Extracto
Antecedentes
Una gran cantidad de estudios han investigado la correlación entre x- rayos cruzan (1) XRCC1 polimorfismos y el riesgo de cáncer de vejiga grupo complementando, pero los resultados en la población asiática todavía no fueron concluyentes. Hemos llevado a cabo un meta-análisis para determinar la asociación de XRCC1 Arg194Trp, Arg280His y polimorfismos Arg399Gln con el riesgo de cáncer de vejiga en la población asiática.
Metodología /Principales hallazgos
La fuerza de asociación se midió con odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Un total de 9 estudios elegibles, llevado a cabo en China, India y Japón, fueron identificados. Se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer de vejiga en el modelo dominante (o CI = 1,199, 95%: 1.021,1.408, P
heterogeneidad = 0,372), la comparación alelo (OR = 1,200; IC del 95%: 1.057,1.362, P
heterogeneidad = 0,107) de Arg194Trp, la comparación de heterocigotos (OR = 1,869; IC del 95%: 1.205,2.898, P
heterogeneidad = 0,011) y el modelo dominante (OR = 1,748; IC del 95%: 1.054,2.900, P
heterogeneidad = 0,01) de Arg280His. Los resultados combinados estimados a partir ajustado RUP validan estos hallazgos. No se detectó sesgo de publicación. Los análisis de subgrupos encontró que el significativo aumento del riesgo sólo se encontró entre los estudios basados en la comunidad no estudios basados en el hospital. No hubo evidencia de sesgo de publicación.
Conclusión
Este es el primer meta-análisis llevado a cabo en Asia investigar la correlación entre los polimorfismos XRCC1 y la susceptibilidad al cáncer de vejiga. Nuestra meta-análisis muestra que XRCC1 y Arg194Trp Arg280His polimorfismos están asociados con un riesgo significativamente mayor de cáncer de vejiga en la población asiática
Visto:. Colmillo Z, Chen M, Wang X, Yi S, Chen W, G YE (2013) y XRCC1 Arg194Trp Arg280His polimorfismos Aumenta el riesgo de cáncer de vejiga en la población asiática: Evidencia de un meta-análisis. PLoS ONE 8 (5): e64001. doi: 10.1371 /journal.pone.0064001
Editor: Xiao-Ping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 14 de marzo de 2013; Aceptado: April 7, 2013; Publicado: 21 de mayo 2013
Derechos de Autor © 2013 de Fang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81200500) y la Fundación de Ciencias Naturales Proyecto de CQ-CSTC (núm 2009BB5154, CSTC). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de vejiga urinaria es el sexto cáncer más común, representando 14880 casos en los Estados Unidos en 2012 [1], y el décimo en china [2]. El consumo de tabaco y la exposición ocupacional a ciertos carcinógenos químicos han sido establecidos como los principales factores de riesgo de cáncer de vejiga [3]. Estas sustancias cancerígenas pueden causar daños en el ADN [4], y los daños de ADN no reparadas dará lugar a mutaciones y, en definitiva tipos de cáncer [5]. Por lo tanto, alteración de la capacidad de reparación del ADN puede alterar la susceptibilidad a cáncer [6]. Los estudios epidemiológicos han demostrado que funcionales polimorfismos de nucleótido único (SNP) se produjeron en los genes de reparación del ADN están asociados con el riesgo de cáncer [7], [8].
Los polimorfismos de cruz de rayos X complementando el grupo 1 (XRCC1), una gen implicado en la vía de reparación por escisión de base de ADN (BER), se ha sospechado con el riesgo de cáncer de vejiga durante décadas. Hasta la fecha, cientos de SNPs de XRCC1 se han validado y tres de ellos fueron más ampliamente investigado: Arg194Trp en el exón 6 (rs1799782), Arg280His en el exón 9 (rs25489), y Arg399Gln en el exón 10 (rs25487). Numerosos estudios de asociación genética han investigado la correlación entre los polimorfismos XRCC1 y el riesgo de cáncer de vejiga; Sin embargo, los resultados no fueron concluyentes o incluso contradictorias. En 2008, dos meta-análisis [9], [10] se llevaron a cabo para determinar la asociación, pero no se encontró ninguna asociación significativa. Cabe destacar que la mayoría de los estudios incluidos en el meta-análisis dos estaban a punto los caucásicos, y sólo un estudio [11] de los asiáticos se incluyeron en el metanálisis de Lao [9] y ninguno en el metanálisis de Wang [10]. Por lo tanto, los resultados de los dos meta-análisis no podían traducir en forma sencilla a la población asiática. Además, varios estudios recientes de asociación genética [12] - [14] basado en población asiática reveló una asociación significativa entre XRCC1 y Arg194Trp Arg280His polimorfismos con el riesgo de cáncer de vejiga. Aunque el tamaño de muestra de estos estudios era pequeño, indicaron que la asociación entre los polimorfismos XRCC1 y el riesgo de cáncer de vejiga en Asia podría ser diferente de la de raza blanca. Y un meta-análisis [15] también sugirió que XRCC1 Arg194Trp polimorfismo es un factor susceptible de cáncer entre los chinos.
