Extracto
Antecedentes
Un reciente documento de Tomasetti y Vogelstein (
Ciencia
2015 347 78-81) sugirió que la variación en el riesgo de cáncer naturales se explica en gran medida por el número total de divisiones de células madre, y que la mayoría de los cánceres surgió por casualidad. Propusieron una puntuación de riesgo adicional como forma de distinguir los efectos de la estocástica, el componente de replicación del riesgo de cáncer de otros factores causales, especialmente las causadas por el ambiente externo y las mutaciones heredadas.
Objetivos
Hemos probado la hipótesis planteada por Tomasetti y Vogelstein mediante la evaluación del grado de correlación de las divisiones de células madre y su calificación de riesgo adicional con el riesgo de cáncer por radiación y el tabaco asociada.
Métodos
equipado de una variedad de modelos lineales y log-lineal a los datos sobre las divisiones de células madre por año y las divisiones de células madre acumuladas durante toda la vida y el riesgo de cáncer natural, algunas tomadas desde el papel de Tomasetti y Vogelstein, aumentado el uso de datos de riesgo de cáncer de toda la vida de Estados Unidos actuales, y también por radiación y tabaco asociado el riesgo de cáncer.
resultados
los datos reunidos por Tomasetti y Vogelstein, como aquí aumentada, son incompatibles con la relación de poder-de-edad observados habitualmente en la incidencia de cáncer y las predicciones de un modelo de carcinogénesis de múltiples etapas, si se hace la fuerte hipótesis de homogeneidad de los números de mutaciones del conductor a través de los sitios de cáncer. El análisis de la puntuación de riesgo adicional y diversas otras medidas (número de divisiones de células madre por año, número acumulado de las divisiones de células madre más de la vida) considerados por Tomasetti y Vogelstein sugiere que estos son suficiente para predecir las estimaciones disponibles actualmente de radiaciones o tabaquismo riesgo de cáncer asociado sólo uno de cada 37 medidas o transformaciones logarítmicas de los mismos es que hay una correlación estadísticamente significativa (
p Hotel & lt; 0,05). con el riesgo por radiación o fumar asociada
Conclusiones
los datos utilizados por Tomasetti y Vogelstein están en conflicto con las predicciones de un modelo de carcinogénesis de múltiples etapas, bajo el supuesto de homogeneidad de los números de mutaciones del conductor en la mayoría de los sitios de cáncer. Su hipótesis de que si la puntuación de riesgo adicional para un tipo de tejido es alta, entonces cabría esperar que los factores ambientales juegan un papel relativamente más importante en el riesgo de que el cáncer está en conflicto con la falta de correlación entre la puntuación de riesgo adicional y otra madre índices de proliferación de célula y el riesgo de cáncer por radiación o relacionada con el tabaquismo
Visto: Poco MP., Hendry JH, Puskin JS (2016) La falta de correlación entre la proliferación células Madre y por radiación o asociadas al tabaquismo el riesgo de cáncer . PLoS ONE 11 (3): e0150335. doi: 10.1371 /journal.pone.0150335
Editor: Keitaro Matsuo, Aichi Cancer Center Research Institute, Japón
Recibido: 29 de octubre de 2015; Aceptado 10 de febrero de 2016; Publicado: 31 Marzo, el año 2016
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Disponibilidad de datos:. Todos los datos utilizados para nuestro análisis se dan en la parte principal del presente trabajo, en las Tablas 1 y 2, y son todos derivada de la información que ya se ha publicado, y por lo tanto a disposición del público. También hemos subido todos los conjuntos de datos utilizados, así como todo el código R relevante como S2 y S3 texto texto, respectivamente
Financiación:. El trabajo de MPL fue apoyada por el Programa de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud, la Instituto nacional del cáncer, División de Epidemiología del cáncer y Genética
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen riesgos competitivos
Introducción
Las células madre son un tipo de célula. en cada tejido que son responsables de mantener la homeostasis del tejido. Existe una creciente atención dedicada a las células y su papel en el proceso carcinogénico [1] tallo. Un artículo reciente de Tomasetti y Vogelstein [2] despertado un interés considerable, y sugirió que "el riesgo de por vida de los cánceres de muchos tipos diferentes [fue] fuertemente correlacionada ... con el número total de divisiones de las células normales de auto-renovación [madre]" . Tomasetti y Vogelstein sugirieron una interpretación causal de sus hallazgos, afirmando que "la incorporación de un componente de replicación como un factor determinante ... cuantitativa de las fuerzas de riesgo de cáncer de repensar nuestras nociones de causalidad del cáncer. La contribución de los determinantes clásicos (entorno externo y la herencia) en [replicativa, la división celular asociada] Los tumores es mínima. Incluso para [deterministas no replicativa,] los tumores, sin embargo, replicativa [división celular asociados] efectos son esenciales "y que" Nuestro análisis muestra que los efectos estocásticos asociados con la replicación del ADN contribuyen de manera sustancial a la incidencia de cáncer humano en los Estados Unidos "[2].
