Extracto
Aplicaciones
Los nomogramas son herramientas que se utilizan en la práctica clínica para predecir la evolución del cáncer y para ayudar a tomar decisiones relativas a la gestión de la enfermedad. Desde su concepción, la utilidad del nomograma de cáncer de próstata se ha triplicado. Hay poca información sobre la relación entre la obesidad y las probabilidades predichas los nomogramas. El propósito de este estudio fue examinar si las predicciones de un nomograma cáncer de próstata postoperatoria validado estaban asociadas con la obesidad.
Métodos
Se realizó un análisis transversal de 1220 pacientes que se sometieron a radicales prostatectomía (RP) en el sur de California desde 2000 hasta 2008. probabilidades libre de progresión (SDPF) se determinó a partir de los 10 años de Kattan nomograma postoperatorio. Modelos de regresión logística multivariable estimados odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC).
Resultados
En el presente estudio, el cáncer de próstata agresivo (Gleason ≥7), pero no en etapa avanzada , se asoció con la obesidad (p = 0,01). Después de ajustar por la edad, la raza negro, antecedentes familiares de cáncer de próstata y fumar en la actualidad, no se observó una asociación inversa para las predicciones libre de progresión a 10 años (OR = 0,50; IC del 95% = 0,28 a 0,90) se observaron asociaciones positivas y para el preoperatorio Los niveles de PSA (OR = 1,23; IC del 95% = 1,01-1,50) y Gleason & gt; 7 (OR = 1,45; IC del 95% = 1,11-1,90)
Conclusión
RP pacientes obesos. eran más propensos a tener menores valores de la PFP que los pacientes no obesos, lo que sugiere un mayor riesgo de experimentar la progresión del cáncer de próstata. La identificación de los hombres con potencialmente mayores riesgos debido a la obesidad puede mejorar el pronóstico de la enfermedad y el tratamiento de toma de decisiones
Visto:. Mayor JM, Klonoff-Cohen SA, Pierce JP, Slymen DJ, Saltzstein SL, Macera CA, et al. (2011) del cáncer de próstata postoperatorias nomograma Marcadores y obesidad. PLoS ONE 6 (2): e17382. doi: 10.1371 /journal.pone.0017382
Editor: Irina Agoulnik, Universidad Internacional de la Florida, Estados Unidos de América
Recibido: 8 de Octubre, 2010; Aceptado: 31 Enero 2011; Publicado: 24 Febrero, 2011
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Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por la UCI socios estratégicos para la Evaluación de cáncer de firmas para el estudio del cáncer de próstata (NCI U01CA114810) . Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Sin financiación externa adicional fue recibida para este estudio
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La obesidad constituye un problema de salud pública que puede influir en el resultado de una serie de enfermedades crónicas, incluyendo el cáncer. En los EE.UU., la prevalencia de la obesidad ha aumentado dramáticamente desde 1980, una tendencia que se ha observado a través de la edad y subgrupos étnicos. En 2000, aproximadamente el 65% de los adultos con sobrepeso y 30% obesidad [1], [2].
El carcinoma de próstata es el cáncer no cutáneo más frecuentemente diagnosticado y el 2
nd líder causa de muerte por cáncer en los hombres en los EE.UU. en 2009, había 192,280 casos nuevos y 27,360 muertes estimadas por cáncer de próstata [3], [4]. Varias líneas de investigación sugieren que los factores de estilo de vida pueden estar implicados en la progresión del cáncer de próstata y el desarrollo de la enfermedad potencialmente fatal [5], [6]. características clinicopatológicas determinan en el momento de la cirugía (PSA suero pre-operatorio) o inmediatamente después de la operación (por ejemplo, estadio, grado, estado de los márgenes) han constituido un área particularmente importante de enfoque debido a su capacidad para pronosticar la recidiva. No se han encontrado estas características de la enfermedad aisladas para ser asociado de manera consistente con la masa corporal en todos los estudios [7], [8], [9], [10], [11], [12]. El nomograma cáncer de próstata, una medida compuesta que incorpora un grupo de características clínico, es utilizado por los médicos y los pacientes en el momento del diagnóstico [13]. Desde su concepción en 2004, la utilidad del nomograma cáncer de próstata se ha triplicado. Sin embargo, la información limitada sobre las posibles asociaciones entre los factores de estilo de vida, incluyendo la obesidad, con los nomogramas predijo probabilidades. Tales asociaciones serían útiles en la caracterización de más pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo [14]. El propósito de este estudio fue examinar la asociación de la obesidad con el cáncer de próstata nomograma actualizado a 10 años postoperatoria y sus componentes individuales.
