Martes, 4 de junio de, 2013 (MedPage hoy) - La mayoría de los pacientes con cáncer no microcítico avanzado, mutado de pulmón no microcítico (CPNM) respondió a una terapia de investigación, incluyendo tumores resistentes a la un agente que se dirige a la mutación, los resultados de un estudio preliminar mostró.
el tratamiento con LDK378 condujo a una tasa de respuesta global del 60% al 78% en 114 pacientes con linfoma anaplásico de quinasa (
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) mutaciones genéticas. La mayoría de los pacientes habían sido tratados previamente con la primera generación de
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inhibidor crizotinib (Xalkori).
"es un LDK378, la próxima generación de potentes
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inhibidor para los pacientes con avanzado
ALK-positivo
NSCLC, "Alice Shaw, MD, PhD, del hospital general de Massachusetts en Boston, dijo aquí en la Sociedad Americana de Oncología clínica. Las respuestas en los pacientes tratados con LDK378 fueron "duradero, con una supervivencia media libre de progresión (PFS) de 8,6 meses," dijo.
"En general, LDK378 fue bien tolerado, ya que los eventos adversos más comunes fueron náuseas , diarrea, vómitos y fatiga, y la mayoría eran de grado 1 o 2, "agregó.
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reordenamientos se producen en el 3% y el 7% de los pacientes con CPNM y se encuentran con más frecuencia en los no fumadores, los pacientes más jóvenes y aquellos con los adenocarcinomas. En la mayoría de los casos,
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reordenamientos no se superponen con las más comunes
EGFR
y
KRAS mutaciones
.
Los tumores con
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mutaciones se vuelven dependientes de
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de señalización, un estado conocido como la adicción oncogén, dijo Shaw. En consecuencia,
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-mutant tumores son altamente sensibles a los
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inhibición.
La primera generación
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inhibidor crizotinib ha demostrado tasas de respuesta global de 60% y la supervivencia libre de progresión media de 8 a 10 meses en pacientes con tumores
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-positivos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia al fármaco, generalmente dentro de 1 a 2 años, y las recaídas ocurren a menudo en el sistema nervioso central (SNC).
La mayoría de los tumores resistentes a crizotinib conservan
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mutaciones y alrededor de un tercio adquirir un nuevo
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reordenamiento o amplificación como el mecanismo de resistencia, Shaw continuó.
LDK378 es un potente y selectivo
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inhibidor de crizotinib, que también tiene actividad frente a
c-MET
y
ROS1
. En estudios preclínicos, LDK378 logra respuestas duraderas en los tumores que albergan la mayor parte de las mutaciones conocidas que confieren resistencia a crizotinib.
Las pruebas de laboratorio proporcionan la base para una primera vez en seres humanos evaluación clínica de LDK378, incluyendo dosis escalada y las fases de expansión de la dosis. La fase de escalada de dosis incluyó a todos los pacientes con tumores
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-positivas y la fase de dosis-expansión se limitó a pacientes con crizotinib resistente
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mutaciones.
Respuesta datos mostraron que "LDK es claramente un agente muy activo, con casi todos los pacientes que mostraban algún grado de reducción del tumor", dijo Shaw.
de los 114 pacientes con
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CPNM, 86 (75%) tenían respuestas (incluyendo las respuestas no confirmados). Entre 79 pacientes con resistencia al crizotinib, 62 (78%) respondieron a LDK378. Todas menos una de las respuestas fueron respuestas parciales. La única respuesta completa se produjo en un paciente con resistencia al crizotinib.
Cuando se evaluó según los criterios RECIST, la tasa de respuesta fue confirmada el 58% (66 de 114), 57% en los pacientes resistentes a crizotinib (45 de 79), y el 60% (21 de 35) de los pacientes sin exposición previa a crizotinib
Los eventos adversos más comunes fueron de naturaleza gastrointestinal -. incluyendo náuseas, vómitos y diarrea - y ocurrieron en más de la mitad de los pacientes, dijo Shaw. Eventos menos frecuentes fueron fatiga (41%), anomalías de enzimas hepáticas (ALT, 26%; AST, 18%), disminución del apetito (25%), estreñimiento (24%), dolor abdominal (23%), astenia (18%) y tos (15%).
El grado 3/4 más frecuentes eventos adversos fueron elevación de ALT (19%) y AST (10%). Shaw dijo que tres pacientes abandonaron el tratamiento debido a eventos adversos, pero ningún paciente murió a causa de eventos adversos relacionados con el tratamiento.
Un subgrupo de 19 pacientes fueron sometidos a biopsia de repetición antes de iniciar el tratamiento con LDK378. Algunos pacientes tenían mutaciones, otros no lo hicieron. Independientemente del estado de la mutación, todos los tumores mostraron algún grado de regresión del tumor en respuesta al tratamiento con LDK378.
"LDK es también activo en el SNC, con respuestas duraderas observados", dijo Shaw. "Recaídas del SNC son una fuente importante de morbilidad y mortalidad en
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-positivos pacientes tratados con crizotinib. Constitutivo de la actividad en el SNC de LDK será extremadamente importante."
Los resultados con LDK378 son una emocionante desarrollo para el campo del cáncer de pulmón, dijo Jyoti Patel, MD, de la Universidad Northwestern de Chicago. Además de representar una nueva terapia potencial para el NSCLC, la actividad observada en los tumores resistentes a crizotinib es impresionante.
"Las respuestas observadas en pacientes con resistencia a crizotinib es el elemento de cambio real en estos resultados," Patel, que no participó en el estudio, dijo a
MedPage hoy
. "Hay otro
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inhibidores de la tubería, y estos resultados proporcionarán estímulo para continuar la evaluación de medicamentos que tienen el potencial de prolongar la supervivencia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas."