Extracto
Antecedentes
Los estudios publicados que investigaron la asociación entre el polimorfismo genético -884C /T (rs763110) del ligando FAS (FASL) promotor y el riesgo de cáncer informó resultados no concluyentes. Para obtener una estimación más precisa de la relación, se realizó un meta-análisis actualizado de todos los estudios elegibles.
Metodología /Principales conclusiones
Hemos llevado a cabo un meta-análisis, que incluye 47 estudios con 19.810 casos y 23,485 controles, para confirmar una asociación más concluyente entre el polimorfismo rs763110 FasL y la susceptibilidad al cáncer. En general, redujo significativamente el riesgo de cáncer se asocia con la variante -884T cuando todos los estudios se agruparon (TC vs. CC: OR = 0,83, IC del 95% = 0,75 a 0,92; P
heterogeneidad & lt; 0,001; TT + TC vs. CC : OR = 0,85, IC del 95% = 0,77 hasta 0,94; P
heterogeneidad & lt; 0,001). El análisis estratificado reveló que existía el riesgo de cáncer estadísticamente reducida en los asiáticos (TC vs. CC: OR = 0,76, IC del 95% = 0,67-0,87; p
heterogeneidad & lt; 0,001; TT + TC vs. CC: OR = 0,79; IC del 95% = 0,70 a 0,90; P
heterogeneidad & lt; 0,001) y en pacientes con cánceres de cabeza y cuello (TC vs. CC: OR = 0,87, IC del 95% = ,77-,99; P
heterogeneidad = 0,118 ; TT + TC vs. CC: OR = 0,88, IC del 95% = desde 0,78 hasta 0,99; P
heterogeneidad = 0,168) y de ovario (TC vs. CC: OR = 0,67; IC del 95% = 0,49 a 0,90; P
heterogeneidad = 0,187; TT + TC vs. CC: OR = 0,64, IC del 95% = 0,48 a 0,86; P
heterogeneidad = 0,199). Meta-regresión mostró que la etnicidad (p = 0,029) y el método de determinación del genotipo (p = 0,043), pero no tipos de cáncer (p = 0,772), tamaño de la muestra (p = 0,518) y de alimentación de los controles (p = 0,826) fueron la fuente de heterogeneidad en comparación heterocigoto
Conclusión
Nuestros resultados sugieren que el polimorfismo rs763110 FASL se asocia con una reducción significativa del riesgo de cáncer, especialmente en las poblaciones asiáticas
Visto:.. Xu L, Zhou X, Jiang F, Qiu MT, Zhang Z, Yin R, et al. (2013) rs763110 FasL polimorfismo contribuye al riesgo de cáncer: Una Actualización meta-análisis que incluía 43.295 sujetos. PLoS ONE 8 (9): e74543. doi: 10.1371 /journal.pone.0074543
Editor: Olivia Fletcher, El Instituto de Investigación del Cáncer, Reino Unido
Recibido: 29 de mayo de 2013; Aceptado: August 2, 2013; Publicado: 23 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81201830) y Ciencias Naturales Fundación de Investigación clave de la provincia de Jiangsu (BK2011036). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es una importante carga de salud pública en todo el mundo que cuenta con una de cada 4 muertes en los Estados Unidos [1]. La carga global del cáncer sigue aumentando en gran medida debido al envejecimiento y el crecimiento de la población mundial, así como la adopción de un estilo de vida cada vez mayor de cáncer relacionados, tales como el tabaquismo, la inactividad física y las dietas '' 'occidentalizados' [2]. Se informó de que había aproximadamente 12,7 millones de nuevos casos de cáncer y 7,6 millones de muertes por cáncer en todo el mundo en 2008 [3]. Sin embargo, el mecanismo de la carcinogénesis es complicado y permanece en gran medida desconocido. Muchos estudios identificaron que la genética juega un papel vital en la determinación del riesgo de cáncer y diversas variaciones genéticas se han identificado para elevar el riesgo de cáncer [4]. polimorfismos de nucleótido único (SNP) son la forma más común de variación genética humana y pueden contribuir al riesgo de cáncer de individuo a través de la interacción con factores ambientales [5].
