Extracto
Antecedentes
Los estudios epidemiológicos que han examinado la asociación de los niveles en sangre a-tocoferol y γ-tocoferol (el principal forma bioactiva de la vitamina e) con el riesgo de cáncer de próstata han arrojado resultados inconsistentes. Además, una evaluación cuantitativa de los estudios publicados no está disponible.
métodos y las conclusiones
En este meta-análisis, los estudios pertinentes se buscaron mediante una búsqueda en las bases de datos PubMed y Embase de artículos publicados hasta octubre de 2013, sin restricciones. Las bibliografías de los artículos recuperados también se rastrearon para encontrar más estudios elegibles. Se incluyeron los estudios prospectivos que informaron el riesgo relativo ajustado (RR) con intervalos de confianza estimados del 95% (IC) para la asociación entre los niveles de tocoferol en sangre y el riesgo de cáncer de próstata. Nueve estudios de casos y controles anidados que involucran aproximadamente 370.000 participantes de varios países fueron elegibles. Los RR combinados de cáncer de próstata de la más alta categoría más baja en comparación con los niveles de α-tocoferol en sangre fueron (IC del 95%: 0,68-0,91) 0,79, y los niveles de γ-tocoferol fueron 0,89 (IC del 95%: 0,71 a 1,12), respectivamente . heterogeneidad significativa entre los estudios en cuanto a los niveles de sangre γ-tocoferol (
p
= 0,008), pero no en términos de niveles de sangre α-tocoferol (
p = 0,33
). El riesgo de cáncer de próstata disminuyó en un 21% por cada aumento de 25 mg /L en los niveles de α-tocoferol en la sangre (RR: 0,79; IC del 95%: 0,69-0,91).
Conclusiones
los niveles en sangre α-tocoferol, pero no los niveles de γ-tocoferol, se asoció inversamente con el riesgo de cáncer de próstata en este meta-análisis
Visto:. Cui R, Liu ZQ, Xu Q (2014) Blood α- tocoferol, los niveles de γ-tocoferol y riesgo de cáncer de próstata: Un meta-análisis de estudios prospectivos. PLoS ONE 9 (3): e93044. doi: 10.1371 /journal.pone.0093044
Editor: Zoran Culig, Universidad Médica de Innsbruck, Austria |
Recibido: 18 de diciembre de 2013; Aceptado: 28 Febrero 2014; Publicado: 25 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Cui et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este meta -análisis fue apoyada por una subvención (Grant No .: 81374729) de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la vitamina e es un importante antioxidante que rompe la cadena que impide las reacciones de radicales libres y lípidos peroxidation_ENREF_1 [1]. Debido a esta función antioxidante, la vitamina E puede ser particularmente relevante en relación con el desarrollo de varios tipos de cáncer, incluyendo el de próstata cancer_ENREF_2 [2]. α-tocoferol es la forma predominante de la vitamina E en el plasma, independientemente de la ingesta alimentaria, debido a la unión preferencial por la proteína de transferencia de hepática α-tocoferol [3], [4] ._ ENREF_5 Esta molécula protege las membranas celulares y el ADN de los radicales libres daños que pueden conducir a la transformación maligna [1], [5]. Las principales fuentes de alimentos de α-tocoferol incluyen aceites vegetales tales como aceite de semilla de girasol, y el de γ-tocoferol son los aceites vegetales tales como soja y maíz oil_ENREF_2_ENREF_3_ENREF_3. gamma-tocoferol, que es el predominante isoforma de vitamina E que se consume en los Estados Unidos [6], tiene varias propiedades anti-cancerígenos que son distintos de los de α-tocoferol. Por ejemplo, γ-tocoferol y su metabolito principal 2,7,8-trimetil-2- (h-carboxietil) -6-hidroxicroman, presentan actividades anti-inflamatorias a través de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 activity_ENREF_4._ENREF_5 Muchos estudios epidemiológicos han evaluado la relación de los niveles de alfa- sangre y γ-tocoferol con el riesgo de cáncer de próstata; Sin embargo, sus resultados fueron equívocos, modesto o nulo.
El objetivo principal de esta revisión fue evaluar la evidencia de los estudios prospectivos sobre los niveles sanguíneos de α- y gamma-tocoferol y el riesgo de cáncer de próstata, por que resume de forma cuantitativa con un enfoque meta-análisis.
