Extracto
Antecedentes
La evidencia acumulada sugiere que los agentes hipoglucémicos influyen en el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes. Queda por dilucidar si los agentes hipoglucémicos convencionales (metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas [TZD] o insulina) afectan a la incidencia de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes.
Métodos
Se realizó un meta-análisis utilizando EMBASE, MEDLINE y web of Science para buscar los ensayos controlados aleatorios (ECA), estudios de cohortes y estudios de casos y controles publicados hasta octubre de 2013, que evaluó los efectos de la metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas o insulina en el riesgo de cáncer de pulmón en personas con diabetes . Fijos y se utilizaron modelos de efectos aleatorios meta-análisis, y el tamaño del efecto se expresan como una razón de probabilidad (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). Se aplicaron los grados de Investigación, Evaluación, Desarrollo y enfoque de Evaluación (GRADE) para definir la calidad de las pruebas.
Resultados
El análisis de 15 estudios (estudios de cohortes 11, 2 casos y controles estudios y 2 ECA) mostraron que el uso de metformina se asoció con una reducción del 15% en el riesgo de cáncer de pulmón (OR 0,85; IC del 95%: 0,77 a 0,92), pero este resultado no fue apoyada por sub-análisis de estudios fumadores ajustados ( O 0,84, IC del 95%: 0,61 a 1,06). Por otra parte, sulfonilurea o uso TZD no se asoció con un aumento o disminución del riesgo de cáncer de pulmón, respectivamente (OR 1,10; IC del 95%: 0,93 a la 1.26), (OR 0,86; IC del 95%: 0,70 a 1,02). Mayor riesgo de cáncer de pulmón se ha relacionado con la insulina (OR 1,23; IC del 95%: 1,10 a 1,35). Sin embargo, todos los datos de ECA no lograron demostrar un efecto estadísticamente significativo.
Conclusiones
Este análisis demostró que el uso de la metformina puede reducir el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes, pero no en un subgrupo de fumar ajustados y que el uso de la insulina puede estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en sujetos con diabetes
Visto:. y Wu, Liu HB, Shi XF, canción y (2014) Agentes convencionales de hipoglucemia y el riesgo de cáncer de pulmón en Los pacientes con diabetes: un meta-análisis. PLoS ONE 9 (6): e99577. doi: 10.1371 /journal.pone.0099577
Editor: Alberico Catapano, Universidad de Milán, Italia |
Recibido: Diciembre 22, 2013; Aceptado: 15-may de 2014; Publicado: 12 Junio 2014
Copyright: © 2014 Wu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de cáncer relacionados la muerte tanto en los EE.UU. y en todo el mundo [1]. La diabetes es un problema común creciente en muchos países en todo el mundo [2]. La diabetes se ha establecido como un factor de riesgo independiente para el cáncer de pulmón [3] pruebas .Increasing ha demostrado que los fármacos que disminuyen la glucosa convencionales tales como insulina, sensibilizadores de insulina y secretagogos, pueden influir en el riesgo de cáncer. La metformina ejerce un efecto contra el cáncer por mecanismos dependientes de insulina y no dependiente de insulina [4]. Las tiazolidinedionas (TZD), ligandos sintéticos peroxisoma proliferador activado del receptor gamma (PPAR), suprimen la proliferación de células cancerosas a través de la interacción entre la apoptosis y la autofagia [5] [6] [7]. Sin embargo, las sulfonilureas, como secretagogos de insulina, puede promover la proliferación de células y parecen tener efectos oncogénicos [8]. Varios estudios observacionales han sugerido que el uso de la metformina y las TZD se asocia con un menor riesgo de cáncer de pulmón en comparación con otros fármacos reductores de la glucosa [9] [10] [11]. Por el contrario, otros han demostrado un efecto protector no significativa en cáncer de pulmón [12] [13]. Del mismo modo, la insulina y los secretagogos de insulina se han demostrado estar relacionada a una mayor incidencia de cáncer de pulmón y cáncer relacionados con la mortalidad [14] [15]. Pero otros no han mostrado efectos dañinos o incluso de protección [16] [17]. Aunque ha habido algunas revisiones sistemáticas sobre el tema relevante, algunos resultados de las revisiones sistemáticas anteriores siguen siendo incompatibles [18], [19]. Algunas de las críticas antes sistemáticas no se especializan en el cáncer de pulmón o están limitados por el pequeño tamaño del estudio [20] [21].
