? Docetaxel inyectable se usa solo o en combinación con otros medicamentos para tratar ciertos tipos de cánceres de mama, de pulmón, de próstata, de estómago y de cabeza y cuello. El docetaxel inyectable pertenece a una clase de medicamentos llamados taxanos. Su acción consiste en detener el crecimiento y la propagación de las células cancerosas.
La absorción y distribución
La administración intravenosa de los resultados de docetaxel en 100% de biodisponibilidad y absorción es inmediata. La biodisponibilidad oral se ha encontrado que es 8% ± 6% por sí mismo y, cuando se coadministra con ciclosporina, la biodisponibilidad aumentó a 90% ± 44%. En la práctica, el docetaxel se administra por vía intravenosa sólo para aumentar la precisión de la dosis. Evaluación de la farmacocinética de docetaxel en fase II y III de los estudios clínicos fueron con 100 mg /m² dosis administradas durante las infusiones de una hora cada tres semanas.
Docetaxel se demostró que la proteína de plasma mayor que 98% de unión independiente de la concentración a 37 ° C y pH 7,4 de unión de proteínas plasmáticas de Docetaxel incluye lipoproteínas, glicoproteína ácida alfa 1 y la albúmina. glicoproteína ácida alfa 1 es el más variable de estas proteínas inter-individual, especialmente en pacientes con cáncer y por lo tanto es el principal determinante de la variabilidad de unión de plasma de docetaxel. Docetaxel interactuó poco con eritrocitos y no se vio afectada por el polisorbato 80 en su almacenamiento medium.Polysorbate 80 puede ser la causa de razones de hipersensibilidad en taxanos como estudios recientes indican.
El perfil de concentración-tiempo de docetaxel fue consistente con un modelo farmacocinético de tres compartimientos. An, relativamente rápida disminución inicial, con una vida media de promedio de 4,5 minutos es representativa de la distribución a los compartimentos periféricos de la circulación sistémica. Un ß vida media de la media de 38,3 minutos y un relativamente lento? vida media de 12.2 horas medias representan el lento flujo de salida de docetaxel desde el compartimento periférico.
Administración a /m² dosis de 100 mg durante una perfusión de una horas obtuvo un aclaramiento medio corporal total de 21 l /h /m² y un volumen medio en estado estacionario de distribución de 73,8 l /m² o 123 L basan en el significar BSA (área de superficie corporal) de 1,68 m². El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo tenía un valor medio de 2,8 mg.h /L. La Cmax de docetaxel se encontró que era 4,15 ± 1,35 mg /L. Aumento de la dosis resultó en un aumento lineal de la zona bajo la curva de concentración-tiempo y por lo tanto se concluye que la dosis es directamente proporcional a la concentración de plasma.
2. Metabolismo y excreción
El docetaxel se metaboliza principalmente en el hígado por los CYP3A4 del citocromo P450 CYP3A5 y subfamilias de isoenzimas. El metabolismo es principalmente oxidativo y en la cadena lateral de terc-butylpropionate, lo que resulta en una primera docetaxel alcohol (M2), que después se cicla a otros tres metabolitos (M1, M3 y M4). M1 y M3 son dos hydroxyoxazolidinones diastereoisómeras y M4 es un oxazolidindiona. Fase II de ensayos de 577 pacientes mostró eliminación de docetaxel estar relacionado con el área de superficie corporal y; enzimas hepáticas y la glicoproteína ácida alfa 1, levels.The plasma siguiente modelo se acordaron para representar aclaramiento de docetaxel en los seres humanos:
CL = BSA · (22,1 - 3.55 · AAG - 0,095 · EDAD + 0,2245 · ALB) · (1 - 0,334 · HEP12)
donde CL es aclaramiento corporal total (L /h), BSA es el área de la superficie corporal total (m²), AAG y ALB representan la glicoproteína ácida alfa 1 y las concentraciones plasmáticas de albúmina (g /L), respectivamente, y la edad es a los pacientes años de edad). HEP12 representa una medida de la disfunción hepática, que afectan al aclaramiento de docetaxel. Este modelo final representó una modesta proporción de pacientes e identificó la mayor parte de los pacientes que van desde el modelo (mediana población de CL = 35.6 L /h) como con disfunción hepática, lo que indica la función hepática como el factor más impredecible en cuanto a la variabilidad del aclaramiento.
Los pacientes con disfunción hepática significativa tuvieron una disminución de aproximadamente el 30% en el aclaramiento de docetaxel y también estaban en mayor riesgo de intoxicación por la toxicidad del tratamiento con docetaxel. Liquidación se ha demostrado a partir de estudios farmacocinéticos de población para disminuir significativamente con la edad, el aumento de las concentraciones de glicoproteína y albúmina de ácido alfa 1 y la disminución de la superficie corporal.
Es poco probable que afecte el metabolismo o excreción de docetaxel insuficiencia renal Dado que la excreción renal contribuye con menos del 5% de la eliminación. limitado de datos está disponible para el uso de docetaxel en niños con una dosis de entre 55 y 75 mg /m². Dos estudios pediátricos han tenido lugar, que muestran una distancia media de 33 l /h /m² y perfiles de concentración-tiempo de mejor ajuste mediante un modelo bicompartimental de distribución y eliminación. La media de vida media de distribución fue de 0,09 horas y la media de la semivida de eliminación fue de 1,4 horas en los estudios pediátricos.
La biodistribución de docetaxel marcado con 14C en tres pacientes mostraron la mayor parte del fármaco que se metaboliza y se excreta en la bilis de las heces. De los docetaxel marcado radiactivamente administrada, 80% fue eliminado a las heces con 5% en la orina durante siete días, una indicación de que la excreción urinaria de docetaxel es mínima. Saliva contribuyó excreción mínima y no se detectó la excreción a través de medios pulmonares. La vida media terminal de docetaxel se determinó como aproximadamente el 86 horas, a través de toma de muestras de plasma prolongada, en contra de la vida media terminal indicado clínicamente de 10-18 horas.