Aunque los inhibidores de Dnmt, como por ejemplo, 5-Aza y decitabina, han demostrado su eficacia en la re-expresión de MGMT en las células cancerosas, el activo ventajosa científica de la expresión de MGMT restaurada es la duda crecimientos fulsince con el promotor metilado del gen MGMT mirada significativamente menos vunerable a los efectos citotóxicos de alquilación drugs.Although los efectos neurológicos de los inhibidores de Dnmt de metilación y desmetilación pie de la genética genes de reparación se han analizado extensamente, ADN secuelas relacionadas con el daño de los agencias todavía no se entiende completamente. Roturas en el ADN de doble filamento son las lesiones del ADN más citotóxicos. Un roto-DSBs se pueden formar a través de colapso de un tenedor de replicación de una lesión genética de bloqueo en el website.Nutlin-3a
Dado que algunos agentes quimioterapéuticos, además de DNMT inhibidores, desarrollan covalentes irreversible aductos de DNA de molécula, la convergencia de estos fenómenos producen citotoxicidad y, posiblemente, podría ser un posible mecanismo por el cual estos dos organismos actúan en sinergia. Numerosos estudios indican que el 5-Aza, decitabina y zebularine estimulan reacciones OSD implementadas por la apoptosis inducida. Estas respuestas, posiblemente, podría ser mediada viaATR o ATM, que son dos mediadores esenciales que promueven la señalización de respuesta de ADN OSD. Teniendo en cuenta que las reacciones OSD inducidos por 5-Aza y doxorrubicina participan en vías de señalización distintas, la mezcla de estos dos proveedores podría funcionar sinérgicamente y producir la muerte celular. La inducción de la respuesta al daño del ADN mediante la fosforilación de p53 y Chk2 podría ser otro mecanismo en el que los inhibidores Dnmt producen daño en el DNA relevante secuelas y el trabajo con agentes quimioterapéuticos. En este sentido, varios estudios revelaron que la decitabina tal vez citotóxica contra cada p53 de tipo salvaje y las células de cáncer mutante p53 que contienen, lo que sugiere que p53 propósito no es a menudo necesario para ser capaz de mediar en los medios de apoptosis de los inhibidores de DNMT.
por último, se ha demostrado que estos agentes pueden producir daño en el ADN de una manera dependiente de la dosis, como el grado y el tipo de daño genético causado semejanzas la cantidad de inhibidor DNMT integrado. Esto probablemente un proceso cooperativo importante, ya que cuando el effectation citotóxica de los inhibidores de Dnmt tiene lugar en las proximidades de la ruptura de una o de doble cadena inducida por quimioterápicos el daño puede ser letal. Los defectos en las vías de apoptosis animan inhibidores resistance.DNMT de quimioterapia son probados para potenciar los procesos de apoptosis a través de diferentes vías. La evidencia sugiere que la inducción de TRAIL por la decitabina es crítica para la sensibilización de las células de cáncer de mama a adriamicina. abroga quimiosensibilización mediada y el silenciamiento de CAMINO reduce la activación de caspasas por decitabina. Varios mecanismos inhibidores donde Dnmt estimulan TRAIL se han postulado. Entre los posibles mecanismos es la inicial del gen TRAIL expression.UNC1215
La investigación adicional implica que la inducción de juicio por decitabina está mediada por el aumento en la media existencia de proteínas PISTE o por la inducción de TRAIL a través de Akt . Se sabe que la wortmanina inhibidor de PI3K puede causar TRAIL, y que la sobre expresión de la especie activa de Akt puede eliminar la inducción de TRAIL mediado por wortmanina. De acuerdo con esta investigación en particular, Akt, realizando ser un modulador negativo de TRAIL, es modulada por la 5-Aza que resulta en una baja de Akt fosforilada y mejoró TRAIL expression.If TREK tiene un papel clave, mientras que en el proceso de apoptosis mediada por inhibidores Dnmt , otros investigadores sugieren que la metilación en la región promotora de la caspasa 8 y caspasa 9 es otro mecanismo bien conocido mediante el cual los tumores alcanzar quimiorresistencia.
estudios mecanicistas sugieren que la decitabina hace que la caspasa-8 y la caspasa-9 y sensibiliza tumor células a TRAIL, etopósido, cisplatino y expresión paclitaxel.Over de las proteínas activadoras de 2aisanother sistema por el cual los inhibidores Dnmt pueden causar la apoptosis y afectar a la quimioterapia sensitivity.AP-2a es en realidad un factor de transcripción de unión a ADN específica de secuencia que es necesaria para la regulación de muchos los genes que participan en muchas funciones biológicas.