Para investigar la relación entre el uso de drogas para bajar la glucosa (metformina, TZD, sulfonilureas, y la insulina) y el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes, que realizaron un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios existentes (ECA) y estudios observacionales.
Materiales y Métodos
Búsqueda bibliográfica
Se realizó una búsqueda electrónica de los estudios de investigación publicados en el MEDLINE, y en la web de las bases de datos de ciencias mediante el uso de los siguientes términos de búsqueda: "terapia de metformina o tiazolidinedionas o insulina o compuestos de sulfonilurea o agentes hipoglucémicos" y "diabetes" y " neoplasias "combinada con" riesgo ". Un límite superior de la fecha de publicación de octubre de 2013 se utilizó, pero no se aplicó ninguna fecha límite inferior. Se consideraron todas las publicaciones en inglés
Criterios de selección
Todos los estudios potencialmente relevantes se recuperaron y se evaluaron para su inclusión acuerdo con los siguientes criterios:. (1) estudio debe haber evaluado el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes sobre la base de tipo de agente hipoglucemiante (metformina, las sulfonilureas, la rosiglitazona, la pioglitazona, la insulina); (2) diseño del estudio debe haber sido ECA, de casos y controles o de cohortes; estudio (3) debe haber informado de la razón de riesgo (HR) o el odds ratio (OR); y (4) la población consistió en pacientes adultos. Se excluyeron los estudios de observación no ajustados para cualquier factor de confusión o publicaciones duplicadas de estudios en la misma población. Cuando la misma población de pacientes apareció en varias publicaciones, sólo se ha seleccionado el estudio más reciente o incompleta. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión.
La extracción de datos y la evaluación de la calidad
Los datos se extrajeron de todos los estudios seleccionados por dos revisores de forma independiente, mediante un formulario estandarizado para asegurar la captura de toda la información relevante. Se recogieron los siguientes datos de cada estudio: en primer lugar, nombre del autor, fecha de publicación, país, diseño del estudio (casos y controles, cohortes, o ECA), período de tiempo, significa el período de seguimiento, la evaluación de resultados, tipo de diabetes, total de sujetos, los casos de cáncer de pulmón, la proporción de cada fármaco hipoglucemiante. Cuando esté disponible, OR ajustada o se analizaron los valores de HR. Si los datos de cualquiera de las categorías anteriores no se informaron en el estudio principal, los elementos fueron tratados como '' no disponible ''. Para todos los análisis, el grupo de control estaba compuesto por pacientes con diabetes que no están expuestos a la medicación de interés. No se exigió un número mínimo de pacientes para un estudio que debe incluirse en el metanálisis
Dos revisores evaluaron el riesgo de sesgo en los estudios de observación de acuerdo con el Newcastle -. Ottawa escala que incluía la selección, la comparabilidad de grupos de estudios, y determinación de la exposición o el resultado [22]. La puntuación máxima total fue de 9 puntos. Los dos revisores aplicaron la herramienta de colaboración 's Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo de los ensayos aleatorios [23]. Esta herramienta basada en la asignación al azar, el cegamiento procedimientos de ocultación de la asignación y la pérdida durante el seguimiento. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y consenso.
Riesgo de sesgo en los estudios
Se utilizaron los Grados de Investigación, Evaluación, Desarrollo y Evaluación marco (GRADE) para determinar la calidad de la evidencia para cada meta análisis. Cada meta-análisis podría recibir una recomendación con cuatro niveles de calidad de la evidencia, que van desde muy bajo a alto [24]. El metanálisis de los ECA fue clasificado como de alta calidad, sin embargo, podrían bajar debido a factores tales como las limitaciones de diseño, lo indirecto, inconsistencia, la imprecisión y sesgo de publicación. Evidencias de los estudios observacionales se clasificaron como de baja calidad por defecto, pero que también podrían bajar por los factores como los mencionados anteriormente o actualizados debido a la gran magnitud del efecto, el potencial de confusión y la relación dosis-respuesta.