Tomasetti y Vogelstein [2] analizaron los datos de 31 tipos de cáncer, la correlación de riesgo de cáncer natural para el tejido en particular con su número total de divisiones de células madre. Sugirieron que el alto grado de correlación (
ρ =
0,804; IC del 95%: 0,63, 0,90), y la relativamente alta de I
2 (0.646, 95% IC 0,395, 0,813) implica que un alto proporción ", 65% ... de las diferencias en el riesgo de cáncer entre los diversos tejidos puede explicarse por el número total de divisiones de células madre en los tejidos". Por lo tanto, que atribuyeron una gran parte de la variación en el riesgo de cáncer al azar oa la "mala suerte", específicamente los efectos estocásticos de ADN de replicación mutaciones inducidas. Tomasetti y Vogelstein [2] definen una puntuación de riesgo adicional (ERS) con el propósito de distinguir "los efectos de esta estocástico, el componente de replicación de otros factores, que los causantes es decir, aquellas debidas al ambiente externo y las mutaciones heredadas".
Uno de los patrones más comunes en las curvas de la edad de incidencia de los cánceres epiteliales es que la tasa de incidencia varía aproximadamente como
C
[edad]
β Opiniones de algunas constantes
C
y
β
. Para la mayoría de los cánceres epiteliales en la edad adulta, el exponente
β Red de edad parece estar entre 4 y 6 [3]. El llamado modelo de carcinogénesis de múltiples etapas de Armitage y muñeca [4] fue desarrollado como una forma de dar cuenta de esta variación aproximadamente log-log de la incidencia de cáncer con la edad. Mucho se ha hecho uso del modelo multietapa Armitage-Doll como un marco para la comprensión de la evolución temporal de la carcinogénesis, en particular para los efectos de diversos tipos de exposiciones ocupacionales y ambientales modelar, y la interacción de los diferentes agentes carcinógenos [5-9]. El modelo Armitage-Doll también se ha utilizado para determinar el número de mutaciones conductor de genes asociados con dos tipos de cáncer [10]. El modelo Armitage-Doll [4] que supone un neoplasma maligno surge de una célula normal como resultado de
k
irreversibles cambios hereditarios (los llamados "mutaciones del controlador"). A una velocidad de
λ
i gratis (
t
) por célula por unidad de tiempo, a la edad de
t
las células en el compartimiento que han acumulado
i
-1 mutaciones hereditarias conductor adquieren una más. Si el número esperado de células en el compartimiento de la cual se han acumulado
i
cambios mutacionales controlador heredables viene dada por
N
i
(
t
) (con
N
0 por las células madre de tejidos), a continuación, si se supone que las tasas de mutación conductor constante (
λ
m gratis (
t
) ≡
λ
m
) la tasa de incidencia de cáncer a la edad de
t
viene dado aproximadamente [11] por: (1)
Esto sugiere que para dar cuenta de la variación observada en las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer de
C
[edad]
β
con
β
entre 4 y 6 [3], el número de etapas de mutación del controlador
k
debe estar entre 5 y 7.