Por lo tanto, es necesario llevar a cabo un meta-análisis cuantitativo para responder a la pregunta si los polimorfismos XRCC1 están asociados con el riesgo de cáncer de vejiga en Asia. El presente estudio es el primer meta-análisis para determinar la correlación entre los polimorfismos XRCC1 (Arg194Trp, Arg280His, y Arg399Gln) y la susceptibilidad al cáncer de vejiga en la población asiática.
Métodos
Búsqueda de Estrategia
Los estudios pertinentes se identificaron mediante búsquedas en bases de datos de PubMed, EMBASE, y china National Infrastructure conocimiento (CNKI). Las palabras clave que se utilizan para la búsqueda fueron los siguientes: "de rayos X cruz reparación grupo de complementación 1", "polimorfismo de nucleótido único", y "cáncer de vejiga urinaria". alternativas de escribir estas palabras clave también fueron utilizados y no había ninguna limitación en idiomas o momento de la publicación. La última búsqueda se realizó el 14 de diciembre de 2012. Las referencias de los metanálisis anteriores eran también el manual buscados para recuperar más estudios
Inclusión y Criterios de exclusión
Los estudios se incluyeron reunieron los siguientes criterios.: 1) un diseño de estudio de casos y controles; 2) la investigación de polimorfismos XRCC1 (Arg194Trp, Arg280His, y Arg399Gln) y el riesgo de cáncer de vejiga; 3) el texto completo publicado artículos; 4) Los datos de genotipo detallada; 5) la población asiática. Para los informes del mismo estudio o en el centro, el más reciente o el que tiene la mayoría de los participantes fue incluido. Dos autores (Fang y Chen) seleccionaron los estudios elegibles de acuerdo con los criterios de inclusión y llegaron a un consenso en cada registro.
Extracción de datos
Dos autores (Fang y Chen) extrajeron los datos de los estudios elegibles de forma independiente con un formulario de recogida de datos prediseñado. Se recogieron los siguientes datos: nombre del primer autor, año de publicación, país, fuente de control, SNPs investigado, el número de casos y controles, la frecuencia del genotipo en los casos y controles, odds ratios ajustadas (OR) y los intervalos de confianza del 95% ( 95% CI). Según fuente de control, los estudios elegibles se clasificaron como (HB) y basado en la comunidad (CB) basado en el hospital. Los dos autores llegaron a un consenso sobre cada tema.
Evaluación de la Calidad Metodológica
La calidad metodológica de los estudios elegibles se evaluó mediante una escala de calidad (véase la escala de evaluación de la calidad metodológica Tabla S2) modificado a partir de estudios anteriores [16 ], [17]. La escala de calidad se compone de seis elementos, a saber, la representatividad de los casos, la fuente de los controles, determinación del cáncer, tamaño de la muestra, el control de calidad de genotipado, y el equilibrio de Hardy-Winberg (HWE). El nivel de calidad varía de 0 a 10 y una puntuación alta indica buena calidad.
Análisis estadístico
La fuerza de asociación del polimorfismo XRCC1 con el riesgo de cáncer de vejiga se midió con RUP y IC del 95%, y un IC del 95%, sin 1 de o indica un aumento o disminución del riesgo de cáncer de vejiga. Los OR agrupados se calcularon con el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) o modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird). En ausencia de heterogeneidad significativa, se utilizó el modelo de efectos fijos basados método de Mantel-Haenszel; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios. La heterogeneidad entre los estudios se analizó mediante basada chi-cuadrado prueba Q y un valor de p inferior a 0,1 indica la existencia de una heterogeneidad significativa. Cuatro modelos de comparación se calcularon para cada polimorfismo: M1 (comparación homocigoto, AA vs AA), M2 (comparación heterocigoto, Aa vs AA), M3 (modelo dominante, AA + Aa vs AA), M4 (modelo recesivo, AA vs AA + AA) y M5 (comparación alelo: a frente a) (a: alelo mutante, a: alelo salvaje; 194Trp, 280His y 399Gln fueron considerados como los alelos mutantes). En el estudio publicado por Wen et al [18], sólo el M3 se calculó en que se proporcionó la frecuencia del genotipo combinado. También se agruparon ajustado RUP y IC de M1, M2, M3 y extraídos de los estudios elegibles. HWE en los controles de cada estudio se probó mediante la prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste y un valor de p inferior a 0,05 desequilibrio indicado de HWE.
