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Aunque el cáncer de hueso no tiene una causa claramente definida, los investigadores han identificado varios factores que aumentan la probabilidad de desarrollar estos tumores. El osteosarcoma se presenta con mayor frecuencia en personas que han recibido radioterapia externa de alta dosis o el tratamiento con ciertos medicamentos contra el cáncer; los niños parecen ser particularmente susceptibles. Un pequeño número de cánceres óseos son debido a la herencia. Por ejemplo, los niños que han tenido retinoblastoma hereditario (un cáncer raro de los ojos) están en un riesgo mayor de desarrollar osteosarcoma, sobre todo si son tratados con radiación.
Además, las personas que tienen defectos hereditarios de los huesos y las personas con implantes metálicos, que a veces los médicos utilizan para reparar fracturas, son más propensos a desarrollar osteosarcoma. El sarcoma de Ewing no está fuertemente asociado con ningún síndromes de cáncer hereditarios, enfermedades infantiles congénitas, o exposición a la radiación anterior.