Este modelo puede ser fácilmente generalizado para tener en cuenta las tasas de crecimiento en el compartimento intermedio
k
compartimentos, como se ha hecho por Tomasetti
et al
. [10], en base a aproximaciones de Durrett y Moseley [12]. Suponiendo que la tasa de crecimiento inducido por el
i
mutación conductor TH es
g
i
entonces el riesgo de cáncer se convierte en: (2)
Expresión (2) implica que el riesgo de cáncer de por vida (corregida para la mortalidad por otras causas),
CR
, es aproximadamente: (3) donde
L
es el tiempo de vida esperado. Si todas las tasas de mutación son iguales (
λ
m
≡
λ
) presente (aproximadamente) se reduce a: (4)
Desde el número esperado de divisiones de células madre más de la vida,
D
, viene dada por: (5) esto implica que: (6) donde: (7) es decir, tasa de cáncer debe ser proporcional a la
F gratis ((
g
i
),
k
) ésima potencia del número esperado de divisiones de la célula por célula madre,
D
/
N
0, y una función lineal del número de células madre,
N
0. También es proporcional a la [
k CD -
F gratis ((
g
i
),
k
)] ésima potencia de la vida útil prevista,
L
, sino como [
k CD -
F gratis ((
g
i
),
k
)] se supone que es constante a través de los tejidos (un supuesto discutido y analizado más adelante), como es
L
, este término junto con el final de ln [ ,,,0],
k
!] plazo son constantes. Como ha señalado Tomasetti
et al
. [10], existe poca información sobre las tasas de crecimiento
g
i
. Tras Tomasetti
et al
. [10] por lo tanto, supondremos que la ventaja de la aptitud añadida por cada mutación sucesiva conductor es constante, lo que resulta en
g
1 /
g
k
= 1 /
k
, de modo que: (8)
la adecuación de aproximación (8) se puede medir por el hecho de que con
k = 5
la izquierda lado de la expresión se puede calcular a ser 3,08, en comparación con el lado derecho de 1 + ln [5] = 2,61, y con
k = 7
el lado izquierdo de la expresión (8) puede ser calculado para ser 3,45, en comparación con el lado derecho 1 + ln [7] = 2,95. Sin embargo, no utilizamos aproximación (8) más aquí. La única propiedad que se necesita de
F gratis ((
g
i
),
k
), que sigue inmediatamente a partir de la inspección expresiones (7) y (8), es que sea una función monótona creciente de
k
.
Nos sugieren una serie de problemas con la interpretación de que Tomasetti y Vogelstein [2] proporcionan. Estos comprenden:
consideraciones derivadas del modelo de carcinogénesis de múltiples etapas estándar de Armitage y muñeca [4] discutió anteriormente; y
Análisis del riesgo de cáncer por radiación o asociadas al tabaquismo en relación con el ERS y varias otras medidas consideradas por Tomasetti y Vogelstein [2].
Todos los análisis se basa en la datos presentados por Tomasetti y Vogelstein [2], y se da en las Tablas 1 y 2 y S2 de texto. El análisis de estos datos a la luz de la consideración (a) se da en la Tabla 3, y el análisis a la luz de la consideración (b) en las Tablas 4-6.
Métodos y datos
Hemos probado la predicción de la expresión (6) a través de la regresión del logaritmo de la vida útil del riesgo de cáncer natural, ln [
CR
], en relación con el registro del número de divisiones celulares por células madre, ln [
D
/
N
0] y el registro del número de células madre, ln [
N
0]. En concreto hemos montado un modelo en el que se supone que el registro del riesgo de cáncer de por vida a ser dado por: (9)
Los datos utilizados se extrae de Tomasetti y Vogelstein [2], sujeto a alteraciones mínimas, en relación con las entradas para el glioblastoma y meduloblastoma; el número de divisiones por células madre (durante toda la vida) se obtiene dividiendo el número acumulativo de las divisiones de células madre por el número total de células madre. El número de divisiones por células madre por año se derivan de esta figura de dividir por 80 (el tiempo de vida media aproximada, en años).
