primaria
Extracto
Objetivo
El objetivo fue determinar la validez de dos riesgos calificaciones de pacientes con linfoma no-muscular cáncer de vejiga invasivo en diferentes escenarios europeos, en pacientes con tumores primarios.
Métodos
Se incluyeron 1.892 pacientes con estadio Ta primaria o no músculo cáncer de vejiga invasivo T1 que se sometió a una resección transuretral de España (n = 973), los Países Bajos (n = 639) o Dinamarca (n = 280). Se evaluaron las puntuaciones de riesgo la supervivencia y la supervivencia libre de progresión según la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el de Urología del Club Español para el tratamiento oncológico (CUETO) libre de recidiva para cada paciente y utilizamos el índice de concordancia (índice C ) para indicar la capacidad discriminativa.
resultados
los 3 cohortes fueron comparables según la edad y el sexo, pero los pacientes de Dinamarca tenía una mayor proporción de pacientes con el alto grado y estadio al momento del diagnóstico (p & lt ; 0,01). Al menos una recurrencia ocurrió en 839 (44%) pacientes y 258 (14%) pacientes tuvieron una progresión durante una mediana de seguimiento de 74 meses. Los pacientes de Dinamarca tenido las tasas de recurrencia y progresión a 10 años más altos (75% y 24%, respectivamente), mientras que los pacientes de España tenían las tasas más bajas (34% y 10%, respectivamente). Las puntuaciones de riesgo de la EORTC y CUETO ambos predijeron la progresión mejor que recidiva con C-índices que van desde 0,72 hasta 0,82, mientras que para la recurrencia, los que varió de 0,55 a la 0,61.
Conclusión
La EORTC y el riesgo CUETO las puntuaciones pueden predecir razonablemente progresión, mientras que la predicción de la recidiva es más difícil. Se necesitan nuevos marcadores de pronóstico para predecir mejor la recurrencia de tumores en pacientes no musculares cáncer de vejiga invasivo primario
Visto:. Vedder MM, Márquez M, de Bekker-Grob EW, Calle ML, Dyrskjøt L, M Kogevinas, et al. Predicción de resultados (2014) de riesgo de recidiva y progresión de no músculo invasivo del cáncer de vejiga: una validación internacional de los tumores primarios. PLoS ONE 9 (6): e96849. doi: 10.1371 /journal.pone.0096849
Editor: Georgios Gakis, Universidad Eberhard-Karls, Alemania |
Recibido: November 26, 2013; Aceptado: April 12, 2014; Publicado: 6 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Vedder et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación recibido financiación del programa FP7 Séptimo Marco de la Comunidad Europea /2007-2011 en virtud de acuerdo de subvención 201.663 (proyecto Uromol, http://www.uromol.eu/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Ewout Steyerberg es un miembro del Consejo Editorial PLoS ONE. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas y criterios editoriales.
Introducción
El cáncer de vejiga es el tumor maligno más frecuente del tracto urinario y un importante problema de salud [1]. La mayoría de los pacientes con cáncer de vejiga son diagnosticados con la enfermedad no músculo invasivo (CVNMI: estadio Ta y T1) [2]. Después de la resección transuretral (RTU), la recurrencia de la enfermedad se produce en el 30-60% de los pacientes y, aproximadamente, 10-15% desarrollan progresión a enfermedad músculo-invasivo en 5 años después del diagnóstico [3]. Por lo tanto, la cistoscopia regular se lleva a cabo durante las vigilancias después de TUR. Para una mejor vigilancia de destino, las puntuaciones de riesgo de recidiva y progresión de la predicción se han desarrollado. Las más conocidas son la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) [4] y el Club Español de Urología para el tratamiento oncológico (CUETO) [5] puntuaciones de riesgo; este último centrado en BCG pacientes tratados. A pesar de su potencial utilidad en la práctica diaria, pocos estudios han validado externamente estos modelos [6] - [11] y ningún estudio se centró en CVNMI primaria. Además, ya que la puntuación de la EORTC se basó en una cohorte de pacientes incluidos en los ensayos clínicos 7, se plantea la cuestión de si estos resultados siguen siendo válidos en un conjunto más amplio de pacientes CVNMI con fines predictivos. Las puntuaciones de la EORTC y CUETO se basaron en muestras evaluadas por patologías centrales y patólogos especializados, mientras que los especímenes incluidos en el presente estudio habían sido evaluadas por la patología de rutina. En el presente estudio, se determinó la validez externa de estas escalas de riesgo en pacientes con CVNMI primaria en los centros europeos en un entorno rutina diaria.