Se realizaron análisis para explorar el impacto de la fuente de controles y muestras de subgrupos tamaño. El análisis de sensibilidad se realizó también mediante la supresión de un estudio cada vez. Para explorar la fuente de heterogeneidad, meta-regresión se realizó y un valor de p inferior a 0,05 indica una asociación significativa. El sesgo de publicación se detectó con el test de Begg y la prueba de Egger, y una p & lt; 0,05 se consideró significativo [19]. Todos los análisis estadísticos se calcularon con el software STATA (versión 10.0; StataCorp, College Station, Texas, EE.UU.). Todos los valores de p son dos caras
Resultados
Características de los estudios elegibles
Un número de estudios elegibles 9 [11] -. [14], [18], [ ,,,0],20] - [23], incluyendo 1931 casos y 2192 controles, fueron recuperados y en el proceso de detalle se muestra en la Figura 1. Después de revisar los títulos y los resúmenes, 12 artículos de texto completo [11] - [14], [18], [ ,,,0],20] - [23] se revisaron más de elegibilidad y 3 de ellos fueron excluidos [24] - [26] (Figura 1). Para los estudios de Mittal RD que se realizaron en el mismo lugar (Luchnow, India) [12], [24], fue incluido el más reciente [12]. Se llevaron a cabo estudios elegibles en China, India (Lucknow y otras ciudades adyacentes del norte de la India), y Japón. Una serie de 6 estudios [12], [13], [20] - [23] estaban a punto XRCC1 Arg194Trp polimorfismo, 4 estudios sobre Arg280His [12], [13], [20], [23], y 7 estudios sobre Arg399Gln [11] -. [14], [18], [20], [23] (Tabla 1)
Evaluación de la Calidad metodológica
Calidad de los estudios incluidos era aceptable, con una puntuación media de 6,6. La mayoría de los estudios tuvieron un pequeño tamaño de la muestra y sólo 2 estudios incluyeron a más de 500 participantes [11], [14]. Se observó la desviación de equilibrio de Hardy-Winberg equilibrio en los controles en 1 estudio [22] para Arg194Trp y 1 estudio [12] para Arg280His.
resultados del metanálisis
XRCC1 Arg194Trp
en el análisis agrupado, se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer de vejiga en el modelo dominante (OR = 1,199, IC del 95%: 1.021,1.408, P
heterogeneidad = 0,372 Figura 2A) y la comparación alelo (OR = 1.200, 95 % CI: 1.057,1.362, P
heterogeneidad = 0,107 Figura 2B). Al poner en común ajustado RUP, hemos encontrado que los individuos con el genotipo variante Trp194Trp tenían un mayor riesgo en comparación con aquellos con el genotipo salvaje Arg194Arg (OR = 2.193 IC, 95%: 1.099,4.376, P
heterogeneidad = 0,019, Tabla 2). Ambos resultados combinados estimados por la distribución de genotipos en bruto y ajustado RUP mostraron que los portadores del alelo 194Trp se asociaron con alta susceptibilidad al cáncer de vejiga
A: modelo dominante:. ArgTrp + TrpTrp vs. ArgArg; B: comparación alelo:. Trp Arg vs
XRCC1 Arg280His
dominante comparación de modelos sugirieron que los portadores del alelo 280His están asociados con un mayor riesgo (OR = 1,748, IC del 95%: 1.054,2.900, P
heterogeneidad = 0,01). El genotipo heterocigoto variante de Arg280His aumenta el riesgo de cáncer de vejiga en comparación con los homocigotos salvajes (IC OR = 1,869, 95%: 1.205,2.898, P
heterogeneidad = 0,011, Figura 3A). Esta asociación fue validado por los resultados combinados estimados a partir de la comparación ajustado RUP (heterocigoto, OR = 1,981, IC del 95%: 1.233,3.185, P
heterogeneidad = 0,006, Figura 3B) (Tabla 2)
comparación de heterocigotos (ArgHis vs. ArgArg) estima con frecuencias genotípicas primas (a) y odds ratios ajustadas (B).