Tomasetti y Vogelstein [2] evaluar la puntuación de riesgo adicional (ERS), dada por: (10)
debe tenerse en cuenta que
CR
, siendo una probabilidad, es siempre menor que o igual a 1, y
D
es por lo general sustancialmente mayor que 1, como se muestra en las Tablas 1 y 2, de modo que
ERS
casi siempre será negativo. Tomasetti y Vogelstein usaron una medida ajustada ERS, definida como
ERS
+ 18.49; la figura 18.49 se derivó de un
K análisis
-means clustering [2]. [Nota: vamos a mantener la definición original de ERS dadas por la ecuación (10) -Adición una constante no hace ninguna diferencia para cualquier inferencia estadística de usarlo.] Se especuló que "si el ERS para un tipo de tejido es alto, es decir, si hay un alto riesgo de cáncer de ese tipo de tejido en relación con su número de divisiones de células madre, entonces uno esperaría que los factores ambientales o heredadas jugarían un papel relativamente más importante en el riesgo de que el cáncer "[2]. Durante la mayor parte del análisis de las Tablas 4-6 que reestimen
CR
para cada sitio del cáncer, el uso de la línea de base los riesgos de cáncer de Estados Unidos [13], en lugar de utilizar las estimaciones dadas por Tomasetti y Vogelstein [2]; sólo para el análisis de la fila inferior en la Tabla 6 son los riesgos de cáncer originales de Tomasetti y Vogelstein empleadas. Por esta razón el ERS para diversos criterios de valoración se vuelve a calcular utilizando la ecuación (10), en lugar de utilizar los valores empleados por Tomasetti y Vogelstein [2]. Los valores re-estimado
CR Opiniones y ERS se dan en las Tablas 1 y 2.
Una prueba se puede hacer de la asunción de Tomasetti y Vogelstein [2] que ERS se puede correlacionar con la variación en la susceptibilidad de un tejido a factores ambientales, utilizando la radiación asociada y el riesgo de cáncer de fumar asociado como ejemplos de tales factores, ambos mutágenos que inducen un gran número de tipos de cáncer [14, 15]. Se consideró que la radiación de la exposición inducida riesgo de incidencia de cáncer (REIC) evaluadas por el Comité Científico de las Naciones Unidas sobre los Efectos de las Radiaciones Atómicas (UNSCEAR) [Tabla 70 en el Anexo A de [14]] para varios tipos de cáncer, como se muestra en la Tabla 1; para la leucemia que utilizamos radiación de exposición al riesgo de muerte por cáncer inducido (REID) evaluadas por el Comité Científico [Tabla 65 en el Anexo A de [14]]; Se utilizó la mortalidad debido a la incidencia de leucemia no se evaluó en el último informe de la incidencia de cáncer LSS [16], una versión preliminar de lo que fue la base de las evaluaciones del UNSCEAR [14]. Esto lo hacemos mediante el ajuste de un modelo en el que: (11)
modelos similares fueron equipados sustitución de la variable explicativa (independiente),
ERS
, por cualquiera de: (a) el número acumulado de divisiones de células madre durante la vida; (B) el número de divisiones de células madre por año; o (c) el número de células madre, como se discute a continuación. A partir de ahora, en la ecuación (11) y las discusiones posteriores es de entenderse que REIC se sustituye por REID siempre que sea apropiado (es decir, para la leucemia). Que más nos interesa aquí en el parámetro
α
1, el cambio en el REIC por unidad de
ERS
. Las medidas de REIC o REID son las estimadas utilizando un riesgo absoluto generalizado o modelo generalizado del riesgo relativo ajustado a los datos actuales sobreviviente de la bomba atómica en Japón por el Comité Científico [14]. La incidencia del cáncer [16] y mortalidad [17] Los datos proceden de la sobreviviente de la bomba atómica japonesa Vida Estudio Span (LSS) de cohorte son la base principal para la mayoría de las series de estimaciones de riesgo obtenidos por los comités nacionales e internacionales de seguridad radiológica, tales como la Comisión Internacional sobre Protección Radiológica (ICRP) [18], el UNSCEAR [14], y los efectos biológicos de la radiación ionizante comité (BEIR) [19]. Existe una considerable incertidumbre en cuanto a cómo se debe transferir las estimaciones del riesgo de radiación entre