Métodos
Población de estudio
incluido 1.892 pacientes con CVNMI primaria de tres países; España, Dinamarca y los Países Bajos. Los pacientes fueron reclutados de España entre 1998 y 2001 a partir de 18 hospitales generales y de la universidad como parte de la española cáncer de vejiga /epidemiología del cáncer del estudio urotelio (EPICURO) [12]. Todos los centros se resumen en la tabla Apéndice S1. Los pacientes de Dinamarca fueron selectivamente incluir en base a estar en mayor riesgo de progresión de registros de pacientes del Hospital Universitario de Aarhus, entre 1979 y 2007 [13]. Para los Países Bajos, se incluyeron pacientes consecutivos a partir del Erasmus MC que se sometió a una RTU entre 1990 y 2012. características y datos del paciente y del tumor en la recurrencia y progresión después de la RTU de la CVNMI primaria fueron extraídos de los registros hospitalarios arriba hasta noviembre de 2012. Todos los pacientes tenían histológicamente confirmado CVNMI y fueron tratados de acuerdo a los procedimientos habituales de los centros. En el Centro Médico Erasmus en los Países Bajos, el seguimiento de los pacientes fue de acuerdo con las guías de la EAU en el momento, y el riesgo-adaptado de acuerdo con el resultado puntuaciones de riesgo de la EORTC. En el Hospital de la Universidad de Aarhus en Dinamarca, la estrategia de seguimiento común para todos los pacientes fue cada tres meses. En España, los protocolos para el seguimiento de pacientes con cáncer de vejiga se desarrollaron dentro de cada centro. Para no musculares cánceres de vejiga invasivo, el seguimiento de estos pacientes consistió en la endoscopia de la vejiga cada tres meses el primer año, cada seis meses el segundo año y luego anualmente endoscopia de la vejiga para completar cinco años de seguimiento. cistoscopia con luz blanca se utilizó en todos los centros participantes en nuestro estudio
progresión de la enfermedad se definió recidiva tumoral tal como se detecta cistoscópicamente con confirmación histológica en la etapa de tumor T2 o superior (la progresión a un músculo etapa tumor invasivo).; se asumió que una progresión tumoral siempre precede a la muerte debido a cáncer. Los pacientes que murieron a causa del cáncer de vejiga sin una progresión se registraron como haber tenido una progresión en el momento de la muerte. La recurrencia se definió recidiva tumoral tal como se detecta cistoscópicamente con confirmación histológica. Los datos de las 3 cohortes fueron armonizados, anónimos, y se combinan en un solo conjunto de datos para los análisis estadísticos, estratificados por cohorte.
Todos los pacientes daneses y españoles dieron su consentimiento informado por escrito, y el estudio fue aprobado por la Central de Dinamarca Comités región de Ética de la Investigación Biomédica (1994/2920) y por los Comités de Ética de cada centro participante español y la Junta Directiva del Instituto Nacional del cáncer de Estados Unidos, NIH, EE.UU. Revisión Institucional. Este estudio observacional estaba exento de la aprobación ética formal en los Países Bajos. Todos los datos se convierten en anónimos antes de ser utilizados en este estudio.
las escalas de riesgo
Los EORTC calificaciones de recurrencia y progresión se basaron en datos de 2.596 pacientes diagnosticados con tumores T1 /Ta de siete ensayos EORTC [ ,,,0],4]. Una limitación de las puntuaciones de la EORTC fue el bajo número de pacientes tratados con bacilo de Calmette Guérin (BCG). Por lo tanto, el grupo CUETO desarrolló un modelo de calificación de 1.062 pacientes tratados con BCG [5]. La puntuación de la EORTC incorpora el número de tumores (sola, 2-7 o ≥8), el tamaño del tumor (& lt; 3 cm o ≥3 cm), la tasa de recidiva previa (primaria, ≤1 recurrencia /año, & gt; 1 recurrencia /año ), T etapa (Ta o T1), carcinoma in situ concomitante (sí /no), y el grado (1, 2, o 3). El género modelo CUETO incorporado, edad (& lt; 60, 60-70, & gt; 70 años), tumor recurrente (sí /no), el número de tumores (≤3 o & gt; 3), la etapa de T (Ta o T1), el carcinoma in situ concomitante (si /no), y grado (1, 2, o 3).
