados en los genes CYP, y tales polimorfismos en estos genes pueden jugar un papel importante en la determinación de la susceptibilidad individual a muchos tipos de cáncer. Entre los CYP implicadas en la activación procarcinógeno, el citocromo P450 1A1 (CYP1A1) ha sido el más ampliamente estudiado [4,5].
CYP1A1 se expresa principalmente extrahepáticamente, especialmente en los tejidos epiteliales, y es fundamental para el metabolismo de muchos sustratos endógenos y exógenos carcinógenos. Debido a la capacidad de CYP450 1A1 para catalizar la primera etapa en el metabolismo de hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAHs, también presente en el humo del tabaco), CYP1A1 puede contribuir a la formación de productos intermedios altamente reactivos [6,7] que pueden formar aductos de ADN, que, si sin reparar, puede iniciar o acelerar la carcinogénesis [8].
Varios polimorfismos de CYP1A1 se han descrito y la información actualizada se pueden encontrar en el sitio web nomenclatura alelo CYP humano (http://www.cypalleles.ki.se) [9]. La evidencia acumulada sugiere que los polimorfismos genéticos están relacionados con las variaciones individuales en la susceptibilidad al cáncer [10,11]. La susceptibilidad al cáncer se determina por la activación de las enzimas implicadas en la activación o desactivación carcinógeno. Tales variaciones en los genes que codifican estas enzimas podrían alterar su expresión y función, potencialmente influyeron en el equilibrio entre la activación metabólica y la desintoxicación de sustancias tóxicas, dando lugar a susceptibilidades individuales para el cáncer [12]. Dos polimorfismos no sinónimos funcionales se han estudiado recientemente. Específicamente, una mutación T-a-C en la región no codificante 3 'de flanqueo se ha reportado que causa la creación de un nuevo sitio de restricción MspI (MspI m1 polimorfismo, T6235C, rs4646903). Otro polimorfismo CYP1A1 es un G-a-A de transición (A4889G) en el exón 7, dando como resultado la sustitución de isoleucina (Ile) por valina (Val), que es un sitio de unión a hemo-(Ile462Val polimorfismo m2, A4889G, rs1048943) [ ,,,0],13].
hasta la fecha, varios meta-análisis se han realizado para explorar la asociación entre los polimorfismos y MspI Ile462Val de CYP1A1 y varios tipos de cáncer, incluyendo la próstata, ovario, mama, pulmón, colorrectal y cáncer y la leucemia , para nombrar unos pocos que se producen en diferentes poblaciones étnicas [5,7,14-18]. Sin embargo, no se ha realizado un meta-análisis para investigar la relación entre los polimorfismos CYP1A1 MspI y Ile462Val y el riesgo de cáncer en general. En los últimos veinte años, se han llevado a cabo muchos estudios epidemiológicos moleculares para investigar la asociación entre los polimorfismos CYP1A1 y el riesgo de cáncer en los seres humanos. Sin embargo, las limitaciones de los estudios individuales contribuyeron a conclusiones divergentes entre ellos. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de todos los estudios elegibles para obtener una estimación más precisa de la relación entre los polimorfismos y MspI Ile462Val de CYP1A1 y un riesgo de cáncer en general.
Materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Todos los documentos relativos a la asociación entre polimorfismos CYP1A1 y el riesgo de cáncer publicados hasta el 31 de diciembre de 2012, fueron identificados a través de búsquedas exhaustivas utilizando la base de datos PubMed con los siguientes términos y palabras clave: '' citocromo P450 1A1 ", '' CYP1A1 '' y '' polimorfismo '', '' variación '', '' mutación '', y estos términos también se emparejaron con '' el cáncer '', '' tumor '' y '' carcinoma '' . La búsqueda se limitó a estudios en humanos y artículos en inglés
Criterios de inclusión
Para la inclusión, los estudios deben haber cumplido con los criterios siguientes:. (A) que dispongan de información sobre la evaluación del polimorfismo CYP1A1 y el riesgo de cáncer, (b) el uso de un diseño de casos y controles, y (c) que contiene información completa sobre todas las frecuencias genotípicas. Los criterios de exclusión incluyeron (a) los estudios no se centraron en la investigación del cáncer o CYP1A1, (b) los comentarios, (c) Informes sin datos utilizables, y (d) publicaciones duplicadas.