La apoptosis juega un papel importante en varias funciones fisiológicas y de procesos patológicos, incluyendo enfermedades inmunes y la carcinogénesis [6], [7], y defectos en las vías de apoptosis se sugieren para ser asociado con un número de enfermedades humanas, que van desde enfermedades neurodegenerativas a varios tipos de cáncer [8]. FASL es una proteína transmembrana que pertenece a la superfamilia de factor de necrosis tumoral (TNF) que puede desencadenar la muerte celular apoptótica por la ligadura a su receptor, Fas (CD95 /APO-1). Numerosas evidencias sugiere que podría mediar FASL privilegio inmune en tumores humanos mediante la inducción de la apoptosis mediada por FAS en los linfocitos específicos de tumores [9].
Recientemente muchos genes de baja penetrancia comunes han sido considerados como posibles marcadores de susceptibilidad al cáncer. gen FASL es importante de ellos, que situado en el cromosoma 1q23 con cuatro exones. Aunque es altamente polimórficos, pero el polimorfismo C a T en la posición -844 sustitución (FASL-844C /T, rs763110) en la región promotora ha sido ampliamente estudiado [10]. Se encuentra en un motivo de unión para el otro factor de transcripción, CAAT /potenciador vinculante proteinβand una expresión basal más alto de FASL se asoció significativamente con el alelo -844C FASL en comparación con el -. Alelo 844T [11]
la última década, numerosos estudios han sugerido que el FASL -844C /T polimorfismo se asocia con muchos tipos de cáncer [12] - [55], pero los resultados son contradictorios y no concluyentes. Aunque dos meta-análisis han discutido el polimorfismo rs763110 y la susceptibilidad al cáncer [56], [57], pero no incluyeron todos los estudios elegibles, especialmente los estudios de casos y controles publicados en los últimos cinco años. Por lo tanto, hemos realizado este meta-análisis actualizado de los 47 estudios de asociación del polimorfismo rs763110 FasL y el riesgo de cáncer (incluyendo un total de 43.295 participa, aproximadamente el doble de muchos temas, tales como en el meta-análisis previo).
Métodos
publicación de búsqueda
PubMed y china Nacional del conocimiento de Infraestructura (CNKI) se buscaron exhaustivamente el uso de los términos relacionados con el gen FASL (por ejemplo, "FASL", "ligando FAS" o "CD95L") en combinación con palabras relacionadas con el cáncer (por ejemplo, "cáncer", "carcinoma", "tumor" o "neoplasia") y el polimorfismo o variación. La última búsqueda se actualizó el 29 de mayo de 2013.
Con el fin de minimizar el posible sesgo de publicación, no había lenguaje y otras restricciones. Por otra parte, las citaciones de los artículos recuperados fueron examinados manualmente para identificar los estudios pertinentes adicionales. sólo se utilizó el estudio más reciente o completa si hay más de una de las mismas poblaciones de pacientes, se aplicó en varias publicaciones
Los criterios de inclusión y exclusión
Los principales criterios de inclusión fueron:. (1) caso -control o anidado de casos y controles; (2) investigar la asociación entre el polimorfismo rs763110 FasL y el riesgo de cáncer; (3) los cánceres diagnosticados por histopatología; (4) los datos suficientes para calcular un odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). En consecuencia, se excluyeron los estudios de caso de sólo de reseñas y artículos repetidos.
Datos de extracción
Los datos fueron extraídos de forma independiente por dos revisores (Xu y Zhou) y verificado por los otros autores. La siguiente información fue extraída: nombre del primer autor, año de publicación, país en el que se realizó el estudio, método de genotipificación, la etnia, los tipos de cáncer, la fuente de los controles, la edad, el género, el número de casos y controles, la frecuencia del genotipo en los casos y controles y equilibrio de Hardy-Winberg (HWE). Los diferentes grupos étnicos fueron clasificados como de raza caucásica, asiática y africana. Todo se definieron como estudios elegibles (MP) o basado en la población (PB) de acuerdo con la fuente de controles basado en el hospital. En caso de discrepancias, se alcanzó un consenso sobre cada elemento entre los autores.