Métodos
criterios
estrategia de búsqueda y de elegibilidad
Este meta-análisis se llevó a cabo de acuerdo con el PRISMA (Reporte Preferido Artículos para sistemática Los comentarios y meta-análisis) directrices [7] _ENREF_6. Se realizó una búsqueda bibliográfica de los artículos publicados antes de octubre de 2013 en las bases de datos PubMed y Embase. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda sin restricciones: "vitamina E", "tocoferoles", "micronutrientes", y "cáncer de próstata". Además, se revisaron las listas de referencias de los artículos recuperados para identificar cualquier estudio que no fueron identificados en las búsquedas bibliográficas preliminares. Los estudios se incluyeron en el metanálisis si cumplían los siguientes criterios: (1) que tenían un diseño prospectivo (cohorte o estudios de casos y controles anidados); (2) la exposición de interés era niveles de alfa- y gamma-tocoferoles sangre (plasma o suero); (3) el resultado de interés fue el cáncer de próstata; y (4) el riesgo relativo ajustado (RR) calcula con intervalos de confianza del 95% (IC) fueron reportados. Donde los conjuntos de datos se superponen o se duplicaron, sólo se incluyó el estudio con el mayor número de casos.
Evaluación de la calidad
Antes de la extracción de datos y síntesis, se realizó una evaluación crítica de la calidad de los estudios incluidos de forma preliminar , mediante el uso de la escala Newcastle-Ottawa 9-estrella (NOS) [8]. Esta escala incluye tres aspectos de la evaluación: selección, la comparabilidad y la exposición entre el grupo de casos y el grupo de control. Los estudios que obtuvieron una puntuación & lt; 5 estrellas serían excluidos. Dos autores (R.C. y Z.Q.L.) evaluaron de forma independiente la calidad de los nueve estudios. Cualquier discrepancia en artículos NOS entre los dos autores se resolvieron por consenso.
Datos de extracción
Dos autores extrajeron de forma independiente y una verificación cruzada de los datos para llegar a un consenso. Las siguientes variables se registraron: del apellido país donde se realizó el estudio, el período de estudio, la edad de los participantes, tamaño de la muestra (casos y controles o tamaño de la cohorte) del primer autor, año de publicación,, medir y rango de exposición, las variables ajustadas en el análisis, y RR estimaciones con sus correspondientes IC del 95% para el más alto en comparación con las categorías inferiores de α- sangre y γ-tocoferol. Teniendo en cuenta el efecto de confusión de covariables en el meta-análisis, se extrajeron los RR que reflejaban el mayor grado de control de los factores de confusión potenciales para su uso en el análisis primario.
Síntesis de los datos y el análisis estadístico
RR estimaciones de estudio específico se combinaron mediante un modelo de efectos aleatorios, que considera tanto dentro del estudio y entre los estudios de variación [9]. Se evaluó la heterogeneidad estadística entre los estudios con la Q y yo
2 estadísticas [10]. Los análisis de sensibilidad se evaluó si los resultados podrían haber sido marcadamente afectada por un solo estudio. Los análisis de subgrupos se realizaron para el área geográfica, la calidad del estudio, y el alcance de la exposición. el sesgo de publicación potencial se evaluó mediante la prueba de asimetría de regresión Egger [11]. Para el meta-análisis de la relación dosis-respuesta entre los niveles sanguíneos α-tocoferol y el riesgo de cáncer de próstata, se utilizó el método de los mínimos cuadrados generalizados para la estimación de tendencia, según lo propuesto por Groenlandia y Longnecker [12] _ENREF_11 y Orsini et al. [ ,,,0],13] ._ ENREF_12_ENREF_12 Utilizando este método, se calculó la tendencia de los logaritmos naturales correlacionadas de RR estimaciones a través de categorías de los niveles de α-tocoferol. Para cada estudio, la mediana del nivel de α-tocoferol para cada categoría se asigna a cada estimación de RR correspondiente. Examinamos un potencial relación dosis-respuesta no lineal entre los niveles de α-tocoferol y el cáncer de próstata mediante el modelado de los niveles de α-tocoferol utilizando splines cúbicos restringidas con tres nudos en percentiles 25%, 50% y 75% de la distribución [14]. Un
p valor Opiniones de no linealidad se calculó mediante pruebas de la hipótesis nula de que el coeficiente de la segunda spline es igual a 0. Se realizaron todas las pruebas estadísticas utilizando Stata 12 (Stata Corporation, College Station, Texas). Un
p
valor de & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Resultados
Búsqueda bibliográfica
Un diagrama de flujo de la búsqueda bibliográfica se muestra en la figura. 1. en resumen, se identificaron 10 artículos potencialmente relevantes relativos a los niveles de alfa- sangre y γ-tocoferol en relación con el riesgo de cáncer de próstata. Dos artículos [15], [16] _ENREF_13_ENREF_14 fueron excluidos debido a la declaración poco clara de ajuste RR y _ENREF_14reporting en la misma población que en otro estudio [17] _ENREF_14. Los ocho restantes artículos, entre ellos nueve estudios (un artículo [17] informó de los resultados de dos subcohortes) sobre los niveles de alfa- sangre y γ-tocoferol fueron incluidos en el meta-análisis.