Extracción de datos
Información se extrajo cuidadosamente de todas las publicaciones calificados independiente por dos investigadores (K Liu y SQ Wang) en base a los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los desacuerdos se resolvieron mediante una discusión entre los dos investigadores. La siguiente información se recogió de cada estudio incluido el uso de un protocolo de recogida de datos (Lista de verificación S1): el nombre del primer autor, el año de publicación, etnia, país de origen, el tipo de cáncer, método de genotipificación, fuente de grupos de control (basada en la población o controles basados en el hospital) y los datos estadísticos completos de todos los genotipos. Diferentes descensos étnicos se clasificaron como África, Asia, Cáucaso, o mixtas (compuestas por diferentes grupos étnicos). Mientras tanto, los diferentes grupos de casos y controles en un estudio se consideraron como estudios independientes.
Métodos Estadísticos
O (odds ratios) y sus IC del 95% (intervalo de confianza) se utilizaron para determinar la fuerza de asociación entre polimorfismos y CYP1A1 MspI Ile462Val y el riesgo de cáncer. El porcentaje en peso determinado por la precisión de su estimación del efecto y, en el software de estadística en STATA, es igual a la inversa de la varianza. Los riesgos (OR) de cáncer asociados con CYP1A1 MspI y los polimorfismos Ile462Val se calcularon para cada estudio. La significación estadística del resumen O se determinó con la prueba Z. En nuestra meta-análisis, examinamos la asociación entre el alelo C del polimorfismo MspI y el riesgo de cáncer en comparación con el de T. alelo Además, aditivo (CC vs. TT y CC vs. CT), recesivo (CC vs. CT + TT), y la dominante (CC + CT vs TT) modelos genéticos fueron investigados. El mismo método se aplica a la polimorfismo Ile462Val. Los análisis estratificados se realizaron también con respecto al tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía menos de dos estudios individuales, se clasifica como "otro tipo de cáncer"), el origen étnico, la fuente de los controles y tamaño de la muestra (materias inferior o igual a 500 individuos en ambos casos y controles grupos o no). análisis de heterogeneidad fue confirmada por el Q-test basado en Chi-cuadrado. Un valor de p superior a 0,10 para la prueba Q indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, y luego se utilizó el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) para calcular el resumen o la estimación de cada estudio. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird). El HWE en el grupo control se estimó mediante la prueba exacta de Fisher y un valor de p & lt; 0,05 fue considerado significativo. Una estimación del potencial de sesgo de publicación se ha realizado mediante un gráfico de embudo, en el que el error estándar de registro (OR) de cada estudio se representó frente a su registro (O). Una parcela asimétrica sugiere un posible sesgo de publicación. asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger, un enfoque de regresión lineal para medir la asimetría del gráfico de embudo en la escala logarítmica natural de la O. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata (versión 12.1; StataCorp LP, College Station, TX), utilizando los valores de p de dos caras
Resultados
Características de los estudios
se revisaron Setecientos noventa y citas potencialmente relevantes, y 198 publicaciones (139 publicaciones con 148 estudios de casos y controles para MspI y 126 publicaciones con 134 estudios de casos y controles para Ile462Val) cumplieron los criterios de inclusión y fueron seleccionados en nuestro meta-análisis . El proceso de búsqueda de estudio se representa en la figura 1. La información detallada acerca de las 198 publicaciones aparece en S1 Archivo.