El análisis estadístico
Para los controles de cada estudio, se evaluó Hardy-Winberg (HWE) usando el de bondad del ajuste de prueba de chi-cuadrado y un p & lt; 0,05 se consideró con un sesgo selectivo significativa [58]. RP brutas con IC del 95% se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre el polimorfismo rs763110 FALS y la susceptibilidad al cáncer y un IC del 95%, sin 1 de O indica un riesgo aumentado o reducido de manera significativa el cáncer. Los OR agrupados se llevan a cabo para la comparación homocigotos (TT frente a CC), la comparación heterocigoto (CT versus CC), dominante (TC + TT frente a CC) y recesivo (TT frente TC + CC) modos, respectivamente. Los análisis de subgrupos también se realizaron para investigar los efectos de los factores de confusión: tipos de cáncer, etnias, tamaño de la muestra (estudios con más de 1000 sujetos fueron clasificados como "grandes", y los estudios con menos de 1000 sujetos fueron clasificados como "pequeña") y la fuente de los controles. Se realizaron análisis de sensibilidad para identificar los efectos individuales de estudio 'en los resultados agrupados y poner a prueba la fiabilidad de los resultados. suposición de heterogeneidad se comprobó mediante la prueba Q basada chi-cuadrado, y la heterogeneidad se consideró significativa cuando p & lt; 0,10 [59]. Se utilizó el modelo de efectos aleatorios (basado en el método de DerSimonian-Laird) cuando la heterogeneidad existente entre los estudios; de lo contrario se aplicó el modelo de efectos fijos (basado en el método de Mantel-Haenszel) [60]. análisis estratificación y meta-regresión se utilizaron para detectar la heterogeneidad potencial entre los estudios. La presencia de sesgo de publicación fue examinado por la trama de Begg embudo y prueba de regresión lineal, el Egger ', y una p & lt; 0,05 se consideró significativo [61]. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software STATA (versión 12.0; StataCorp, College Station, Texas, EE.UU.). Y todos los valores de p son dos de lado.
Resultados
Características de los estudios elegibles
Después de una cuidadosa selección de recuperar y, 44 artículos (que se enumeran en la Tabla 1) fueron identificados de acuerdo con la criterios de inclusión y exclusión. El diagrama de flujo de la selección se muestra en la Figura 1. Qureshi de estudios y de Chatterjee ordenadas los datos en tres tipos de cánceres y dos etnias respectivamente. Cada grupo en estos estudios fue considerado por separado. Por lo tanto, un total de 47 estudios de casos y controles, incluyendo 19.810 casos y 23,485 controles se analizaron en este meta-análisis.
* un total de 44 artículos se identificaron cinco estudios separados y se informaron en dos artículos, por lo tanto 47 estudios fueron elegibles
de los 47 estudios, 42 fueron publicados en Inglés y 5 en chino, 14 de ellos eran estudios de los caucásicos, 30 estudios de Asia y África de 3 estudios (detalles se muestra en la Tabla 1). Todos los casos fueron confirmados por histopatología. Controles fueron agrupados principalmente para la edad y /o género, de los cuales 21 eran basado en la población (PB) y 26 fueron basados en el hospital (HB). Uno de los estudios no mostraron fuente de controles, consideramos que sea basado en la población [15]. Todos los estudios mostraron que la distribución de genotipos en el grupo control fue de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Winberg (HWE) a excepción de dos estudios (Cao [23], p = 0,004 y Sun [48], p = 0,002).
