Their humana, publicado en Internet el 31 de mayo de 2012 en Science Express, revela una forma tridimensional inesperado que ofrece pistas tohow función de las proteínas Wnt y clarifica la naturaleza de su objetivo Frizzledreceptor de drogas los desarrolladores que trabajan para diseñar anti-Wnttherapies para el cáncer y otras enfermedades. "Tener acceso estructural finallygained de Wnt, creo que esto va a abrir upa nueva era en la disección molecularmente el papel de Wnt proteinsin procesos biológicos", dice García. proteínas Wnt fueron descubiertos hace 30 años por Harold Varmus, thecurrent director del Instituto Nacional del Cáncer, y Roel Nusse, que ahora es investigador del HHMI en la Universidad de Stanford. Theyobserved que Wnt1, el gen para una proteína Wnt, era muy activo en células cancerosas de mama de ratones.
En las últimas décadas, los investigadores han demostrado thatWnt proteínas desempeñan un papel clave en el desarrollo embrionario, tissueregeneration, el crecimiento óseo, diferenciación de células madre, así como los cánceres humanos asmany. En esencia, las proteínas Wnt ayudan a dar a las células theiridentity y les dicen cómo comportarse. "Este es uno de los sistemas de ligando-receptor más importantes inboth la biología humana y de invertebrados. Wnt cortar a través de todos los campos, y por eso me involucré. Sin embargo, muchos excelentes grupos tienen buscó afirmar que expresan en el laboratorio y resolver sus estructuras, por lo werealized que sería necesario algo no intuitivo para crackthe problema ", dice García.
En 2003, el equipo de Nusse descubrió por qué los científicos que habían sido tryingto aislar las proteínas Wnt se han plagado de tantas dificultades: las proteínas contenían lípidos, moléculas grasas que impiden la proteına de disolución en soluciones basadas en agua. Scientistsrealized podrían estabilizar la proteína mediante vez manteniéndolo inmixtures que contenían detergentes, ayudando a allanar el camino para aplethora de experimentos bioquímicos en aislados Wnt. Pero mezclas todavía presentan obstáculos forcrystallizing y la visualización de las proteínas estructurales de analysistechniques contiene suchdetergent-; en pocas palabras, los detergentes en el camino. "Esto realmente hace que una gran cantidad de dificultades en el trabajo withthese proteínas", dice García. Pero él y Janda tuvo una idea: ¿y si expresan tanto una proteína Wnt, y el receptor itbound en la misma celda? Tal vez, pensaban, el escudo de lípidos receptorwould expuesta de la proteína Wnt, por lo que es capaz todissolve en la solución que necesitaban.
La técnica funcionó - que fueron capaces de producir Wnt8 obligado toFrizzled-8, uno de los 10 receptores Frizzled que el 20 Wnt proteinsbind para llevar a cabo los efectos celulares. "Es una de las estructuras de las proteínas más inusuales que he everseen", dice García. "Se parece a un cangrejo con sus twopinchers alcanzando alrededor y agarrar el receptor Frizzled. Whenwe resuelto originalmente esto, pudimos ver ninguna relación entre thestructure de Wnt8 y cualquier otra estructura que jamás se beendescribed. Sin embargo, estamos empezando a ver los evolutionaryorigins de el pliegue de Wnt.
Esta historia está desarrollando ". García espera que las otras proteínas Wnt es probable que tengan similarstructures, con los respectivos receptores Frizzled blindaje thelipid unido a la proteína, es decir, su método debería funcionar onother Wnt. Ahora quiere ahondar en esas estructuras, answeringquestions sobre qué pares de Wnt-Frizzled son responsables de funciones whatbiological, cómo co-receptores se unen a las parejas, y cómo thestructure pueden cambiarse para optimizar las interacciones. "Lo que podemos ver ahora algunas pistas en la estructura como a whyWnts son tan difíciles de expresar, a causa de la exposición de thelipid", dice García. "Así que ahora podemos pensar en formas toremodel la proteína que va a resolver el problema de la función de la expresión withoutaltering." Pero no es sólo la ciencia básica de Wnt que recibe un impulso con thenew método para resolver su estructura, y el nuevo structuraldata.
Wnt han sido considerados un potencial forcancers objetivo de drogas, así como otras enfermedades. Conocer la estructura providesa gran ventaja cuando se trata de desarrollar compuestos que se unirán toWnts. "Ya hay algunas empresas farmacéuticas que han beendeveloping anti-Wnt y anti-anticuerpos antagonistas Frizzled asdrugs", dice García. "Pero están trabajando en thedark sido, sin conocimiento de la estructura.
Así que realmente creo que esto willopen una nueva era para no sólo de la biología básica sobre theseproteins, sino también por su potencial terapéutico. Nos arecurrently intentar ingeniero Wnt-Frizzled específica con el fin tobetter entender el papel de un Wnt particular, en un proceso anddisease biológica, así como evaluar la eficacia de selectivelyblocking o la activación de vías de señalización Wnt. ".
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