En cuanto al polimorfismo MspI, 37783 y 50536 casos controles de 148 estudios de casos y controles eran disponible. Características del estudio se resumen en la Tabla S3. Entre los 148 estudios de casos y controles, había 55 estudios de los caucásicos, 59 estudios de los asiáticos, 7 estudios de africanos y 27 estudios de descendientes mixtos. Hubo 32 estudios de cáncer de pulmón, 29 estudios de cáncer de mama, 15 estudios de leucemia, 10 estudios de cáncer de próstata, 10 estudios de cáncer de cabeza y cuello, 9 estudios de cáncer colorrectal, 7 estudios de cáncer de endometrio, 6 estudios de cáncer de cuello uterino, 5 estudios de cáncer de ovario, 4 gástrica estudios sobre el cáncer, estudios de carcinoma de esófago, 4 estudios de cáncer hepatocelular, 3 estudios de 3 de linfoma y otros cánceres se clasificaron en el grupo "otros". En cuanto a la fuente de los controles, 74 fueron basados en los hospitales, 70 se basaron población y 4 se mezclaron. Además, se llevaron a cabo 46 estudios con subjects≥500 en ambos grupos de casos y de control.
Con respecto al polimorfismo Ile462Val, 134 estudios de casos y controles fueron elegibles (34466 casos y 44371 controles), que comprende 67 estudios con asiática poblaciones, 45 estudios con poblaciones caucásicas, 3 estudios con poblaciones africanas y 19 estudios con poblaciones mixtas. Se llevaron a cabo 52 estudios sobre las poblaciones generales, 52 fueron basados en los hospitales y 3 se mezclaron. Hubo 26 estudios de cáncer de pulmón, 25 estudios de cáncer de mama, 8 estudios de leucemia, 9 estudios sobre el cáncer de próstata, 12 estudios de cáncer de cabeza y cuello, 8 estudios de cáncer colorrectal, 6 estudios de cáncer de endometrio, 3 estudios de cáncer de cuello uterino, 4 estudios de cáncer de ovario, 4 gástrica estudios de cáncer de esófago, 10 estudios de carcinoma, 3 estudios de cáncer hepatocelular, 6 estudios de cáncer oral y otros tipos de cáncer se clasificaron en el grupo "otros". Entre los 134 estudios de casos y controles, 42 estudios incluyeron un size≥500 muestra. Características detalladas del estudio se resumen en la Tabla S4
.
En cuanto a los métodos de genotipado, PCR-RFLP, se utilizan comúnmente TaqMan y métodos de PCR alelo-específicas. Para la mayoría de los estudios, los cánceres fueron confirmados histológicamente o patológicamente y todos los controles fueron agrupados principalmente para el sexo y la edad. Además, la distribución de genotipos en los controles de todos los estudios elegibles fue consistente con el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE).
Síntesis cuantitativa
La relación entre el polimorfismo MspI y el riesgo de diferentes tipos de cáncer se resume en la Tabla S1. En general, un riesgo significativamente elevado de cáncer se asoció con el CYP1A1 C C polimorfismo /para el contraste alelo (C vs. T: OR = 1,15 IC = 1.9 a 1.22), el modelo genético aditivo (C /C vs. T /T : OR = 1,33 IC = 1,17-1,51; C /C vs. C /T: OR = 1,14 IC = 1.3 a 1.27), el modelo genético recesivo (C /C vs. C /T + T /T: OR = 1,24 CI = 1,11-1,39) y el modelo genético dominante (C /C + C /T vs T /T: OR = 1,17 IC = 1.10 a 1.24). En el análisis de subgrupos según la etnia, los resultados indicaron que los individuos con genotipo C /C tenían un riesgo significativamente mayor de cáncer entre los asiáticos (C /C vs T /T: OR = 1,45, IC = 1,24-1,69; C /C vs. C /T: OR = 1,17, IC = 1,04 a 1,32; modelo recesivo: OR = 1,30, IC = 1,14 a 1,49; modelo dominante: OR = 1,26, IC = 1,13-1,39). Cuando se restringe el análisis a la fuente de los controles, se encontraron asociaciones significativas en el grupo mixto (C /C vs T /T: OR = 1,95, IC = 1,32-2,87; C /C vs C /T: OR = 1,41, CI = 1,00-1,97; modelo dominante: OR = 1,43, IC = 1,19 a 1,71; modelo recesivo: OR = 1,67, IC = 1,13-2,46). En el análisis estratificado por tipos de cáncer, no se encontraron asociaciones significativas para el cáncer de pulmón (C /C vs T /T: OR = 1,43, IC = 1,16 a 1,78; modelo dominante: OR = 1,21, IC = 1,10 a 1,32; modelo recesivo : OR = 1,32, IC = 1,07-1,62), el cáncer de cuello uterino (C /C vs T /T: OR = 3,12, IC = 1,39-6,99; C /C vs C /T: OR = 1,79, IC = 1,11 -2.88; modelo recesivo: OR = 2,48, IC = 1,41-4,36). En el análisis estratificado por el tamaño de la muestra (ambos casos y controles), no se encontraron asociaciones significativas para & lt; 500 (C /C vs T /T: OR = 1,44, IC = 1,21-1,72; C /C vs C /T : OR = 1,22, IC = 1,05 a 1,41; modelo dominante: OR = 1,23, IC = 1,12 a 1,36; modelo recesivo:. OR = 1,33, IC = 1,14-1,56)
En cuanto a los datos de polimorfismo Ile462Val: las RUP agrupados, junto con sus IC del 95%, se presentan en detalle en la Tabla S2. En general, un aumento significativo del riesgo de cáncer se asocia con el CYP1A1 G /G polimorfismo para el contraste alelo (G vs A: OR = 1,18 IC = 1.12 a 1.25), el modelo genético aditivo (G /G vs A /A : OR = 1,52 IC = 1,34-1,72; G /G vs G /A: OR = 1,28 IC = 1,17-1,39), el modelo genético recesivo (G /G vs G /A + A /A: OR = 1,42 CI = 1,27-1,60) y el modelo genético dominante (G /G + G /A vs A /A: OR = 1,18 IC = 1.11 a 1.26). Un análisis más detallado se realizó sobre datos estratificados por grupo étnico y una mayor susceptibilidad se encontró en individuos con G /G genotipo entre los caucásicos (G /G vs A /A: OR = 1,90 IC = 1,45-2,51; G /G G vs. /R: OR = 1,53 IC = 1,19 a 1,99; modelo dominante: OR = 1,17 IC = 1,03 a 1,33; modelo recesivo: OR = 1,74 IC = 1,34-2,26). Resultados similares se observaron también entre los asiáticos (G /G vs A /A: OR = 1,46 IC = 1,26-1,68; G /G vs G /A: OR = 1,24 IC = 1,12 a 1,36; modelo dominante: O = 1,19 IC = 1.10 a 1.28; modelo recesivo: OR = 1,38 IC = 1,21-1,57). En el análisis estratificado según la procedencia de los controles, se detectaron asociaciones significativas en todos los modelos genéticos de HB (G /G vs. A /A: OR = 1,50 IC = 1,31-1,71; G /G vs G /A: OR = 1,35 CI = 1,21-1,51; modelo dominante: OR = 1,15 IC = 1.7 a 1.25; modelo recesivo: OR = 1,43 IC = 1,27-1,61) y PB (G /G vs A /A: OR = 1,63 IC = 1.25 a 2.12 ; G /G vs G /A: OR = 1,18 IC = 1,02 a 1,36; modelo dominante: OR = 1,22 IC = 1,08 a 1,38; modelo recesivo: OR = 1,48 IC = 1,17-1,88). Cuando restringir el análisis a los tipos de cáncer, se han encontrado riesgos significativos para el cáncer de pulmón, leucemia, carcinoma de esófago y cáncer de próstata en todos los modelos genéticos. Por otra parte, en el análisis estratificado de acuerdo al tamaño de la muestra, la asociación fue insignificante cuando el meta-análisis se limitó a estudios más amplios. El per-O alelo de la variante G desde hace más de 500 sujetos (IC del 95%: 0,99 a 1,10) 1,05, con los resultados correspondientes en los modelos dominantes y recesivos genéticos de 1,04 (IC del 95%: 0.98-1.11) y 1.15 (95 % IC: 1,00 a 1,32), respectivamente
Prueba de heterogeneidad
Tome el genotipo CYP1A1 Ile462Val por ejemplo, hubo una heterogeneidad significativa para el contraste alelo (G vs a:. P & lt; 0,001 ), el aditivo de comparación del modelo genético (G /G vs G /A: P & lt; 0,001 y G /G vs A /A: P & lt; 0,001), la comparación modelo dominante (G /G + G /A frente . A /A: P & lt; 0,001), y la comparación modelo recesivo (G /G vs G /A + A /A: P & lt; 0,001). El uso de un meta-análisis de regresión para explorar la fuente de heterogeneidad de las comparaciones de modelos dominantes (G /G + G /A vs A /A) según la etnia, los tipos de cáncer, fuente de controles y tamaño de la muestra, se observó que el tamaño de la muestra ( t = -3.3, P = 0,001) contribuyó a la heterogeneidad alterado sustancialmente, lo que podría explicar el 100% de la fuente de heterogeneidad. Al mismo tiempo, se encontró que los tipos de cáncer (t = 0,58, p = 0,563), el origen étnico (t = 0,62, p = 0,534), o fuente de los controles (t = -0.42, p = 0,677) no contribuyeron a la fuente de heterogeneidad .