Materiales y Métodos
Población
La Socios estratégicos para la Evaluación de cáncer de firmas (SPECS) es un estudio observacional en curso que utiliza muestras tejidos y los datos clínicos para derivar firmas de genes para el pronóstico del cáncer de próstata en el momento del diagnóstico. Los hombres fueron elegibles para el reclutamiento estudio si habían sido diagnosticados con cáncer de próstata, programados para someterse a una prostatectomía radical, y no tenían antes de la radiación o terapia hormonal para el cáncer de próstata. Los hombres fueron reclutados durante la visita a la clínica antes de la operación. Temas para el presente estudio consistieron en 1298 pacientes con cáncer de próstata confirmado por biopsia sometidos a prostatectomía entre 2000 y 2008 en cuatro centros en el sur de California. De los 1298 participantes, los sujetos con los datos que faltan para los factores clínico-patológicos necesarios para el nomograma postoperatoria de 10 años fueron excluidos de los análisis (n = 78, existe solapamiento). El último estudio de población para el presente análisis consistió en 1220 sujetos. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para todos los participantes. aprobación de la junta de revisión institucional para el presente estudio se obtuvo de la Universidad de California Irvine, Universidad de California en San Diego, y la Universidad Estatal de San Diego.
Medidas y Procedimientos
Demografía y antropometría se hayan comprobado en la visita a la clínica preoperatoria. Fecha de nacimiento, raza (blanco, Negro, Asiático, Hispano, Otras), tabaquismo actual (si /no), antecedentes familiares de cáncer de próstata (sí /no) se evaluaron mediante cuestionarios autoadministrados. índice de masa corporal (IMC) se calcula dividiendo el peso del paciente en kilogramos por la altura en metros al cuadrado (kg /m
2). La obesidad se define como un IMC ≥30 según la clasificación internacional de la OMS. revisión patológica y la notificación se realizó de acuerdo con las normas descritas por la clasificación TNM [15]. PSA preoperatorio se abstrae de la historia clínica y las características patológicas se obtuvieron mediante el examen de los informes de patología de los coordinadores del estudio clínico entrenado. Los márgenes quirúrgicos fueron clasificados como positivo o negativo, positivo si el tumor estaba presente en la superficie de la muestra entintado. Patológica Gleason se dividió en dos grupos según su histología: bien diferenciado (≤6) y pobremente diferenciado (≥7). El estadio patológico se clasifica como limitada al órgano (T1 /T2) o no la enfermedad limitada al órgano (T3 /T4).
probabilidades libre de progresión (PFP), la probabilidad de evitar la progresión de la enfermedad, por ejemplo, la recurrencia bioquímica , se calcularon utilizando los 10 años de postoperatorio Kattan nomograma (http://www.mskcc.org/applications/nomograms/Prostate/PostRadicalProstatectomy.aspx). Los detalles del postoperatorio nomograma de Kattan se han descrito [16]. En pocas palabras, el nomograma es una herramienta de predicción robusta que incorpora el nivel preoperatorio de PSA, año de la cirugía, grado de Gleason (primaria y secundaria), los márgenes quirúrgicos, el estadio patológico y el compromiso de los ganglios linfáticos para predecir la probabilidad a 10 años que un cáncer de próstata no progresará después de la PR. El nomograma ha sido validado en muestras independientes con precisión predictiva (índice de concordancia de Harrell: 0.79 a la 0.81; área bajo la curva (AUC): 0,89).
análisis estadísticos
La estadística descriptiva se tabulan para características de los pacientes. El análisis univariante se realizó con pruebas de chi-cuadrado para las variables categóricas y de Wilcoxon de suma de rangos para las variables continuas.