poblaciones. Hemos utilizado las estimaciones de riesgo de la población de por vida para una población actual que es lo más cerca posible a la cohorte LSS, es decir, la población japonesa. Sin embargo, incluso en este caso, no está claro cómo se transfiere el riesgo de la cohorte LSS tiempos de guerra expuestos, sujeto a una variedad de privaciones, a una población japonesa de corriente [20]. Los dos métodos más comunes de transferencia se basan en modelos de riesgo expresados en términos del exceso de riesgo relativo (ERR) o el exceso de riesgo absoluto (EAR) producida por la exposición a la radiación ionizante durante los bombardeos atómicos. El uso de los términos ERR y Reconstrucción en este contexto es un poco engañoso, ya que la mayoría de los comités científicos [18, 19] han desarrollado modelos de exceso de riesgo relativo y absoluto con ajuste por edad alcanzada, la edad de la exposición y otras variables de riesgo modificadores. La transferencia del riesgo a menudo se supone que es intermedio entre el aditivo (es decir, basado en modelos EAR) o multiplicativo (es decir, basado en modelos ERR) [20], y la CIPR [18] y específica de cáncer in situ BEIR [19] han desarrollado independiente sistemas de ponderación de las contribuciones hechas por los modelos del oído y del ERR. Por esta razón, hemos utilizado tanto REIC sobre la base de ambos (la ICRP [18], BEIR [19]) a los regímenes de la Tabla 4, así como los basados en EAR pura o transferencia ERR.
Del mismo modo, evaluamos las correlaciones de riesgo de cáncer asociado con el tabaquismo utilizando datos sobre las diferencias en las tasas de mortalidad entre los fumadores actuales y anteriores,
Sm
diff
, en la cohorte de los médicos británicos "[15] , como se muestra en la Tabla 2, ajustar un modelo en el que: (12)
Estamos más interesados aquí en el parámetro
α
1, el cambio en el
Sm
diff
por unidad de
ERS
. Hemos probado las correlaciones de riesgo de cáncer de sitio específico con:
número de divisiones de células madre por año (o log
10 [número de divisiones de células madre por año)];
log
10 [número acumulado de las divisiones de células madre durante la vida];
ERS; y
log
10 [número total de células madre]
Las pruebas de asociación se realizaron mediante modelos lineales de ajuste con medidas dependientes:.
REIC ( Sv ciento
-1) (o log
10 [REIC]); y
diferencia entre la tasa de mortalidad (por cada 10
5 por año) para los fumadores actuales y ex fumadores en la cohorte los médicos británicos [15].
Finalmente, juzgados que es importante para evaluar el efecto de la selección de los tipos de cáncer que intervienen en la selección de la radiación asociada y el riesgo asociado con el tabaco. Las Tablas 1 y 2 representan un subconjunto seleccionado de los sitios 31 de cáncer examinados por Tomasetti y Vogelstein [2], es decir, aquellos con los datos de la radiación o el riesgo de fumar, la numeración de los puntos finales 10 y 12 respectivamente. Como tal, es posible que podamos tener cánceres seleccionados sin darse cuenta de que tienen un patrón diferente de riesgo. Para probar esta posibilidad, hemos montado un modelo de regresión lineal de log
10 [curso de la vida del riesgo de incidencia de cáncer], en relación con log
10 [divisiones de células madre acumulativos] para estos dos subconjuntos, así como la Tomasetti originales Vogelstein y datos, a través del modelo (13)
Estamos más interesados aquí en el parámetro
α
1, el cambio de ln [
CR
] por unidad de ln [
D
].
Debido a la posibilidad de heterogeneidad en los tipos de tumor que se considera, en particular, las diferencias entre los tumores en el número de mutaciones del conductor, para cierta sensibilidad análisis (Tablas 3 y 6 y los cuadros a y B en S1 texto) evaluamos modelo se ajusta a la restricción de esos sitios epiteliales comunes que se considera que tienen un número bastante mayor de mutaciones conductor críticos, omitiendo específicamente tres tipos de cáncer (leucemia, cáncer de hueso ( osteosarcoma), cáncer de tiroides) que parecen tener una menor latencia de la inducción después de exposición a la radiación [14].