análisis de sensibilidad
el análisis de sensibilidad se realizó mediante el abandono de ciertos estudios, como el estudio que no se ajustan a HWE, el HWE en el grupo control se estimó mediante la prueba exacta de Fisher. Los estudios antes y después del proceso de omisión estudio individual que tenía un valor de P & lt; 0,05 estaban decididos a no conformarse a HWE. Después de la omisión de estudio individual, la correspondiente en común o no se alteró significativamente. por tanto, el análisis de sensibilidad confirmó que los resultados del metanálisis fueron estadísticamente robusto y que nuestros resultados son fiables y estables.
Publicación Bias
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación literatura . En cuanto a la polimorfismo CYP1A1 MspI (Figura 2), la forma gráfico en embudo para las comparaciones del alelo C y T del polimorfismo CYP1A1 MspI apareció simétrica en todos los modelos de comparación. A continuación, se aprobó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los datos no sugieren pruebas de sesgo de publicación (p = 0,232 para CC frente a TT). Para el genotipo Ile462Val (Figura 3), las formas de los gráficos de embudo parecían asimétrico en el modelo genético dominante. Sin embargo, el modelo dominante (G /G + G /A vs A /A) tenía sesgo de publicación significativo (t = 3,20 y P = 0,002). Para introducir los ajustes correspondientes, un método de ajuste y relleno desarrollado por Duval y Tweedie [19] fue utilizado para identificar y corregir la asimetría del gráfico en embudo que surge de sesgo de publicación. Nos llena en el componente periférica asimétrica del embudo después de estimar el número de estudios fueron en el componente asimétrica utilizando el software Stata. Los datos revelaron que 17 estudios deben llenarse después de iteraciones. A continuación, calcula el verdadero centro del embudo, la media verdadera, y el IC del 95%, basado en el gráfico de embudo lleno. O estimaciones e IC del 95% en el modelo de efectos fijos, antes y después del ajuste y relleno eran 1.071, (1,034-1,110) y 1.084, (1,006-1,167). Además, para el modelo de efectos aleatorios, los resultados fueron 1.119, (1,079-1,160) y 1.181, (1,106-1,261). El meta-análisis con o sin el método de ajuste y relleno no ofrecen conclusiones diferentes, lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusto.
(A) alelo C vs. alelo T. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log (O), logaritmo natural de O. línea horizontal = tamaño de efecto medio.
(A) G /G + G /A vs. G /A. (B) el recortado de llenar G /G + G /A vs. G /A. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log (O), logaritmo natural de O. línea horizontal = tamaño de efecto medio.
Discusión
CYP genes que se componen de grandes familias de enzimas citosólicas y endoplasmático, juegan un papel en las drogas, hormonas esteroides, y el metabolismo procarcinogen. En los seres humanos, el complejo CYPP450s (metaloproteınas) contiene más de 15 enzimas diferentes [20]. Algunas enzimas hemo-tiolato CYP participan en la desintoxicación y la formación de productos intermedios reactivos de miles de productos químicos que pueden dañar el ADN, lípidos y proteínas. expresión CYP también puede afectar a la producción de moléculas derivadas del ácido araquidónico, y alterar las diversas vías de transducción de señales aguas abajo. Tales cambios pueden ser precursores de malignidad [21]. CYP1A1 es un CYPP450 crítico y los estudios sugieren que un polimorfismo CYP1A1 puede ser un factor de riesgo de varias enfermedades malignas incluso en la cara de su papel en la desintoxicación de carcinógenos ambientales y la activación metabólica de los compuestos de la dieta que protegen contra el cáncer. Por lo tanto, la contribución de CYP1A1 a la progresión del cáncer o la prevención puede depender del equilibrio de procarcinogen activación /desintoxicación y el metabolismo extrahepático dietética [9].
Los estudios anteriores sobre los polimorfismos CYP1A1 y el riesgo de cáncer no han sido concluyentes. Para aclarar cualquier forma de asociación, se realizó un metanálisis de 198 publicaciones. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis para evaluar la relación entre los polimorfismos CYP1A1 y el riesgo de cáncer en general. Nuestro estudio también proporciona un análisis de subgrupos estratificados por el origen étnico, la fuente de control, el tipo de cáncer y el tamaño de la muestra. Nuestros resultados indican que el genotipo MspI polimorfismo C /C se asoció con un mayor riesgo de cáncer, especialmente de cáncer de pulmón y el cáncer de cuello uterino entre los asiáticos y poblaciones mixtas, mientras que el Ile462Val polimorfismo G /G genotipo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón, leucemia, carcinoma de esófago y cáncer de próstata entre los caucásicos y los asiáticos.
Debido a que el origen del tumor podría influir en los resultados de los meta-análisis, se realizaron análisis de subgrupos según el tipo de cáncer. Se encontró que el CYP1A1 MspI y Ile462Val polimorfismos correlacionados con una mayor susceptibilidad del cáncer de pulmón. Además, el MspI polimorfismo C /C genotipo se asocia con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino. Curiosamente, Gutman y compañeros de trabajo [22] informó de que el polimorfismo CYP1A1 MspI C /C es poco probable que sea un factor de riesgo importante para el cáncer de cuello uterino que es contrario a nuestros datos de la meta-análisis. Del mismo modo, un conflicto marcado y digno de mención emerge entre los datos de meta-análisis y los datos recientes de Wideroff de [23] y de laboratorio de Li [24]. Ambos investigadores informaron de que el polimorfismo Ile462Val G /G no está asociado con un mayor riesgo de carcinoma de esófago y cáncer de próstata, pero nuestros datos indican que este polimorfismo G /G puede afectar a la susceptibilidad a estos mismos tipos de cáncer. Varios discrepancias tales como éstos se descubrieron aunque la razón de esto no está claro. Tal vez diferentes tipos de cáncer con diferentes mecanismos carcinogénicos y exposiciones ambientales tuvieron respuestas dispares a los genotipos CYP1A1. Además, para algunos subtipos de cáncer, existía sólo unos pocos estudios, y éstos tenían tamaños de muestra limitados. Por lo tanto, algunos estudios pueden haber sido suficiente para detectar las asociaciones de pequeñas, pero significativas,. En consecuencia, a gran escala, se necesitan estudios detallados y mecanicistas para confirmar estas relaciones.
En el análisis de subgrupos según la etnia, se encontró que el polimorfismo MspI C /C para conferir un mayor riesgo de cáncer entre los asiáticos y población mixta pero no caucásicos o los africanos. Para el polimorfismo Ile462Val G /G, se observó que los riesgos de cáncer estadísticamente significativamente elevados en los asiáticos y los caucásicos, pero no en los africanos o descendientes en las poblaciones mixtas. El mecanismo exacto de la discrepancia étnica es incierto, pero las diferencias en las bases genéticas subyacentes y los factores sociales entre las diferentes poblaciones estudiadas puede ser importante. Étnicamente diversos temas pueden tener culturas únicas y estilos de vida que pueden contribuir a diferentes características genéticas y la susceptibilidad a determinados tipos de cáncer. Además, en este meta-análisis, el tamaño de la muestra y el número de estudios en grupos africanos y grupos mixtos no eran adecuadas para evaluar cualquier forma de asociación. Por último, el sesgo de selección, diferentes coinciden con los criterios y los errores de clasificación de estado de la enfermedad y genotipado puede haber contribuido a la discrepancia. En general, nuestros datos sugieren la diversidad genética entre las diferentes etnias.