Asociaciones de la obesidad con la PFP 10 años postoperatoria (y cada uno de sus componentes individuales clínico-patológicas) se realizaron utilizando logística multivariable regresión. modelos de serie se utilizaron para evaluar el potencial de confusión. Todos los modelos ajustados por edad, dadas las asociaciones documentados de edad con tanto el IMC y el cáncer de próstata. El modelo final ajustado, además, para la carrera de negro, historia familiar positiva y fumar en la actualidad. Se calcularon los odds ratios (OR) y los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC). Se llevaron a cabo pruebas de interacción con la edad, la raza negro, la historia familiar y el tabaquismo actual. Para el análisis, los niveles de PSA fueron log-transformados para normalizar los datos. Los valores de la PFP se transformaron usando la transformación arcoseno raíz cuadrada. Después de observar una asociación significativa entre la obesidad y la PFP, los análisis post hoc se realizaron para determinar cuál de los componentes individuales que componen el índice PFP se asocia con la obesidad.
Los datos fueron analizados utilizando SAS (versión 9.1, SAS Institute Inc ., Cary, NC) y el paquete de software de Hmisc en R (versión 2.8). Todos los valores de p se basan en pruebas bilaterales de importancia.
Resultados
Las características de los pacientes 1220 analizados en el presente estudio se muestran en la Tabla 1. La media de edad al momento de la cirugía fue de 62 años (rango 40 a 80) y de la población del estudio era predominantemente blanco, con sólo el 5% de ascendencia negro. El veintitrés por ciento informó tener un historial familiar de cáncer de próstata. La media de IMC fue de 27,7 kg /m
2 (rango: 18.3 a la el 48,8). En nuestra población de estudio, 305 (25%) hombres fueron identificados con el IMC ≥30 kg /m
2. los niveles de PSA preoperatorios variaron desde 0,1 hasta 78,2 ng /ml con un valor medio de 5,8 ng /ml (IC 95% = 04/03 a 08/05). Cincuenta y siete por ciento de los sujetos tenía una suma de Gleason ≥7 y el 10% tenían valores ≥8. Con respecto a la etapa del tumor, la mayoría (aproximadamente el 77%) tenían enfermedad confinada a la próstata se define como T1 /T2; Sin embargo, el 21% tenía cáncer que se había extendido más allá de la cápsula prostática o en las vesículas seminales (T3) y 16 hombres tenían cáncer que se extendió a la vejiga (T4). Alrededor del 27% de los sujetos sometidos a PR tenía márgenes positivos. Las proporciones de sujetos con extensión extra-capsular, invasión de la vesícula seminal y /o ganglios linfáticos positivos fueron pequeños (19%, 8% y 3%, respectivamente), coherente con los informes en otras poblaciones de pacientes RP.
asociaciones no ajustadas entre las puntuaciones de la PFP y la obesidad se presentan en la Tabla 2, junto con las comparaciones de las características clínico-patológicas individuales. Gleason está fuertemente asociada con la obesidad en el análisis univariado (
P
= 0,03), en particular para Gleason ≥7 (63% vs. 55%,
P
= 0,01) como se predijo la probabilidades libre de progresión de la nomograma postoperatoria de 10 años (
P
= 0,02). Los valores de la mediana de PSA preoperatorio fueron ligeramente superiores en los sujetos obesos (6,0 vs 5,7,
P
= 0,05), aunque no una diferencia clínicamente significativa. La proporción de sujetos con niveles de PSA preoperatorios ≥10 fue mayor (22% vs. 17%) en los hombres obesos en comparación con los hombres no obesos. Además, una mayor proporción de sujetos obesos tenían márgenes quirúrgicos positivos (30% vs. 25%); Sin embargo, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (
P
= 0,07). No se observaron diferencias entre los dos grupos para el resto de características patológicas individuales.