resultados principales
la Tabla 2 muestra los principales resultados de este meta-análisis. En general, redujo significativamente el riesgo de cáncer se asoció con el alelo FASL -844T cuando todos los estudios se agruparon (TC vs. CC: OR = 0,83, IC del 95% = 0,75-0,92; P
heterogeneidad & lt; 0,001, Figura 2; modelo dominante : OR = 0,85, IC del 95% = 0,77 hasta 0,94; P
heterogeneidad & lt; 0,001, Figura 3). No se encontró asociación significativa en comparación homocigotos (TT vs CC: OR = 0,89; IC del 95% = 0,79 a 1,01; P
heterogeneidad = 0,074) o el modelo recesivo (TT vs TC + CC: OR = 0,97, 95 % CI = 0,86-1,09; p
heterogeneidad & lt; 0,001) guía empresas
BC:. cáncer de mama; LC: cáncer de pulmón; CE: cáncer de esófago; CC: GC cervical cáncer: cáncer gástrico & amp; cáncer cardiaca AL: leucemia linfoblástica aguda & amp; OC aguda leucemia mieloide: CHN cáncer de ovario: los cánceres de cabeza y cuello
En el análisis de subgrupos según la etnia, se encontraron importantes riesgos reducidos para los transportistas T entre los asiáticos (TC vs. CC : OR = 0,76, IC del 95% = 0,67 hasta 0,87; P
heterogeneidad & lt; 0,001, Figura 2; modelo dominante: OR = 0,79, IC del 95% = 0,70 a 0,90; P
heterogeneidad & lt; 0,001). En los caucásicos y africanos, sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró en cada comparación.
Cuando se realizó el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, se encontró un menor riesgo de cáncer en el heterocigoto y el modelo dominante de comparación para los cánceres de cabeza y cuello (TC vs. CC: OR = 0,87, IC del 95% = 0,77 a 0,99; P
heterogeneidad = 0,118; dominante modelo: OR = 0,88, IC del 95% = 0,78 hasta 0,99; P
heterogeneidad = 0,168, La Figura 3) y cáncer de ovario (TC vs. CC: OR = 0,67; IC del 95% = 0,49 hasta 0,90; P
heterogeneidad = 0,187; TT + TC vs. CC: OR = 0,64, IC del 95% = 0,48 hasta 0,86 ; P
heterogeneidad = 0,199, Figura 3), respectivamente
los resultados del análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, fuente de método de control y genotipado se muestra en la información suplementaria (Figura S1 - S3 en. presentar S1). Hemos encontrado una relación significativa entre el polimorfismo rs763110 FasL y el riesgo de cáncer en los estudios que utilizan el método de genotipificación con cadena de la polimerasa de longitud de fragmentos de restricción polimórficos-reacción (PCR-RFLP) en heterocigoto y la comparación modelo dominante (TC vs. CC: OR = 0,79; IC del 95% = 0,70-0,87; p
heterogeneidad & lt; 0,001; modelo dominante: OR = 0,80; IC del 95% = 0,72 a 0,90; P
heterogeneidad & lt; 0,001), pero no para los estudios que utilizan Taqman ensayo
La heterogeneidad
se identificó heterogeneidad entre los estudios en las comparaciones globales y también en los análisis de subgrupos (que se muestra en la Tabla 2). Para examinar la posible fuente de heterogeneidad, meta-regresión se realizó utilizando variables como el tipo de cáncer, la fuente de control, el origen étnico, el método de determinación del genotipo y el tamaño de la muestra en comparación heterocigoto (TC vs. CC). Los resultados revelaron que la etnicidad (p = 0,029) y el método de determinación del genotipo (p = 0,043), pero no los tipos de cáncer (p = 0,772), tamaño de la muestra (p = 0,518), o la fuente de los controles (p = 0,826) contribuyó a la fuente de heterogeneidad.
el análisis de sensibilidad
análisis Deja fuera de una sensibilidad se realizó para explorar la influencia de estudio individual de los resultados agrupados. Los resultados revelaron que ningún estudio individual afectado el OR combinado significativamente desde que se encontró ningún cambio sustancial (figura no se muestra).
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para evaluar la publicación parcialidad. La figura del gráfico en embudo no mostró ninguna evidencia de asimetría obvia (p = 0,430 para TC vs. CC) (Figura 4). A continuación, se utilizó el test de Egger a prueba estadística y el sesgo de publicación no se detectó ya sea (p = 0,572 para el TT vs CC, p = 0,714 para TC vs. CC, p = 0,967 para el modelo dominante, y p = 0,388 para el modelo recesivo , respectivamente)
redireccionamiento parcela de los 47 estudios elegibles p = 0,430, prueba de Egger p = 0,02.; los círculos representan el peso de estudio individual.