El análisis estadístico
Este meta-análisis se llevó a cabo de acuerdo con el Manual Cochrane y directrices PRISMA (Lista de verificación S1) [25] [26]. OR ajustado o HR con intervalos de confianza del 95% (IC) se calculó para determinar la evaluación del riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes sobre la base del tipo de fármaco hipoglucemiante. Dado que la frecuencia fue relativamente baja (menos del 1%) [27], la O en los estudios de casos y controles se consideró aproximaciones de recursos humanos en los estudios de cohortes [28]. O de HR indica significación estadística al nivel de p & lt; 0,05 si el IC del 95% no incluye el valor uno. La heterogeneidad entre los estudios incluidos se evaluó mediante la chi cuadrado (χ
2) Ensayo basado en Q [29]. Un
P
valor inferior a 0,1 para la prueba Q indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, e indicó que el OR combinado estimación de cada estudio debe calcularse por el Mantel-Haenszel modelo de efectos fijos. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios [30], [31]. Los análisis de subgrupos se llevaron a cabo a continuación, por el estudio de diseño, ubicación y si el estudio se ajustó para fumar u otros medicamentos hipoglucemiantes. Debido a las diferencias significativas en el diseño de estudios de observación y análisis post-hoc de la ECA, se analizaron los datos de estos ECA y se presentan por separado. el sesgo de publicación potencial se estimó mediante el gráfico en embudo, en el que se trazó el error estándar de registro (OR) de cada estudio en contra de su registro (O). Una parcela asimétrica sugirió un posible sesgo de publicación. asimetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de regresión lineal de Egger. La importancia de la intersección se determinó mediante la prueba de t, como se sugiere por Egger y Smith [32] (P & lt; 0,05 era representativo de un sesgo de publicación estadísticamente significativa). Todos los cálculos se realizaron con la versión STATA 12,0 paquete de software estadístico (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.)
.
Este fue un estudio basado en la literatura, y no se requiere la aprobación ética.
resultados
Flujo de estudios incluidos
Un total de 18 estudios potencialmente relevantes fueron identificados por la búsqueda electrónica inicial. Hubo cinco estudios taiwaneses de la misma cohorte, y por lo tanto, uno de éstos se incluyeron en el análisis de la metformina, sulfonilureas y la insulina, mientras que otro se analizó para TZD. Dos estudios eran de la General Practice Research Database del Reino Unido, uno de los cuales fue analizado por la metformina y el otro para las sulfonilureas y la insulina. Por lo tanto, los restantes 15 estudios cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en el meta-análisis [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [27], [33], [34], [35], [36]. Hubo 11 estudios de cohortes, 2 estudios de casos y controles, y 2 ECA, que estaban incluidos en una publicación (Figura 1).
El diagrama de flujo del procedimiento de selección y la razón exclusiva de estudios se resumen.
características del estudio
Quince estudios publicados que informaron 21,089 casos de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes 2,072,425 cumplieron los criterios de inclusión y se analizaron en última instancia. La Tabla 1 presenta las características principales de estos estudios. Todos los pacientes de los estudios incluidos fueron en múltiples medicamentos hipoglucemiantes para el tratamiento de la diabetes, y los comparadores para la estimación de O se determinaron sobre la exposición al fármaco de interés y la no exposición al mismo fármaco hipoglucemiante. La mayoría de los estudios se adapten a los siguientes factores de confusión: edad, sexo, origen étnico, el tabaquismo, la enfermedad pulmonar crónica, índice de masa corporal (IMC), la hemoglobina glicosilada (HbA1c), la duración de la diabetes, y otros medicamentos que disminuyen la glucosa (Tabla 2). La calidad de todos los estudios incluidos fue de moderada a alta. Tabla S1 mostró la evaluación del riesgo de sesgo en los ECA con más detalle.
La metformina y riesgo de cáncer de pulmón
El metanálisis de los 8 estudios de observación informó de que el uso de la metformina se asoció con una reducción estadísticamente significativa del 15% en la incidencia de cáncer de pulmón (OR 0,85; IC del 95%: 0,77 a 0,92
P = 0,003
de heterogeneidad) (Figura 2a) [9], [10], [12] , [13], [15], [17], [33], [35]. El resumen o de 7 estudios de cohortes (IC del 95%: 0,81 a 0,93) 0,87. El resumen o de estudios que ajustar para otros medicamentos hipoglucemiantes (IC del 95%: 0,81 a 0,94) 0,87. Un análisis de subgrupos de siete poblaciones occidentales demostró que la exposición metformina se relacionó con una reducción del 13% en el riesgo de cáncer de pulmón (OR 0,87; IC del 95%: 0,81 a 0,94). Luego se llevó a cabo un análisis de subgrupos en sólo los estudios que se ajustaron para fumar. La relación no fue estadísticamente significativa (OR 0,84; IC del 95%: 0,61 a 1,06). El análisis post-hoc agrupada por separado de dos ECA no reveló ninguna asociación significativa entre la metformina y el cáncer de pulmón (OR 0,65; IC del 95%: 0,33 a 1,26;
P = 0,22
de heterogeneidad) [27]. Las pruebas eran de baja o moderada calidad. Un análisis de subgrupos de la metformina se muestra en la tabla 3.
a: metformina; b: tiazolidinedionas (TZD); c: sulfonilureas; d: la insulina. Las plazas y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). El diamante representa el resumen OR e IC del 95%.