Otras limitaciones de este estudio incluyen la heterogeneidad, lo que puede interferir en la interpretación de los datos de meta-análisis. A pesar de que reducen al mínimo esta posibilidad mediante la realización de una búsqueda cuidadosa de los estudios publicados, utilizando criterios explícitos para la inclusión de un estudio y la realización estricta de extracción y análisis de datos, la heterogeneidad significativa entre estudios, sin embargo, existía en casi todas las comparaciones. En nuestro meta-análisis, el tamaño de la muestra de los estudios entre los africanos y entre los varios tipos de cáncer es pequeño y limitado. Como resultado, el tamaño de la muestra representó la mayor parte de la fuente de heterogeneidad. Sin embargo, no excluimos la posibilidad de que las diferencias étnicas o tipo de tumor pueden contribuir a la heterogeneidad relativamente grande. Al mismo tiempo, la heterogeneidad puede surgir de las diferencias en la selección de los controles, así como la distribución de la edad del sujeto y factores de estilo de vida. Además, la falta de datos original a partir de estudios revisados limita nuestra evaluación de las interacciones potenciales debido a las interacciones entre gen a gen, gen-a-medio ambiente, e incluso diferentes loci polimórficos del mismo gen que pueden modular los riesgos de cáncer. Por último, la cantidad de estudios publicados fue insuficiente para un análisis exhaustivo, en particular para los tipos individuales de cáncer y los africanos. Un mejor análisis incluiría información a nivel individual como la edad y el sexo. Por lo tanto, se necesitan más estudios con muestras suficientes e información detallada. Además, se incluyeron los estudios indexados por las bases de datos seleccionados para el meta-análisis, y algunos estudios relevantes publicados o estudios no publicados con resultados nulos pueden haber sido pasados por alto que podría sesgar los resultados.
En conclusión, a pesar de la heterogeneidad significativa existían estudios incluidos, nuestro meta-análisis proporciona evidencia para apoyar una asociación entre los polimorfismos CYP1A1 MspI y Ile462Val y mayor riesgo de cáncer. Los efectos de los dos genotipos de cada polimorfismo CYP1A1 son diversas según el análisis de subgrupos estratificados por el origen étnico, el tipo de cáncer, y la fuente de control. En el futuro, la estricta selección de los pacientes, los controles y de concordancia, métodos estandarizados e imparciales y tamaños de muestra más grandes son esenciales. Gen-gen y gen-medio ambiente también debe ser considerado, así como estudios étnicos específicos para investigar el papel de los dos polimorfismos funcionales en los africanos y los tipos específicos de cáncer.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación.
doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s001 gratis (DOC)
Archivo S1.
Todos los artículos elegibles que participan en este meta-análisis.
doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s002 gratis (DOC)
Tabla S1. La estratificación
análisis del valor P y el intervalo de confianza del 95% para MspI polimorfismo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s003 gratis (DOC) sobre Table S2. La estratificación
análisis del valor P y el intervalo de confianza del 95% para Ile462Val polimorfismo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s004 gratis (DOC) sobre Table S3.
Características de los estudios incluidos en el meta-análisis para MspI polimorfismo. Una distribución generalizada de MspI frecuencias genotípicas para cada estudio incluido aparece
doi:. 10.1371 /journal.pone.0085166.s005 gratis (DOC) sobre Table S4.
Características de los estudios incluidos en el meta-análisis de Ile462Val polimorfismo. Una distribución generalizada de Ile462Val frecuencias genotípicas para cada incluyó estudios aparece
doi:. 10.1371 /journal.pone.0085166.s006 gratis (DOC)