Los pacientes se dividieron en cuartiles basados en nomograma postoperatoria predicha de 10 años PFP (Figura 1). Se observó una diferencia significativa entre los sujetos obesos y no obesos (
P = 0,039)
. Una mayor proporción de sujetos obesos tenían valores más bajos de la PFP en los dos cuartiles (Q1 y Q2). Dentro de los hombres no obesos, se muestran sólo diferencias marginales en la proporción de sujetos dentro de cada cuartil PFP (el 23,8 gama a la del 26,7%). La diferencia entre los sujetos obesos y no obesos se hace más evidente cuando una dicotomía entre los valores de la PFP en dos grupos, por debajo y por encima de la mediana. La proporción de sujetos obesos que tienen los valores de la PFP debajo de la mediana (es decir, una peor predicción) es significativamente mayor que la proporción de sujetos no obesos (57,4 vs. 47,9,
P & lt; 0,01
).
las asociaciones entre la obesidad y el nomograma postoperatoria de 10 años, así como se presentan sus componentes individuales en la Tabla 3. en los análisis ajustados por edad de regresión logística, los hombres con una suma de Gleason patológica ≥7 eran 1,44 veces más propensos a ser obesos que los que tienen una suma de Gleason & lt; 7 (OR = 1,44, IC del 95% = 1,10-1,88) y las probabilidades de ser obesos aumentó en un factor de 1,24 por cada aumento de 1 ng /ml en los niveles de PSA. El resultado para el PSA preoperatorio fue sólo marginalmente significativa (IC del 95% = 1,02-1,50). En el modelo plenamente ajustado, estas asociaciones no cambiaron notablemente. No se encontraron asociaciones entre la obesidad y el estadio patológico, márgenes quirúrgicos, extensión extracapsular (ECE), invasión de vesículas seminales (SVI) y la implicación de los ganglios linfáticos (LN).
Se observó una asociación inversa significativa entre la obesidad y las predicciones nomograma de la PFP. Las probabilidades de ser obesos disminuye en un factor de 0,87 por cada aumento de 20% en PFP (OR = 0,87, IC del 95% = 0,77 = 0,98), después de ajustar por edad, raza negro, la historia familiar y el tabaquismo actual. Sobre la base de este hallazgo, los pacientes obesos RP en nuestro estudio eran más propensos a tener menores valores de la PFP, lo que sugiere un mayor riesgo de experimentar la progresión del cáncer de próstata.
Discusión
En el primer estudio para examinar la relación entre la obesidad y el cáncer de próstata nomograma postoperatoria de 10 años, nuestros hallazgos sugieren una asociación inversa independiente entre la obesidad y la probabilidad de libre de progresión restante.
nuestros resultados concuerdan con los del un estudio, a nuestro conocimiento, que examinó la asociación de masa corporal y predijo PFP desde el nomograma postoperatoria de 7 años [11]. En este estudio, los investigadores examinaron los datos de 702 hombres con una edad media de 59 años que se habían sometido RP 1988-2006 y han encontrado que los pacientes obesos se predijo en promedio a tener una disminución absoluta en su probabilidad de permanecer libre de progresión (74,3% frente a 80,1% para los hombres obesos y no obesos, respectivamente; p = 0,04). Una limitación indicada por los autores es que utilizaron los 7 años en lugar de la Kattan nomograma de 10 años. Mediante la incorporación de año de la cirugía, el nomograma postoperatoria de 10 años ofrece predicciones más precisas, tomando en cuenta los avances en la detección en el tiempo [16], [17], [18]. Debido a que la PFP no era el foco principal de su análisis, la comparación de los valores de la PFP entre los hombres obesos y no obesos se realizó sin ajustar por posibles factores de confusión que podría haber sido importante dadas las diferencias reportadas en la edad media y el año de la cirugía entre los obesos y los hombres no obesos en su población de estudio. Hemos sido capaces de confirmar sus hallazgos al utilizar el nomograma de 10 años y de ajustar por posibles factores de confusión.
En dos cohortes independientes de pacientes con RP con enfermedad clínicamente localizada, los investigadores concluyen que el índice de masa corporal (IMC) no mejora la exactitud predictiva de los modelos estadísticos más allá de lo que ya se explica por factores clínico-patológicos. Sin embargo, factores preoperatorios y postoperatorios no fueron examinados al mismo tiempo y posibles factores de confusión, como la edad y el año de la cirugía, no se tuvieron en cuenta en los análisis. Cada estudio modeló la progresión dentro de un corto período de seguimiento (mediana de seguimiento de 25,9 meses) [19], [20].