TZD y
de riesgo de cáncer de pulmón
El metanálisis de 6 estudios de observación que evalúa el riesgo de cáncer de pulmón con TZD la exposición en pacientes con diabetes mostró que la asociación no fue estadísticamente significativa (OR 0.86, 95% IC: 0,70 a la 1,02;
P = .00
de heterogeneidad) (Figura 2b) [10], [11], [ ,,,0],13], [17], [34], [37]. La asociación todavía no fue significativa en el subgrupo de cinco estudios de cohortes (OR 0,86; IC del 95%: 0,69 a 1,03). Sin embargo, el resultado de la población occidental mostró que la exposición TZDs se asoció con una reducción del 20% en el riesgo de cáncer de pulmón (OR 0,80, IC del 95%: 0,62 a 0,98). El análisis separado de los dos ECA tampoco mostró un efecto aumentado o disminuido de TZD sobre el riesgo de cáncer de pulmón (OR 1,06; IC del 95%: 0,55 a 2.02;
P = 0,42
de heterogeneidad) [27]. La calidad de las pruebas fue que van desde muy bajo a moderado. Un análisis de subgrupos de las TZD se muestra en la tabla 4.
Las sulfonilureas y cáncer de pulmón riesgo
Las sulfonilureas uso no se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes (OR 1.10, 95% IC 0,93 a la 1,26;
P = 0,000
de heterogeneidad) (Figura 2c) [9], [10], [15], [17], [35]. Un análisis de subgrupos de la población occidental señaló que el uso de sulfonilurea no modificó el riesgo de cáncer de pulmón (OR 1.09, IC 95%: 0,92 a la 1,25). Por otra parte, el análisis post-hoc de dos ECA también mostró un efecto significativo de las sulfonilureas en el cáncer de pulmón (OR 1,56; IC 0,75-3,26 95%;
P = 0,57
de heterogeneidad) [27]. Las pruebas eran de baja o moderada calidad. Un análisis de subgrupos de las TZD se muestra en la tabla 5.
La insulina y el riesgo de cáncer de pulmón
El uso de insulina se asoció con un aumento estadísticamente significativo del 22% en el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes el meta-análisis de ocho estudios de observación (OR 1.23 IC 95% 1,10-1,35
P = 0,096
de heterogeneidad) (Figura 2d) [9], [10], [14], [16], [ ,,,0],17], [33], [35], [37]. El resumen o de estudios de cohortes (IC del 95% 1.16 a 1.27) 1.22. El resumen o de estudios que ajustar para otros medicamentos hipoglucemiantes (IC del 95%: 1,17 a 1.27) 1.22. Un análisis más detallado de la población occidental indicó que el OR fue de 1,26 (95% CI 1,12 a 1,39). El resultado de los estudios que se ajusta para fumar ilustra que la insulina todavía mayor riesgo de cáncer de pulmón (OR 1.30, IC 95% 1.09 a la 1,51). Las pruebas eran de baja o moderada calidad. Un análisis de subgrupos de la insulina se muestra en la tabla en línea 6.
Análisis de sensibilidad
Para evaluar la influencia de los estudios individuales en el resultado global, se excluyeron los estudios con el mayor peso y analyzsed [15] [17]. Las conclusiones del análisis principal no cambiaron de metformina (OR 0,81; IC del 95%: 0,67 a 0,95), sulfonilureas (OR 1.09, IC 95%: 0,96 a 1,23), TZD (OR 0,84; IC del 95%: 0,6 a 1,09) o insulina (OR 1.25, IC 95%: 1,06-1,44). En sustitución de este estudio con los estudios de cohortes poblacionales similares de la misma población taiwanesa, donde Chang et al. [38] fue reemplazado por sulfonilureas y la insulina y donde Hsieh et al. [39] fue reemplazado por metformina, no hubo ningún cambio significativo en asociación global de cáncer de pulmón con sulfonilureas (o CI 1,05, 95%: 0,90 a 1,20), insulina (o CI 1,36, 95% 1,18 a 1,53), o metformina (OR 0,86, IC 95% 0,79 a la 0,92).