Los nueve estudios se anidan los estudios de casos y controles y publicados entre 1999 y 2012 (Tabla 1); que incluyeron un total de 4.004 casos y 6.890 controles. Siete estudios [17] - [22] _ENREF_17were llevó a cabo en los Estados Unidos, y dos en Europa [23], [24] ._ ENREF_19 dos estudios [21], [24] alfa- plasma medido y γ-tocoferol niveles, y siete los estudios [17] - [20], [22], [23] midieron los niveles de alfa- suero y γ-tocoferol. α-tocoferol y los niveles de γ-tocoferol se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución.
La mayoría de los estudios proporcionaron estimaciones de riesgo que se ajustaron por edad (siete estudios), el tabaquismo (seis estudios), y el cuerpo El índice de masa (siete estudios); Algunos ajustado por el consumo de alcohol (tres estudios), el colesterol en sangre (tres estudios), y la actividad física (tres estudios) ._ ENREF_20 Todos los artículos, pero uno [23] _ENREF_18stated la duración del seguimiento en el texto. La puntuación media fue de 7,3 estrellas NOS (rango, 6-8 estrellas, Tabla 2). Por lo tanto, la calidad general de todos los estudios fue justo.
Niveles
alta versus baja alfa- y γ-tocoferol
RR ajustados multivariante para cada estudio y la más alta vs. baja categorías de los niveles de alfa- sangre y γ-tocoferol en todos los estudios se muestran en la Figura 2. los RR combinados de cáncer de próstata para las categorías más bajas más altos vs. de los niveles de α-tocoferol y γ-tocoferol fueron 0,79 (IC del 95%: 0.68- CI 0,91) y 0,89 (95%: 0,71 a 1,12), respectivamente. Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios en el caso de los niveles de γ-tocoferol (I
2: 61,0%,
p
= 0,008), pero no en el caso de los niveles de α-tocoferol (I
2: 12,4%,
p = 0,33
). La prueba de Egger no mostró evidencia de sesgo de publicación para los niveles de α-tocoferol (
p = 0,08
) o γ-tocoferol niveles (
p
= 0,08).
la sensibilidad y la estratificación análisis
se realizó un análisis de sensibilidad para explorar la heterogeneidad entre los estudios en el caso de los niveles de γ-tocoferol y el riesgo de cáncer de próstata. Cuando omitimos los estudios de uno a uno y repetimos el meta-análisis, los resultados no se modificaron sustancialmente. . Sin embargo, la exclusión de la pista II, el estudio realizado por Huang et al [17], _ ENREF_15 arrojó un RR combinado de (IC del 95%: 0,8 a 1,15) 0,97, sin heterogeneidad entre los estudios restantes (I
2: 35.4 %,
p = 0,15
). Este estudio [17] fue el único que mostró una asociación inversa estadísticamente significativa entre los niveles de γ-tocoferol y el cáncer de próstata y parecía explicar la heterogeneidad entre los estudios.