Validación
para todos los pacientes, se calcularon los riesgos de recurrencia y progresión de acuerdo con la EORTC y anota CUETO basados en el tumor primario. procedimientos patológicos estándar fueron seguidos en cada cohorte. grado del tumor se obtuvo de acuerdo con el sistema de 1973, y el estadio patológico fue de acuerdo con el sistema de estadificación de 2002. La presencia de carcinoma in situ concomitante era incompleta (CIS, n = 990, 52% que falta), así como datos sobre el número de tumores (n = 346, 18% que falta). Se utilizó una estrategia de imputación múltiple [14] resulta en cinco conjuntos de datos completos para calcular las puntuaciones de riesgo. Posteriormente, un promedio de estas calificaciones de riesgo de cada paciente. puntuaciones de los pacientes fueron clasificados en cuatro grupos de riesgo, es decir, baja intermedio bajo, intermedio alto y alto riesgo, para la recurrencia o progresión, según lo especificado originalmente para la EORTC y anota CUETO. Los dos grupos de mayor riesgo se combinaron debido a los números bajos. La supervivencia observada libre de recurrencia (SLR) y supervivencia (PFS) libre de progresión se calcularon a partir de la fecha de la TUR del tumor primario. Un evento para RFS se definió como la recurrencia o progresión, si la progresión se produjo cuando el primer evento durante el seguimiento. El seguimiento fue censurado, ya sea en la última fecha de seguimiento, la fecha de la muerte, o 120 meses. Utilizamos parcelas estándar de Kaplan-Meier para visualizar los patrones de recurrencia y progresión en relación con los grupos de riesgo. Este análisis por causas específicas no fue ajustado por el riesgo competitivo de muerte antes de recurrencia o progresión, ya que nos hemos centrado en la capacidad discriminativa de las puntuaciones de riesgo 2 (cuantificado por una medida de concordancia, índice C) [15]. Se realizó análisis de subgrupos para los pacientes que recibieron sólo tratamiento con BCG después de la RTU. Por otra parte, se vuelve a instalar las puntuaciones con un análisis de regresión de Cox estratificado por cohorte volviendo a calcular las puntuaciones de riesgo con la EORTC y coeficientes CUETO en base a nuestros datos, para obtener una mayor comprensión de la validez de las puntuaciones. Se utilizó estadística de razón de verosimilitud para determinar la significación estadística de los predictores. Para la comparación con la EORTC original y anota Cueto, escalamos los coeficientes de regresión reinstalado por la inversa del coeficiente de regresión de Cox para las puntuaciones originales en nuestros datos. Por ejemplo, la puntuación se vuelve a instalar para T1 vs Ta en el modelo de la EORTC para la recurrencia se calculó como: Coeficiente de variables múltiples para T1 vs Ta * 1 /(coeficiente de puntuación de recurrencia EORTC). SPSS (versión 20.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.) y R (R-Versión 2.15.2 para Windows, http://www.r-project.org/) fueron utilizados para el análisis de datos.
Resultados
Población de estudio
Se incluyeron 1.892 pacientes; 280 pacientes de Dinamarca, 639 de los Países Bajos, y 973 de España. Durante 10 años de seguimiento, 209 (11%) pacientes murieron antes de que ocurriera una recurrencia, 839 (44%) pacientes tuvieron una recurrencia y 258 (14%) una progresión. La mediana de seguimiento para aquellos sin recurrencia fue de 74 meses. Hubo 98 pacientes (N = 90 desde los Países Bajos, N = 8 de Dinamarca) sin seguimiento debido a la pérdida de seguimiento inmediatamente después de la RTU. CIS (sí /no), el número de tumores fue imputado en pacientes con datos faltantes, basado en 902 pacientes con información sobre la CEI y 1546 pacientes con información sobre el número de tumores, así como la información completa del estadio del tumor, grado y tamaño y la progresión y la supervivencia libre de recurrencia (tiempo y si /no). La edad media fue de 66 años y la mayoría eran hombres (Tabla 1). No presentamos totales sobre todas las cohortes debido a las diferencias sustanciales en la configuración entre las cohortes. pacientes daneses presentan una mayor proporción de pacientes con alta estadio y el grado (P & lt; 0,01), y relativamente más recidivas y progresiones. La distribución de los pacientes en los grupos de riesgo se muestra en la tabla 2.
Validación
La puntuación EORTC podía bajo riesgo no están bien separados de los pacientes de alto riesgo con respecto a la enfermedad recurrencia (Figuras 1a-c, c-índices: 0,55 a 0,61). La discriminación era algo mejor para la progresión (Figuras 2A-C, C-índices: 0,72 a 0,81). La puntuación CUETO tuvo un rendimiento similar (figuras 1d y 2d-f-f). Los análisis de subgrupos en pacientes que reciben tratamiento con BCG (n = 449) mostraron resultados más pobres (Figuras S1a-fy S2a-f)
Línea completa:. línea de pacientes con riesgo intermedio, discontinua:: pacientes de bajo riesgo, alta línea de puntos Los pacientes de riesgo. Número de pacientes por país: Dinamarca n = 280; Países Bajos n = 639; España n = 973.