XRCC1 Arg399Gln
en cuanto a
Arg399Gln
polimorfismo, no encontramos ninguna evidencia de asociación significativa en cualquier comparación (Tabla 2). En particular, la heterogeneidad fue significativa en la mayoría de los modelos de comparación.
meta-regresión y análisis de los subgrupos
Para detectar la fuente de heterogeneidad, se realizó meta-regresión para el Arg399Gln (se incluyeron todos los estudios en los 7 este modelo de comparación). Se encontró que el origen de los controles (p = 0,018) en el modelo dominante fue el responsable de la heterogeneidad, pero no tamaño de la muestra (p = 0,886 en el modelo dominante).
Subgrupo análisis también confirmó que la heterogeneidad fue causada por fuentes de mando en que la heterogeneidad fue significativa sólo en el subgrupo de estudios de HB pero no estudios de CB (Tabla 3). Debido al número limitado de estudios, análisis de subgrupos se realizó solamente para las fuentes de control. Como muestra la Tabla 3, se encontró aumento del riesgo sólo entre los estudios de CB, pero no los estudios de HB.
sesgo de publicación y Análisis de Sensibilidad
prueba de Egger y el test de Begg se llevaron a cabo durante los tres polimorfismos. En pocas palabras, no se detectó evidencia de sesgo de publicación significativo. Por ejemplo, los gráficos de embudo de Begg eran más o menos simétrica para la comparación alelo del XRCC1 Arg194Trp y la comparación de heterocigotos de Arg280His (Figura 4) y las pruebas cuantitativas mostraron que no existía un sesgo de publicación (Arg194Trp: P
Begg = 0,452, P
Egger = 0.710; Arg399Gln: P
Begg = 0,734, P
Egger = 0,921). Los análisis de sensibilidad, que evalúan el impacto de estudio individual de los resultados agrupados, reveló que ningún estudio individual afectada resultados agrupados de forma significativa (datos no mostrados). Estos resultados sugieren que los resultados de los metanálisis eran fiables y robustos.
Discusión
XRCC1 es un miembro importante de la vía de REC, que las reparaciones de hebras simples, y es XRCC1 crucial para la integridad del cromosoma. La proteína XRCC1 actúa como un andamio para otras proteínas de reparación del ADN, como polinucleótido quinasa, endonucleasa AP humano (APE1), β ADN polimerasa, ADN ligasa III, y poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP) [27]. Los tres SNPs funcionales (Arg194Trp, Arg280His, y Arg399Gln) pueden causar sustituciones de aminoácidos. Arg194Trp y Arg280His polimorfismos localizar en la región de engarce que conecta los dominios que interactúan con PARP y ADN polimerasa β, mientras que Arg399Gln reside en dominio de unión PARP-[28]. Estos SNP de función dan lugar a la capacidad de reparación de daños de ADN alterada. Por ejemplo, la variante XRCC1 194Trp alelo se asoció con un aumento de roturas de la cadena de ADN después de la exposición a bleomcyin [29] y XRCC1 Arg399Gln polimorfismo se asoció con un mayor nivel de intercambio de cromátidas hermanas y aductos de ADN [30]. Por lo tanto, es razonable concluir que los SNPs funcionales de XRCC1 están asociados con la susceptibilidad al cáncer de vejiga.
Los polimorfismos XRCC1 y el riesgo de cáncer de vejiga se han investigado por muchos estudios, la mayoría de los cuales se centraron en raza caucásica, y no significativa se encontró asociación de los polimorfismos XRCC1 con el riesgo de cáncer de vejiga. Sin embargo, la evidencia en la población asiática era limitado y el resultado no fue concluyente. Por lo tanto hemos realizado este meta-análisis para determinar si los polimorfismos XRCC1 se asociaron con la susceptibilidad al cáncer de vejiga en Asia, y este es el primer meta-análisis sobre este tema.