Discusión
fueron identificados y analizados en este meta-análisis de un total de 47 estudios elegibles, incluyendo 19.810 casos y 23,485 controles. Hemos demostrado que el alelo FASL -844T se asoció con un riesgo estadísticamente reducido de cáncer. Esta asociación se encontró en los asiáticos, pero no para los caucásicos o los africanos. Con todos los datos publicados, este hallazgo podría ser plausible.
Todos los controles en los estudios implicados eran principalmente libre de cáncer. La distribución de genotipo en el grupo control fue consistente con el equilibrio de Hardy-Weinberg en todos los estudios con excepción de dos estudios (mostrados en la Tabla 1). Al excluir estos dos estudios, el OR agrupados y heterogeneidad no se modificaron significativamente lo que indica que el grupo de control podría representar la población base.
El sistema de señalización de Fas /FasL juega un papel importante en la vía de la apoptosis celular, incluyendo la regulación del sistema inmunológico, el mantenimiento de la capacidad inmune privilegiado y realizar otras funciones reguladoras [62], [63]. FAS es un receptor de superficie celular que se expresa en diversos tejidos [64], y FASL es el ligando natural para FAS [65]. La combinación con el FAS FASL puede desencadenar la cascada de señales de muerte, y posteriormente se lleva las células mueran. Se ha informado de que la aberración de la expresión de los resultados Fas y FasL y /o en células de cáncer de resistir la muerte de los linfocitos T y está relacionado con muchos tumores humanos [66], [67]. SNPs en un gen pueden influir en su transcripción o traducción y, finalmente, alterar la función biológica. El polimorfismo más popular para FASL es un C a T cambios en la posición del nucleótido -844 (rs763110) en la región promotora que puede influir en la expresión de FasL, vía de señalización de la apoptosis, y en última instancia, contribuir a la susceptibilidad al cáncer. Numerosas investigaciones han demostrado que el polimorfismo rs763110 FasL se asoció con el riesgo de cáncer (estudios listados en la Tabla 1). Sin embargo, los resultados son controvertidos. Aunque los metanálisis de este polimorfismo se han realizado por los antiguos estudiosos, en nuestro presente estudio, se incluyeron muchos más datos y pueden obtener una información más completa
.
Con los estudios que acaba de agregar, se realizó un análisis de subgrupos . Cuando se estratificó por etnias, hemos encontrado una asociación significativa en los asiáticos, pero no para los caucásicos o los africanos, lo que puede sugerir que la variación étnica de los antecedentes genéticos podría ser modificado por factores ambientales [68], tales como la edad, el sexo, la dieta, el estilo de vida, el tabaquismo , índice de masa corporal, y así sucesivamente. En nuestro estudio, la frecuencia de los alelos FASL-844T fue de 28.4%, 36.9% y 62.8% en los asiáticos, caucásicos y africanos, respectivamente, y el -844 C a T tasa mutante entre ellos puede ser diferente, que puede contar para el resultados estratificados por etnias. Por otra parte, se informó que los estudios con pequeño tamaño pueden tener suficiente poder estadístico para investigar un ligero efecto sobre los resultados agrupados o pueden producir una estimación del riesgo de fluctuado, lo que puede provocar que las diferencias étnicas [69]. Hemos encontrado que los participantes de los tres grupos étnicos difieren mucho entre sí en la Tabla 2.