Línea completa: los pacientes de bajo riesgo, la línea de puntos: los pacientes de riesgo intermedio, línea discontinua: pacientes de alto riesgo. Número de pacientes por país: Dinamarca n = 280; Países Bajos n = 639; España n = 973.
Cuando se vuelve a instalar la puntuación de la EORTC de recurrencia en los modelos de regresión de Cox, los efectos de pronóstico de tumores múltiples, el tamaño del tumor, la CEI y el grado del tumor se confirmaron en gran medida, pero no tenía tumores T1 aumento del riesgo sobre tumores Ta (resultados no mostrados). Para la progresión, el tamaño del tumor y la CEI eran menos predictivo que en la puntuación de la EORTC original, mientras que el efecto de calificación fue más fuerte. Para la puntuación CUETO, el género se confirmó que era predictivo de recurrencia. Mientras que la edad avanzada no fue predictivo de recurrencia, que confirmó su valor para predecir la progresión en la puntuación CUETO reinstalado (p & lt; 0,01).
Discusión
Las tablas de riesgo de la EORTC se han convertido en un estándar de cuidado con su inclusión en las directrices europeas [2]. El modelo de riesgo CUETO fue desarrollado más recientemente, con un enfoque en los pacientes tratados con BCG. La validación externa de un modelo de pronóstico en un nuevo conjunto de datos es crucial para evaluar su generalización [16]. En nuestro estudio, la EORTC y puntuaciones de riesgo CUETO mostraron sólo una modesta capacidad de discriminación para la recurrencia de CVNMI, con C-índices de, como máximo, 0,61. La predicción de la progresión fue mejor con c-índices que van desde 0,72 a la de 0.82. Nuestros resultados fueron consistentes en las cohortes de Dinamarca, España y los Países Bajos, y están en línea con otro validación externa de la puntuación de riesgo de la EORTC [6] y con la validación de los casos de cáncer de vejiga primaria [11].
Notablemente , la puntuación CUETO fue desarrollado específicamente para los pacientes tratados con BCG, pero discriminaba mejor en la población general que en la población seleccionada BCG. el tratamiento con BCG, que se ha convertido en un tratamiento común para gestionar intermedio y alto riesgo CVNMI [17], se utilizó en 449 pacientes, de más del 50% en bajo riesgo de recurrencia y progresión en función de las puntuaciones de riesgo CUETO. Para las puntuaciones de riesgo de la EORTC, hemos observado que el tratamiento con BCG se administra generalmente a los pacientes de alto riesgo con una distribución relativamente estrecha de las puntuaciones de riesgo. Esta homogeneidad en riesgo puede explicar en parte la escasa capacidad de discriminación de las puntuaciones en los tratados con BCG [18]. Más investigación en este grupo específico de pacientes que hay que hacer, también debido a la falta de poder estadístico debido al bajo número de pacientes con BCG en el estudio actual.
En el estudio original que presentó los puntajes de riesgo de la EORTC, tasa de recurrencia antes era un factor pronóstico importante tanto para la recurrencia y progresión [4]. En el ámbito clínico, es necesario establecer un plan de vigilancia ya después de la RTU para el tumor primario. Por lo tanto, es de gran importancia que la puntuación de riesgo de la EORTC tiene valor predictivo también para estos pacientes, que no han tenido uno o múltiples recurrencias. Se encontró que la predicción de la recurrencia era muy difícil para los tumores primarios. La heterogeneidad en el riesgo de recurrencia se hace más conocida una vez que se han observado una o más recurrencias [19].
Una posible explicación para el bajo rendimiento de las puntuaciones de riesgo para la predicción de la recurrencia fuera de los ensayos controlados es la variabilidad entre observadores en la vejiga estadificación del cáncer y la clasificación por los patólogos. Para superar en parte estos problemas, se han introducido nuevos métodos para la patología del cáncer de vejiga en 1998 [20] y 2004 [21]. El método 1998 se ha demostrado que es una mejora sobre el método de 1973 [22], que fue utilizado para nuestros pacientes.