A estratificación por región geográfica, se encontró que la RR combinados de los niveles en sangre α-tocoferol en relación con el riesgo de cáncer de próstata fueron de 0,80 (IC del 95%: 0,67-0,95) para los estudios realizados en los Estados Unidos y 0,71 (IC del 95%: 0,45 a 1,12) para los estudios realizados en Europa . No hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios en el caso de los niveles de α-tocoferol (Estados Unidos, I
2: 18.1% y
p = 0,29
; Europa, I
2: 40.5% y
p = 0.20
). La estratificación por el rango de exposición no mostró ninguna diferencia estadística entre el estrecho (≤12 mg diferencia /L en la ingesta media entre las categorías más altas y bajas) y ancho (& gt; 12 mg /L de diferencia) rangos de exposición; los RR de los niveles de α-tocoferol en la sangre y el cáncer de próstata para estos rangos fueron de 0,77 (IC del 95%: 0,62 a 0,97) y 0,79 (IC del 95%: 0,64 a 0,98), respectivamente. No se observó heterogeneidad estadística entre los estudios en el caso de los niveles de α-tocoferol para los dos rangos (≤12 mg /L de diferencia,
2: 25.9% y
p = 0,24
; & gt; 12 mg /L de diferencia,
2: 16.0% y
p = 0,30
). No se encontró diferencia estadística cuando se estratificó por los estudios de calidad metodológica. El RR de los niveles de α-tocoferol en relación con el cáncer de próstata en los estudios que cumplieron con los criterios de calidad más altos (8 estrellas) (IC del 95%: 0,69-0,97) 0,82, y el de los estudios que cumplieron los criterios de calidad más baja (6-7 estrellas) (IC del 95%: 0,50 a 1,01) 0,71.
dosis-respuesta metanálisis
Se evaluó la siguiente relación dosis-respuesta entre los niveles sanguíneos α-tocoferol y el riesgo de cáncer de próstata , utilizando todos los puntos de datos disponibles de cada estudio. La prueba de una relación dosis-respuesta no lineal arrojó resultados significativos (
p Hotel & lt; 0,05). Sin embargo, se detectó una ligera curvatura en la curva de la relación (Figura 3). Además, hemos encontrado que la desviación estándar entre los estudios era muy cercano a cero (√tau
2 = √0.0000078 = 0,003), lo que sugiere que las tendencias específicas del estudio tenían sólo una pequeña extensión en torno a la tendencia media (coeficiente = - 0,0095) en los nueve estudios. Además, la prueba de bondad de ajuste (
χ
2
= 8,81,
p = 0,36
) implicaba no hay más problemas con el modelo ajustado. A 25 mg /L de incremento en la sangre α-tocoferol confirió un RR de 0,79. (IC del 95%: 0,68-0,91,
p = 0,002
)
niveles
Blood-tocoferol fueron modeladas con una tendencia lineal en un meta-modelo de regresión de efectos aleatorios. La línea continua representa estimaciones puntuales de la asociación entre los niveles de α-tocoferol en la sangre y el riesgo de cáncer de próstata; líneas discontinuas son intervalos de confianza del 95% (IC).
Discusión
Nuestros resultados del meta-análisis de estudios de casos y controles anidados sugieren que los niveles sanguíneos aumento de α-tocoferol, en lugar que los niveles de γ-tocoferol, están asociados inversamente con el riesgo de cáncer de próstata. En general, el riesgo de cáncer de próstata se redujo en un 21% por cada aumento de 25 mg /L en el nivel en sangre α-tocoferol
.
En el alfa-tocoferol, beta-caroteno estudio de la Prevención del Cáncer (ATBC), Heinonen et al. [25] investigó el efecto de α-tocoferol y los suplementos de β-caroteno, juntos o por separado, sobre el riesgo de cáncer de próstata en hombres fumadores. Ellos encontraron que la suplementación a largo plazo con α-tocoferol reduce sustancialmente la incidencia de cáncer de próstata en un 32% (IC del 95%: 12% -47%) y la mortalidad en un 41% (IC del 95%: 1% -65%). Del mismo modo, los datos de observación también sugirieron una interacción cáncer de fumar vitamina E de la próstata, con una asociación beneficiosa para los niveles de suplementación de vitamina E y tocoferoles alta en los fumadores para agresiva, pero no no agresiva, enfermedad [22], [26]. En nuestro estudio, tomamos el estado fumando en consideración; omitimos tres estudios [18], [20], [21] que no ajustar el RR para fumar y repite el meta-análisis de α-tocoferol en relación con el riesgo de cáncer de próstata. Se observó, y sin heterogeneidad (I
2: 0%,
p
= 0,63), sin embargo, los resultados no cambiaron apreciablemente (0,63 a 0,85 RR:: 0,75; IC del 95%).