Todas las regresiones lineales se realizaron mediante mínimos cuadrados ordinarios [21], el uso de R [22]. El
p-valores
muestran en las Tablas 4-6 se estimaron en general, el uso de un
F-test
[21], y están en relación con los respectivos parámetros de tendencia (
α
1,
α
2). En la Tabla 3, el
p
-valores para cada parámetro (
α
1,
α
2) se estimaron utilizando un 2 caras
t-test
[21]. Los datos sobre la renovación de las células madre utilizadas (Tablas 1 y 2) se toman en gran parte de Tomasetti y Vogelstein [2] (con modificaciones menores para glioblastoma como se indicó anteriormente). Sin embargo, a los efectos de modelos de ajuste (11) y (12) se emplearon ligeramente diferentes estimaciones de riesgo de cáncer de toda la vida [13], y las estimaciones correspondientemente modificadas del ERS, derivados a través de la expresión (10).
Resultados
la tabla 3 indica el ajuste del modelo (6), e indica que el poder de
D
/
N
0 (ajustado por
N
0) es
α
1 = 0,524 (95% IC 0,281, 0,767), y el poder de
N
0 (ajustado por
D
/
N
0) es
α
2 = 0,540 (95% IC 0,312, 0,769), es decir, tanto
α
1 y
α
2 son considerablemente inferior a 1. la tabla muestra que los análisis son esencialmente sin cambios si los tumores con latencia corta (leucemia, la médula, la tiroides) se omiten en el análisis.
Tablas 4 y 5 y las Figuras a y B en S4 Mostrar texto que no hay evidencia de asociaciones (
p Hotel & gt; 0,05) de cualquiera de estas medidas (número de divisiones de células madre por año, ingrese
10 [número acumulado de las divisiones de células madre durante la vida], ERS, log 10 [número de células madre]) con la diferencia de tasas de mortalidad REIC o fumar, independientemente del modelo utilizado
. Hay tendencias límite significativo aumento de las distintas medidas de riesgo de radiación, específicamente ingrese
10 [REIC] con el registro
10 [número acumulado de las divisiones de células madre] (
p = 0,077
), REIC con ERS (
p = 0,079
) y log
10 [REIC] con el registro
10 [número de células madre] (
p = 0,024
) (Tabla 4) , y estos modelos son también los únicos con R
2 & gt; 0,2, aunque la tendencia general más débiles (
p Hotel & gt; 0,2) y más pequeño R
2 (& lt; 0,2) se observan con riesgos estimado utilizando los modelos ponderada EAR /ERR BEIR VII o del ICRP. Los análisis son esencialmente sin cambios si los tumores con latencia corta (leucemia, la médula, la tiroides) se omiten en el análisis (Tablas A y B en S1 texto), aunque no hay tendencias se acercan a la significación estadística (
p Hotel & gt; 0,1 ) y la mayor parte de I
2 son pequeños (todos menos cuatro son. & lt; 0,2)
Los resultados del modelo de ajuste (13), presenta en la Tabla 6, sugiere que existen significativas (
p
= 0,009) tendencias de registro
10 [curso de la vida natural del cáncer riesgo de incidencia] frente a la unidad de registro
10 [divisiones de células madre acumulada] en el conjunto de 10 sitios de radiación para el cáncer (Tabla 1), cuya también (
p = 0,036
) en el conjunto de los 12 sitios de tabaco-cáncer (Tabla 2). La Tabla 6 muestra también que los análisis son esencialmente sin cambios si los tumores con latencia corta (leucemia, la médula, la tiroides) se omiten en el análisis.