el sesgo de publicación
las formas de los gráficos en embudo no mostraron ninguna asimetría evidente (Figura S1). Los resultados cuantitativos de la prueba de Egger todavía no sugieren la presencia de cualquier sesgo de publicación (
P = 0,61 para
metformina,
P = 0,48 para
TZD,
P = 0,69
para las sulfonilureas, y
P
= 0,63 para la insulina).
Discusión
Nuestro estudio exhaustivo analizó cuantitativamente la posible asociación entre las drogas que disminuyen la glucosa y la incidencia de cáncer de pulmón en las personas con diabetes. Se encontró que, en comparación con la no utilización, el uso de metformina se asoció con una disminución del 15% en el riesgo de cáncer de pulmón en los estudios de observación, pero en el subgrupo de estudios ajustaron para fumar, el efecto protector desaparecido. Por otra parte, el efecto preventivo no se observó en los ECA. El uso de insulina puede estar asociada con 23% más de riesgo de cáncer de pulmón, y el efecto persistió en los estudios ajusta para fumar. El uso de TZD o sulfonilureas no mostró un riesgo aumentado o disminuido de cáncer de pulmón.
La metformina es el fármaco de primera elección para bajar la glucosa en la diabetes tipo 2. Los mecanismos moleculares exactos que conectan el uso de metformina para el cáncer de pulmón son en gran parte desconocidos. La metformina inhibe el crecimiento de células de cáncer de pulmón e induce la apoptosis mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), JNK /p38 MAPK vía de señalización [40] [41]. La metformina también ejerce un efecto por los mecanismos de AMPK-independientes, tales como la inactivación de Raf-ERK-Nrf2 de señalización o decrecientes plasma IGF-I o de la tirosina quinasa del receptor de señalización [4] [42]. Además de un efecto específico de las células del tumor, la metformina tiene un efecto antiproliferativo sistémica mediante la reducción de los niveles circulantes de glucosa y de insulina, lo que contribuye a la tumorigénesis [43]. Aunque no existe evidencia experimental tanto para el tratamiento del cáncer y la quimioprevención con metformina, la quimioprevención clínica es compleja y los estudios epidemiológicos son incompatibles. Noto et al. [20] informó recientemente un meta-análisis de metformina y riesgo de cáncer, y en su subgrupo de riesgo de cáncer de pulmón, se observó un riesgo de cáncer de pulmón 33% menor con el uso de metformina. Sin embargo, se incluyeron tres estudios, es decir, dos ECA y un estudio de cohorte, y se determinó la relación de riesgo total en conjunto. Otro meta-análisis demostró que el uso de la metformina reduce el riesgo de todas las causas en pacientes con diabetes tipo 2, pero no había un análisis en relación con el cáncer de pulmón [21]. En nuestro estudio, se incluyeron más estudios y también encontramos que la metformina se asoció con un 15% menos de riesgo de cáncer de pulmón en los estudios observacionales, Este potencial protector del uso de la metformina está de acuerdo con meta-análisis anterior [20]. Curiosamente, en un subgrupo de sólo estudios ajustados para fumar, la disminución del riesgo de cáncer de pulmón tiende hacia un valor nulo, cuando esto estuvo de acuerdo con el meta-análisis de dos ECA. La razón no está clara. Un estudio reciente mostró que la metformina retrasa el inicio de la tumorigénesis de pulmón tabaco carcinógeno inducida en un modelo de ratón no diabéticos, pero los datos de laboratorio son insuficientes para traducir a los seres humanos con diabetes [42].