el diseño de casos y controles anidados potencialmente ofrece impresionantes reducciones en los costes y esfuerzos de recolección y análisis de datos en comparación con el enfoque de cohorte completa, con una pérdida relativamente menor en la eficiencia estadística [27]. Un punto fuerte de este estudio es que nuestra evaluación cuantitativa se basó en muestras biológicas recogidas en la línea de base antes del desarrollo de la enfermedad, que se consideró más objetiva y minimizaría mejor sesgos de memoria y error de cálculo en comparación con los estudios de cohortes [26], [28] el uso de auto cuestionarios de frecuencia alimentaria -Informe para obtener información acerca de las dosis de la dieta de vitamina E o suplementos. Sesgos de memoria y error de cálculo podría exagerar o subestimar las estimaciones de riesgo en estos estudios de cohortes.
Nuestro estudio también tiene varias limitaciones. En primer lugar, el metanálisis actual no es capaz de resolver los problemas con los factores de confusión que podrían ser inherentes a los estudios incluidos. Aunque la mayoría de los estudios ajustaron otros posibles factores de riesgo para el cáncer de próstata, confusión residual o desconocido no se pueden excluir como una posible explicación de los resultados observados. Una segunda limitación es que nuestros resultados son susceptibles de ser afectados por la amplia gama de valores para los puntos de corte para las categorías más bajas y más altas para los niveles de alfa- y γ-tocoferol en varios estudios, que también podrían afectar el análisis actual. En tercer lugar, la heterogeneidad puede introducirse debido a las diferencias metodológicas entre los estudios, incluyendo los diferentes rangos de exposición y la duración inadecuada o no se informa de seguimiento o falta de seguimiento de los casos. Por último, el potencial de sesgo de publicación podría ser motivo de preocupación porque los pequeños estudios con resultados nulos tendían a no ser publicada, especialmente en el caso de los ensayos clínicos. En nuestro meta-análisis, no se encontraron pruebas de sesgo de publicación. Sin embargo, vamos a actualizar nuestro estudio cuando sea posible.
A pesar de que los niveles en sangre α-tocoferol estaban asociados con un menor riesgo de cáncer de próstata en un estudio prospectivo [18] y aunque esta asociación también se ha demostrado en este meta-análisis, los resultados del estudio prospectivo basado en la población se plantearon la posibilidad de que sólo el suero γ-tocoferol se asoció con el riesgo de cáncer de próstata [17]. Esto se debe a la alta dosis de la ingesta de suplemento de la vitamina E o los niveles de α-tocoferol alta de plasma podría reducir la concentración de plasma de γ-tocoferol [18], [29]. En otras palabras, el papel potencial de γ-tocoferol en la reducción del riesgo de cáncer de próstata podría ser enmascarado o debilitado por α-tocoferol. A pesar de la ingesta dietética superior de γ-tocoferol, las concentraciones circulantes de α-tocoferol son mucho más altos que los de γ-tocoferol [30]. De hecho, en nuestra meta-análisis, entre los nueve estudios sobre la asociación de las concentraciones de γ-tocoferol de sangre con el riesgo de cáncer de próstata, siete mostraron una asociación inversa, que fue estadísticamente significativa en un estudio [17], aunque no se encontró efecto beneficioso . gamma-tocoferol puede contribuir significativamente a la salud humana en formas que aún no han sido reconocidas, es nuestra opinión que esta posibilidad debe considerarse y evaluarse cuidadosamente. Con la evidencia actual, se sugiere que las personas, especialmente los ancianos, deben ingesta de verduras y frutas suficientes que están enriquecidos en vitamina E como la lechuga y la fruta de kiwi en la vida diaria. No se recomienda la población sana a las píldoras de vitamina E o el consumo excesivo de sus dietas elementales. Teniendo en cuenta las interacciones entre alfa- y gamma-tocoferol, se justifica un estudio adicional.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0093044.s001 gratis (PDF)
Reconocimientos
Nos gustaría reconocer doctor Li-ling Zou, Universidad de Tongji, para la asistencia con el programa estadístico.