A diferencia de los anteriores metaanálisis [9], [10], se encontró que XRCC1 polimorfismos y Arg194Trp Arg280His aumentó significativamente el riesgo de cáncer de vejiga en la población asiática. El polimorfismo Arg194Trp conducido a un aumento del riesgo en el modelo dominante y la comparación alelo (Tabla 2), que estaba en consonancia con un metanálisis anterior entre los chinos [15]. Por otra parte, la comparación de heterocigotos y modelo dominante reveló que el polimorfismo Arg280His aumento de la susceptibilidad al cáncer de vejiga (Tabla 2). El tabaquismo es un factor de riesgo para el cáncer de vejiga validado, y nos recogió RUP, que se ajustaron por el hábito de fumar, a partir de los estudios incluidos. Al poner en común ajustado RUP, Arg194Trp y Arg280His polimorfismos fueron todavía asocian con un mayor riesgo, lo que confirma aún más nuestros hallazgos. Los resultados del presente estudio sugieren que el diseño del estudio afectaría a la asociación de riesgo de cáncer de vejiga, ya que nos encontramos, tanto en las comparaciones de Arg194Trp y Arg280His, que los estudios de CB revelaron un aumento del riesgo de HB pero los estudios sugieren una asociación significativa. Las diferencias entre los estudios de CB y HB mostraron que podría existir un sesgo de selección en los estudios de HB. Además, los análisis de subgrupos mostró que la heterogeneidad sólo se encontró entre los estudios de HB.
Limitación de este meta-análisis también debe tenerse en cuenta. En primer lugar, nuestros resultados se basaron en estudios con una muestra pequeña, y el número de estudios para cada polimorfismo también era pequeño, lo que podría dar lugar a un efecto pequeño estudio. En segundo lugar, para Arg280His, sólo 4 estudios [12], [13], [20], [23] estaban disponibles y 1 [12] de ellos se desviaron de HWE. Dado el número limitado de estudios, no fue posible realizar análisis adicionales de subgrupos; Sin embargo, la prueba de Egger, de prueba y la sensibilidad de Begg análisis mostraron esta asociación era fiable y robusto
.
La asociación revelado por nuestro meta-análisis es diferente de la población caucásica [9], [10], lo que sugiere la diferencia entre los asiáticos y los caucásicos. La diferencia podría explicarse por el fondo genético, diferentes factores de riesgo en los estilos de vida, y la exposición a diferentes factores ambientales. De acuerdo con el metanálisis de Lao, la frecuencia del alelo 194Arg fue del 93,5% en los controles de raza caucásica, pero de acuerdo con nuestros resultados, la frecuencia 194Arg fue significativamente menor en los controles de Asia (77,4%, p & lt; 0,01). Esto sugiere que las diferentes asociaciones entre la raza caucásica y asiática pueden atribuirse en parte a diferentes antecedentes genéticos. Por lo tanto, los resultados de los estudios de asociación genética no podían simplemente traducir a otro grupo étnico. Nuestra meta-análisis también sugiere que el diseño del estudio es de importancia crítica para estudios de asociación genética en esa asociación significativa sólo se encontró entre los estudios de CB no estudios HB en este meta-análisis.
En este meta-análisis, también encontramos que XRCC1 Arg194Trp se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de vejiga en los que el O valores eran más grandes que 2 (Tabla 2). Teniendo en cuenta que el valor predictivo de los polimorfismos XRCC1 en quimioterapia basada en platino en el cáncer de pulmón de células no pequeñas ya ha sido validado, como XRCC1 Arg194Trp [31], es razonable concluir que Arg194Trp puede jugar un papel similar en el cáncer de vejiga. El valor potencial como un biomarcador para Arg194Trp en el cáncer de vejiga justifica una investigación adicional. Además, un nuevo polimorfismo en la región promotora de XRCC1 (-77T & gt; C, rs3213245) se ha identificado recientemente [32], [33]. Liu y sus colegas sugirieron que el -77T & gt; C polimorfismo se asoció con el riesgo de cáncer de mama [34], pero este polimorfismo no predecir los resultados clínicos de la quimioterapia basada en platino de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas [35]. Se necesitan más estudios aclarar la función exacta de XRCC1 -77T & gt; C. Se ha demostrado que los polimorfismos XRCC1 podrían aumentar el riesgo de cáncer mediante la interacción con otros polimorfismos de genes de una manera multiplicativa, tales como adenosina difosfato ribosil transferasa Val762Ala y polimorfismos XRCC1 Arg399Gln [36]. Por lo tanto, es necesario tener en cuenta el efecto de la interacción gen-en estudios de asociación genética.
En resumen, este es el primer meta-análisis de la investigación de la correlación entre los polimorfismos XRCC1 y el riesgo de cáncer de vejiga en Asia y nuestros resultados sugieren que XRCC1 y Arg194Trp Arg280His polimorfismos están asociados con un mayor riesgo de cáncer de vejiga en la población asiática. Se necesitan estudios bien diseñados con gran tamaño de muestra para determinar el papel de los polimorfismos XRCC1 en el cáncer de vejiga, especialmente para Arg194Trp y Arg280His.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0064001.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
escala de evaluación de la calidad metodológica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0064001.s002 gratis (DOC)