En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, no se encontró una asociación significativa con excepción de heterocigotos y la comparación modelo dominante de cáncer de ovario y los cánceres de cabeza y cuello (muestran en la Tabla 2). En nuestro estudio, los cánceres de cabeza y cuello subgrupo consistió en cánceres de cavidad oral, faringe y la laringe, tiroides, y la nasofaringe, y la mayoría de ellos fueron el carcinoma de células escamosas. Gastman y sus colegas informaron de que la vía Fas /FasL puede participar en el proceso de la inmunosupresión en cáncer de cabeza y cuello [70]. En base a los resultados, se especula que el -844C /T polimorfismo rs763110 de FASL puede ser un biomarcador genético potencial de riesgo de cáncer de cabeza y cuello. En cuanto a la importancia de cáncer de ovario, el tamaño de la muestra relativamente pequeña puede debilitar la potencia estadística y conducir a los resultados de tantos estudios considerables, de casos y controles con más participantes a investigar el cáncer de ovario y el polimorfismo rs763110 -844C /T son necesarios para demostrar la resultado. Diferentes riesgos de cáncer también fueron encontrados en los estudios que utilizan diferentes métodos de genotipado. Descubrimos que la asociación fue significativa entre los estudios que utilizan el ensayo de PCR-RFLP, pero no para los estudios con genotipo ensayo TaqMan. Esto se puede explicar que la mayoría de los estudios para los asiáticos utilizando PCR-RFLP, sin embargo Taqman fue el principal método de genotipificación para los caucásicos y los estudios africanos.
Se debe prestar atención a la heterogeneidad relativamente grande en nuestros resultados. Meta-regresión se realizó para el modelo heterocigoto según el grupo étnico, el tipo de cáncer, fuente de control, método de genotipificación y tamaño de la muestra. Encontramos las fuentes de heterogeneidad fueron principalmente de origen étnico (p = 0,029) y el método de determinación del genotipo (p = 0,043). Además, a través del análisis de subgrupos según el origen étnico, se encontró que la I-cuadrado para los estudios asiáticos, caucásicos y africanos fue del 80,9%, 0,0% y 19,3%, respectivamente (Figura 2). A continuación, hemos demostrado que la heterogeneidad podría provenir principalmente de los estudios de Asia. De hecho, muchos otros factores también pueden ser la fuente potencial de heterogeneidad. Debido a la falta de datos detallados, hemos tenido que renunciar a la realización de un meta-regresión de la utilización de estas variables.
Algunas limitaciones hay que señalar en este meta-análisis. En primer lugar, los controles no fueron uniformemente definidas y algunos estudios incluyeron pacientes hospitalizados con enfermedad benigna que puede contribuir a la mutación del gen FASL y el desarrollo de diversos tipos de cáncer. En segundo lugar, debido a los datos individuales limitadas, que no llevó a cabo un análisis más preciso de otras variables como la edad, el sexo y los factores ambientales. En tercer lugar, la heterogeneidad es difícil excluir, ya que está influenciado por factores complicados, como la edad, el sexo, la diversidad genética, estilo de vida diferente, y las características clínicas
.
A pesar de estas limitaciones, nuestro meta-análisis tuvieron significativamente mayor potencia estadística que el estudio previo que analizó la asociación entre el polimorfismo -844C FASL /T rs763110 y el riesgo de cáncer, ya que los pacientes con cáncer que participan en nuestro meta-análisis fueron el doble que la anterior. También se analizó el polimorfismo rs763110 en diversas poblaciones, entre ellos los africanos. Los tipos de cáncer en nuestro estudio fueron más heterogénea y una asociación significativa también se encontró en los cánceres de cabeza y cuello y cáncer de ovario, aunque el tamaño de la muestra era relativamente pequeña.
En conclusión, este meta-análisis sugiere que el FasL 844C /T polimorfismo rs763110 se asoció con una reducción significativa del riesgo de cáncer, especialmente en las poblaciones asiáticas. Para verificar estos resultados, se necesitan estudios de casos y controles a gran escala con información detallada e individualizada.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0074543.s001 gratis (DOC)
archivo S1.
El análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, fuente de método de control y genotipado de las RUP con un modelo de efectos aleatorios para las asociaciones entre rs763110 FasL polimorfismo y el riesgo de cáncer que se han comparado heterocigoto (TC vs. CC)
doi:. 10.1371 /revista .pone.0074543.s002 gratis (DOCX)