PPAR-γ es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares [44]. Una vez activado, se unen preferentemente a los retinoides X receptorα y antiproliferativa de la señal, antiangiogénica y vías prodifferentiation en varios tejidos [5]. Los estudios in vitro han demostrado que las TZD inducir la apoptosis y la diferenciación para la quimioprevención del potencial en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, pero no está claro si estos mecanismos son relevantes en los seres humanos [45] [46]. Pero los estudios epidemiológicos han proporcionado resultados variables, lo que sugiere ya sea un efecto beneficioso o neutro en el riesgo de cáncer de pulmón [10] [11] [37]. Colmers et al. [18] observaron en su meta-análisis de un 9% menos de riesgo en el subgrupo de cáncer de pulmón entre los estudios de observación. Otro meta-análisis de Bosetti et al. [19] mostró que el uso TZD no se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón, que incluía dos publicaciones para la misma población de Taiwán. Nuestro presente meta-análisis incluyó una población de la muestra más grande de Taiwán y otro estudio de los EE.UU. [34] [13]. Nuestra evidencia actualizada no indicó ningún papel relevante de las TZD utilizan en el riesgo de cáncer de pulmón, ya sea en estudios de observación o en los ECA. Sin embargo, la asociación entre las TZD y el riesgo de cáncer de pulmón se ha dictado en la población occidental cuando excepción de un estudio realizado en Taiwán.
Las sulfonilureas parecen promover la oncogénesis mediante el aumento de la secreción de insulina, aumento de la proliferación celular dependiente del factor de crecimiento y que afecta a las células metabolismo [8]. evidencias epidemiológicas en el cáncer de pulmón son contradictorios [10], [17] [15]. Un meta-análisis anterior sugiere que el uso de sulfonilurea aumenta significativamente todo el riesgo de cáncer en pacientes con diabetes tipo 2 [21]. Nuestra evidencia general no indicó ningún papel relevante del uso de sulfonilurea en el riesgo de cáncer de pulmón. El resultado no cambió en la población, los estudios de cohortes o ECA occidentales. Los efectos heterogéneos de diferentes sulfonilureas pueden explicarlo. La evidencia preclínica también ha demostrado que la glibenclamida tiene actividad antitumoral, además de un papel en la promoción del cáncer. El papel de la glibenclamida como K
inhibidor de canal de ATP y su interacción con las especies reactivas de oxígeno de producción (ROS) parece subyacer a la proapoptótico y neoangiogénesis efecto [47] [48]. El principal mecanismo de acción de las sulfonilureas en cáncer de pulmón no ha sido identificado, y los datos clínicos también ha demostrado ninguna asociación de sulfonilureas con cáncer de pulmón. Hay una necesidad de más estudios clínicos de acuerdo con diferentes sulfonilureas, si es posible.
La insulina y factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) de señalización para acelerar el crecimiento neoplásico es impresionante. La insulina es conocida por estimular la proliferación de células tumorales, tanto directa como indirectamente, al actuar sobre los receptores de IGF-1 expresado en el cáncer de pulmón [49]. Por lo tanto, el uso de insulina exógena puede contribuir aún más al crecimiento neoplásico del cáncer de pulmón. El aumento de la evidencia epidemiológica sugiere efecto de la insulina sobre el riesgo y el pronóstico del cáncer, pero el efecto es diferente en diferentes tipos de cáncer. Un meta-análisis de reportado nuevo uso de la insulina o insulina glargina se asoció con un mayor riesgo de cáncer de páncreas, pero con un menor riesgo de cáncer colorrectal. También informó que el uso de insulina glargina no tuvo ningún efecto sobre el cáncer de pulmón. La comparación de las insulinas no glargina, dos meta-análisis no pudo confirmar una asociación entre la insulina glargina y un mayor riesgo de cáncer de las vías respiratorias [50] [51]. Nuestro presente análisis se centró en la insulina utilizada cada vez más y la insulina no se utiliza. Nuestros resultados indican que, en comparación con el uso de la insulina, hubo un aumento del riesgo 23% de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes. Estos hallazgos fueron confirmados en los análisis de subgrupos de los estudios ajustados para fumar o se regulan para otros fármacos antidiabéticos. Una evaluación más profunda de las diferentes formas de insulina exógena es necesaria para entender mejor esta posible asociación con el cáncer de pulmón.