La mala previsibilidad de recurrencia también puede estar relacionada con otros factores, sin relación con la patología (observado) de la enfermedad. Por ejemplo, la detección de todos los tumores primarios puede ser difícil en la presentación del tumor primario. Tejido tumoral puede ser dejado atrás, falsamente llevan a la clasificación como un tumor recurrente. La calidad de la TUR puede ser importante, pero no podría considerarse en nuestra evaluación. Por otra parte, las políticas de detección pueden variar entre los urólogos con respecto a los intervalos de vigilancia y modalidades de tratamiento (por ejemplo, TUR vs ablación). La progresión es un punto final más robusto, lo que puede explicar en parte su mayor previsibilidad con la EORTC y anota CUETO.
El análisis retrospectivo es una limitación de este estudio, y explica la presencia de valores perdidos en las variables importantes como CEI y el tamaño del tumor. Se utilizó la imputación múltiple, que se ha demostrado que es un método fiable para manejar los datos que faltan [23], [23]. No teníamos información detallada sobre los tratamientos y las políticas de vigilancia, que puede haber cambiado con el tiempo. Las modalidades de tratamiento pueden haber dado lugar a una dilución de las diferencias entre los grupos de riesgo. Por otra parte, una situación de la vida real se consideró con respecto a la atención estándar de los urólogos. Por otra parte observamos que un grupo seleccionado de pacientes de alto riesgo se incluyó en Dinamarca, lo que puede explicarse por el hecho de que los pacientes se originaron formar un centro médico universitario especializado. Sin embargo, los pacientes de España eran una muestra representativa de la población estándar CVNMI primaria en ese país, y los pacientes de los Países Bajos, aunque procedente de un centro académico, fueron similares a la población general holandesa primaria CVNMI paciente [24].
está claro que los resultados de la EORTC y CUETO requieren ser mejoradas. Varios marcadores han mostrado resultados prometedores, como FGFR3 y Ki67, lo que mejoró c-índices para la predicción de la progresión de 0,75 a 0,82 en un estudio [8]. Varios otros marcadores moleculares y de la línea germinal prometedores están disponibles, que necesita más evaluación rigurosa de su utilidad para predecir la recurrencia y progresión [25] - [26]. las puntuaciones de riesgo futuras se necesite de nuevo la validación externa, teniendo en cuenta la discriminación y otros aspectos del rendimiento predictivo, tales como la calibración (correspondencia entre observaciones y predicciones de riesgos) y utilidad clínica (capacidad de tomar mejores decisiones) [27] - [29].
Llegamos a la conclusión de que la capacidad discriminatoria de las puntuaciones de riesgo actualmente disponibles es mala para la recurrencia y moderada para la progresión en CVNMI primaria. Ya que la discriminación exitosa de los pacientes bajo y alto riesgo es esencial para la intensidad adecuada de la vigilancia del cáncer de vejiga, se necesitan urgentemente nuevos marcadores de riesgo para mejorar la clasificación de riesgo en pacientes CVNMI.
Apoyo a la Información
Figura S1.
A-F. Kaplan-Meier de recurrencia de cáncer de vejiga en un período de diez años a partir de la resección transuretral de un tumor de vejiga en pacientes con no músculo invasivo cáncer de vejiga tratados con BCG. Línea completa: los pacientes de bajo riesgo, la línea de puntos: los pacientes de riesgo intermedio, línea discontinua: pacientes de alto riesgo. Número de pacientes por país: Dinamarca n = 52; Países Bajos n = 108; España n = 289. doi: 10.1371
/journal.pone.0096849.s001 gratis (TIF)
figura S2.
A-F. Kaplan-Meier de la progresión del cáncer de vejiga en un período de diez años a partir de la resección transuretral de un tumor de vejiga en pacientes con no músculo invasivo cáncer de vejiga tratados con BCG. Línea completa: los pacientes de bajo riesgo, la línea de puntos: los pacientes de riesgo intermedio, línea discontinua: pacientes de alto riesgo. Número de pacientes por país: Dinamarca n = 52; Países Bajos n = 108; España n = 289. doi: 10.1371
/journal.pone.0096849.s002 gratis (TIF)
Tabla S1.
Centros y miembros del grupo de estudio de español
doi: 10.1371. /journal.pone.0096849.s003 gratis (DOC)
Reconocimientos
Nos gustaría dar las gracias todos los que estuvieron involucrados en el diseño del estudio, la financiación, y la recolección de datos utilizada para este análisis, específicamente Debra Silverman, Nathaniel Rothman, Adonina Tardón, Alfredo Carrato, Josep Lloreta, y el resto de los investigadores españoles del cáncer de vejiga /estudio EPICURO.