Discusión
Como se ha señalado en la introducción, se podría esperamos que los tipos de cáncer que sea proporcional a la
k
ésima potencia del número esperado de divisiones celulares por células madre, con
k Hoteles en el rango de 5-7 como se deduce de la forma de la edad relación -incidence para la mayoría de tipos de cáncer [3]. Por la expresión (6) esto implica que la tasa de cáncer debe ser proporcional a una potencia del número esperado de divisiones por células madre, es decir proporcional a con
F
((
g
i
),
k
) entre 3,08 y 3,45. Hemos demostrado que la tasa de cáncer es proporcional a una potencia del número esperado de divisiones por la célula madre con 95% CI superior que es menor que 0,8 (Tabla 3), alrededor de un cuarto del límite inferior del rango sugerido, 3.08, lo que implica una cierta inconsistencia con la relación edad-incidencia y las predicciones de un modelo de carcinogénesis de múltiples etapas, si se hace la fuerte hipótesis de homogeneidad de los números de mutaciones del conductor a través de los sitios de cáncer, que se discuten a continuación. Análisis de ERS y varias otras medidas consideradas por Tomasetti y Vogelstein sugiere que estos son suficiente para predecir el riesgo de cáncer por radiación o asociadas al tabaquismo (Tablas 4 y 5). Hay evidencia débil a un nivel de significación estadística marginal (
p = 0,024 hasta 0,080
) de tendencia de cuatro medidas, dos en relación con ERS, una en relación con las divisiones de células madre acumulativos, y uno en relación al número de células madre (Tabla 4). Sin embargo, la probabilidad de cuatro o más eventos independientes de los 37 a prueba las tendencias de las Tablas 4 y 5, cada uno con probabilidad
p
, es decir, que toma el valor 0.218, cuando la media
p
-valor de estos cuatro,
p = 0,065
, está sustituido. Si el 37 no significativa (
p Hotel & gt; 0,1) la evolución de las Tablas A y B en S1 texto se incluyen en este total, entonces el cálculo análogo es, que toma el valor de 0,716, cuando la media
p
-valor de
p = 0,065
está sustituido. Estos resultados sugieren, por tanto, no se aparte de los resultados del azar nada.
Tomasetti y Vogelstein realizaron análisis adicional, la correlación promedio de vida número de divisiones celulares madre o el número total de células madre con los datos en la oreja o ERR en la exposición 30 años de edad, tomado de la tabla 11 de Preston
et al
. [16], se describe de una manera un tanto summarial en un informe técnico en línea [23]. Tomasetti y Vogelstein [23] observó ninguna correlación entre el número curso de la vida de las divisiones de células madre, o el número total de células madre, y EAR asociado a la radiación o ERR, en cierta medida paralela a nuestros hallazgos. Tomasetti y Vogelstein argumentan que esta falta de correlación implica que "... la correlación encontrada entre el riesgo de cáncer y el número total de divisiones de células madre no se debe a los efectos de los factores ambientales, sino más bien a mutaciones replicativa" [23]. Su posterior análisis no tiene en cuenta el hecho de que no hay un solo número que describe ERR o EAR asociado a la radiación, que para la mayoría de los tipos de cáncer están fuertemente modificado por edad a la exposición, y la edad alcanzada, como queda claro en cualquier caso, de Preston
et al
. [16], y de muchos otros datos [14]. El uso de un único número para ERR o EAR, para la exposición de los 30 años para cada sitio del cáncer, por lo tanto es algo arbitrario, y no tiene adecuadamente en cuenta el riesgo de cáncer asociado a la radiación de por vida, que son a nuestro juicio la cantidad más legítimo; en el presente trabajo se han evaluado los riesgos relacionados con la radiación en un número de maneras, a través de la REIC y Reid. No ha habido ningún análisis paralelo de los datos de fumar por Tomasetti y Vogelstein [23], por lo que en todo caso la mayor parte del análisis que hemos hecho, reportado en las Tablas 3-5 y las Tablas A y B en S1 texto, buscando no sólo en la vida número de divisiones celulares madre o el número de células madre, sino también número de divisiones de células madre por año y transformaciones logarítmicas de estas medidas, no tiene su paralelo en el presente informe en línea [23].
podría deducirse de el uso que Tomasetti y Vogelstein [2] hacen de variables transformados logarítmicamente (por ejemplo, el riesgo de cáncer de por vida, divisiones totales de células madre) en su análisis que el riesgo relativo sería la medida más relevante con el que se puede evaluar "extrínseca" con el medio ambiente impulsada y " intrínseca "riesgo impulsado por células de replicación. Sin embargo, como se desprende de la Tabla 4 hay una diferencia pequeña si uno utiliza los modelos de riesgo relativo, modelos de riesgo absoluto o alguna mezcla de los dos para la evaluación de riesgos de la radiación de por vida.