Los puntos fuertes de este estudio fueron que hemos llevado a cabo una extensa evaluación de los efectos de los fármacos convencionales para bajar la glucosa en la modificación de el riesgo de cáncer de pulmón. Algunos meta-análisis han demostrado que el uso de la metformina reduce el tiempo de sulfonilurea y el uso de insulina aumenta el riesgo de cáncer en general [21] [20] [52]. Sin embargo, el cáncer es una enfermedad heterogénea, y la diabetes se diferencia en la dirección y magnitud de la relación con el cáncer específico del sitio [53]. Por lo tanto, el efecto del fármaco reductor de la glucosa en el riesgo de cáncer de pulmón es necesario. En segundo lugar, los estudios observacionales son más los estudios de cohortes y sólo incluyen aquellos con estimaciones de riesgo ajustados controlados para posibles factores de confusión tales como edad, sexo, índice de masa corporal, HbA1C, el tabaquismo y así sucesivamente. Un estudio de cohorte puede proporcionar una fuerte evidencia en la evaluación de los resultados latentes o poco frecuentes, como la incidencia de cáncer de pulmón [54]. En tercer lugar, se realizó un análisis de subgrupos múltiples de acuerdo al diseño del estudio, el ajuste de variables tales como el fumar y otros medicamentos hipoglucemiantes. Fumar es el riesgo más importante en el cáncer de pulmón. Tratamos de dar cuenta de esto realizando un análisis de subgrupos restringido a aquellos estudios que informaron O después de ajustar por tabaquismo. Además, también se realizó un análisis de subgrupos restringido a aquellos estudios que informaron o después de ajustar otros medicamentos hipoglucemiantes, que pueden tener efectos inherentes cáncer modificadores. Además, se realizó un análisis de sensibilidad y se encontró que la eliminación de los estudios con el mayor peso no tuvo un impacto significativo en las RUP en general [15] [17]. Finalmente, en cuanto al sesgo de publicación, tanto en la visualización gráfica de los gráficos de embudo y las pruebas estadísticas no indican ningún sesgo importante.
Hay varias limitaciones en nuestro análisis. En primer lugar, el meta-análisis se basó en datos procedentes principalmente de estudios de observación, porque sólo había dos ECA. Estos ECA no eran lo suficientemente potente como para detectar una asociación significativa entre las drogas que disminuyen la glucosa y el riesgo de cáncer de pulmón, y los sujetos incluidos en estos estudios no fueron seleccionados de forma sistemática para el cáncer de pulmón, que podría haber introducido un cierto grado de sesgo de detección. Varios estudios observacionales incluidos en nuestro análisis también pueden haber tenido sesgos inherentes relacionados con el tiempo [55]. En segundo lugar, aunque nosotros elegimos la razón de riesgo ajustada del artículo original, todos los estudios no ajustaron por los mismos factores de confusión. En tercer lugar, los estudios individuales se limitan al reportar una asociación entre el fármaco reductor de la glucosa y el tipo patológico específico del riesgo de cáncer de pulmón. Así que no podíamos hacer un análisis más detallado según el tipo de patología. En cuarto lugar, la calidad de la evidencia de los meta-análisis en nuestra opinión fue que van desde muy bajas a moderadas en gran parte debido a un pequeño número de ECA o heterogeneidad. Además, los estudios incluidos mostraron heterogeneidad. Las diferencias en los grupos de comparación, la población de estudio y diseño, y las covariables pueden explicar parte de las diferencias observadas entre los estudios. Para resolver el problema, se realizó un análisis de subgrupos para disminuir la heterogeneidad. Por último, algunos estudios incluidos fueron basados en la población y no especificaron el tipo de diabetes. No podíamos hacer un análisis de subgrupos según el tipo de diabetes. Sin embargo, más del 90% de las personas con diabetes en la población general tiene diabetes tipo 2, por lo que tendría poco impacto en las RUP agrupados [56].
En conclusión, basándose en los resultados de este meta-análisis, el uso de metformina parece estar asociada con un menor riesgo de cáncer de pulmón en los pacientes diabéticos, pero la asociación desapareció cuando el análisis se restringió a los estudios ajustaron para fumar. El uso de insulina mayor riesgo de cáncer de pulmón, mientras que las sulfonilureas y las TZD no tenían significativamente una asociación con el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, esta observación necesita más investigación antes de que los resultados se pueden traducir a la práctica clínica. Se necesita un ensayo definitivo, aleatorizado para evaluar rigurosamente los efectos de los fármacos reductores de la glucosa en la incidencia de cáncer de pulmón en los pacientes diabéticos.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de verificación
PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0099577.s001 gratis (DOC)
Figura S1.
embudo parcelas de agentes hipoglucemiantes y el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con diabetes, una: la metformina; b: tiazolidinedionas (TZD); c: sulfonilureas; d: la insulina
doi:. 10.1371 /journal.pone.0099577.s002 gratis (DOCX)
Tabla S1.
evaluación del riesgo de sesgo en los ensayos controlados aleatorios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0099577.s003 gratis (DOCX)