La masa corporal puede estar relacionado con las puntuaciones más bajas de la PFP y patología de la enfermedad más pobres a través de una variedad de inducidos-hormonales cambios en el tejido adiposo (por ejemplo, aumento de los niveles de insulina y biodisponible IGF-I que se sabe que tienen propiedades mitogénicas). mecanismos más propuestas apuntan a los marcadores de la agresividad o la extensión de la propagación de la enfermedad. Nuestro estudio sugiere la evidencia para apoyar la antigua (por ejemplo, Gleason), pero no lo segundo; no observamos asociaciones con el grado de la enfermedad, medida por el estadio patológico, ECE, SVI, o la participación LN. Una posible explicación puede ser que el estadio TNM, a diferencia de grado de Gleason, se determina por tanto la tasa de crecimiento de la enfermedad (una característica del grado de potencial agresivo de la enfermedad) y el tiempo de detección. Por lo tanto, las asociaciones observadas entre la obesidad y la etapa pueden ser el reflejo de la influencia de la obesidad en el momento de la detección. Por el contrario, el grado de Gleason es más puramente un reflejo de la agresividad innata de la enfermedad y es en gran parte no afectado por el tiempo de detección. Teniendo en cuenta esto, se podría esperar que un verdadero efecto biológico de la obesidad en el cáncer de próstata más probablemente registro como asociación con el grado en lugar de etapa.
El presente estudio tiene puntos fuertes y limitaciones. Una de las principales es la evaluación detallada de las características del tumor patológicos y evaluación objetiva del peso y la talla antes de la cirugía [21], lo cual es particularmente importante dado que el peso después de la cirugía puede no ser una buena medida debido a los cambios como resultado de la enfermedad, el tratamiento o cambios de estilo de vida. Empleamos la versión actualizada del nomograma postoperatorio, una herramienta de predicción validado, que incorpora años de la cirugía. Otros puntos fuertes incluyen la disponibilidad de información que nos permitió ajustar los factores de riesgo que pueden desempeñar un papel en la progresión del cáncer de próstata tales como la edad, la raza, la historia familiar y el consumo de cigarrillos [3], [22], [23], [24] , [25], [26], [27].
las limitaciones de este estudio incluyen una medida de una sola vez de IMC. Además, otras medidas de la composición corporal, tales como la relación cintura-cadera-relación no estaban disponibles para examinar el efecto potencial de la adiposidad central. La población de estudio se compone de hombres sometidos a prostatectomía y puede no reflejar toda la gama de IMC que podría ser visto en la población general. Debido a que la población de estudio consiste en hombres que se sometieron a RP, se utilizó el nomograma postoperatorio; Por lo tanto, las asociaciones observadas en el presente estudio no se pueden aplicar a otros nomogramas de cáncer de próstata (por ejemplo, nomograma de tratamiento previo). El presente estudio fue un examen de la sección transversal de las características de la obesidad y los tumores (y las puntuaciones nomograma) medidos en el momento de la cirugía y por lo tanto no establecer la causalidad.
En conclusión, los resultados del presente estudio sugieren que el RP obesos los pacientes tienen un mayor riesgo de experimentar la progresión del cáncer de próstata. La identificación de los hombres en mayor riesgo de fracaso del tratamiento tiene el potencial para una mejor toma de decisiones de tratamiento del paciente y puede ayudar en la provisión para ensayos clínicos apropiados. Sin embargo, los resultados del presente estudio necesitan ser confirmados en otras poblaciones de estudio tales como grandes cohortes prospectivas con una longitud adecuada de seguimiento antes de hacer recomendaciones con respecto al tratamiento se pueden hacer o modificaciones a la herramienta nomograma se incorporan.
los autores gracias a los siguientes miembros del consorcio UCI especificaciones para su cooperación y uso de los datos no publicados: Tom Ahlering, Phillip Carpenter, David Duggan, Kimberly Christensen, Zhenyu Jia, Jeffrey Kim, James Koziol, Chung Lee, Victor LELAS , Michael McClelland, David Ornstein, Anne Sawyers, Gordon Saxe, Douglas Skarecky, Manuel Sutten, George Szollar, Huazhen Yao, Ria Yambao, Yipeng Wang, y Jessica Wang-Rodríguez.