Un reciente documento notable de Wu
et al
. [24] volvieron a analizar los datos de Tomasetti y Vogelstein [2]. Su análisis, combinado con conocimientos adquiridos a partir de un modelo matemático que el cáncer se desarrollaron, sugirió que "intrínseca [no replicativo] factores contribuyen sólo modestamente (menos de ~ 10-30% de riesgo de por vida) para el desarrollo del cáncer", una evaluación sorprendentemente diferentes de la realizada por Tomasetti y Vogelstein [2].
un supuesto crítico en nuestro análisis de la relación edad-poder es que el proceso subyacente es descriptible por el modelo multietapa Armitage y de la muñeca, con un número constante de etapas de mutación del controlador
k
. Esto implica que la incidencia en la edad
t
una potencia de edad es de aproximadamente
CN
0
t
k -1
[4, 8, 11]. Si bien este es el caso para la mayoría de los cánceres que aquí se consideran, con un rango del exponente
k
entre 5 y 7 [3], sin duda no es el caso de ciertos tumores pediátricos, en particular, la leucemia linfocítica aguda, que no es uno de los tumores examinados por Tomasetti y Vogelstein [2]. Una posible forma en que nuestro análisis podría subestimar la pendiente de la relación entre el ln [riesgo de cáncer] y [ln divisiones de células madre por células madre] (es decir, ln [
D
/
N
0]), que por la expresión (6) corresponde a
F gratis ((
g
i
),
k
) (un aumento de la función monótona de
k
), sería si había una fuerte correlación negativa entre el número de mutaciones del conductor y el número de divisiones de células madre según el tipo de cáncer. Esto no sería de esperar, en todo caso uno esperaría que la correlación debe ir en la dirección opuesta. El organismo no puede permitirse el lujo de tener los tejidos donde hay una alta tasa de divisiones de células madre, pero donde una única mutación puede conducir al cáncer. Esto es apoyado por los datos de hecho los tumores con latencia corta (leucemia, hueso (osteosarcoma), tiroides), y, presumiblemente, por lo tanto tener un menor número de mutaciones del conductor cáncer que el grupo restante (y bastante más grande) de los tumores epiteliales, tienden a tener un número de mutaciones de células madre por año, o en total, que son menos de la media, y para los huesos y el cáncer de tiroides se encuentran entre los valores más pequeños en agregados (Tablas 1 y 2). También hemos realizado un análisis de sensibilidad excluyendo los tumores con una latencia corta (leucemia, hueso (osteosarcoma), tiroides); los resultados de este análisis son esencialmente los mismos que los del análisis principal (Tablas 3 y 6 y los cuadros A y B en S1 texto), lo que sugiere que el sesgo de material que no sería el resultado de dicha heterogeneidad.
Es una debilidad inevitable del análisis que llevamos a cabo que combinamos través de los tipos de cáncer. Tenemos mediciones individuales únicamente de renovación de las células del cáncer, por criterio de valoración y estimaciones asimismo individuales de las distintas medidas de riesgo de cáncer por cada punto final. Sin embargo, en la medida en que el modelo de Armitage y la muñeca, con la generalización que empleamos para tener en cuenta las tasas intermedias de crecimiento compartimento [10, 12], que se analizan en la Introducción, proporciona un marco unificador, con un número constante de las etapas de mutación del controlador
k
, como se mencionó anteriormente, esto puede ser legítimo
.
En los últimos años ha habido un alejamiento de la utilización del modelo Armitage y muñeca [4], que postula una serie de tasa independiente -Limitar mutaciones y en la forma de uso común también hace uso de una aproximación a la probabilidad condicional, en forma estocástica "exacta" modelos que permiten la proliferación celular o apoptosis intermedia. Ejemplos de este enfoque alternativo incluyen el modelo de dos mutación de Moolgavkar, Venzon, y Knudson [25, 26], y varias generalizaciones de este que permiten un mayor número de etapas mutacionales [27], y la incorporación de varios tipos de genómica la inestabilidad [28, 29]. la incidencia de cáncer de colon población de Estados Unidos puede ser descrito por un modelo tal que incorpora sólo dos mutaciones limitantes de la velocidad, junto con un evento mutacional desestabilizador [29-31].